Las neoplasias anexiales cutáneas malignas constituyen un grupo de carcinomas poco frecuentes, habitualmente de bajo grado de malignidad. Aunque la mayoría de ellas tiene escaso potencial de producir metástasis a distancia, se trata de neoplasias muy destructivas localmente y que requieren extirpaciones amplias para asegurar márgenes libres de tumoración. Si bien las características histopatológicas nos permiten identificarlas, las características clínicas en general son muy inespecíficas. El tipo de diferenciación en cada neoplasia se establece mediante la identificación de hallazgos histopatológicos de la misma que reproducen alguna de las estructuras del anejo cutáneo normal correspondiente. En general, como neoplasias malignas que son, estos hallazgos de diferenciación son poco evidentes, y habitualmente se requiere el estudio de cortes seriados o de algunas técnicas inmunohistoquímicas para poder establecer el tipo de diferenciación en un determinado carcinoma anexial. Muchos de estos carcinomas únicamente muestran diferenciación ductal, y como el ducto ecrino y el apocrino hoy por hoy son indistinguibles desde el punto de vista histológico, inmunohistoquímico y ultraestructural, lo único que podemos decir en estos casos es que se trata de un carcinoma ductal, sin que podamos establecer una diferenciación más concreta. Si bien la diferenciación es escasa, existen algunas características histopatológicas que nos pueden orientar a que nos encontremos ante una enfermedad maligna, como se describe en la tabla 1. En este trabajo revisaremos las neoplasias anexiales cutáneas malignas, que se enumeran en la tabla 2.

El pilomatrixcarcinoma (PMC) es una neoplasia que aparece en forma de un nódulo solitario casi siempre en la mitad superior del cuerpo1, con predominio en varones de edad media o avanzada. La mayoría de los casos publicados muestran un comportamiento biológico poco agresivo, aunque también existen ejemplos de PMC que han producido metástasis a los ganglios linfáticos regionales y a los órganos internos causando la muerte del paciente2.

Desde el punto de vista histopatológico es una neoplasia asimétrica y mal delimitada, que con frecuencia ulcera la epidermis que la recubre. Está constituida por una proliferación de células basaloides inmaduras, que recuerdan a las de la matriz folicular, agrupadas bien en islotes sólidos bien en forma de cordones que infiltran la dermis profunda, el tejido celular subcutáneo e incluso la fascia y el músculo (fig. 1). El hallazgo más característico consiste en la presencia de islotes de células sombra como evidencia de diferenciación matricial3.

Figura 1.

Características histopatológicas del pilomatrixcarcinoma. A. Visión panorámica mostrando una lesión constituida por numerosos islotes tumorales infiltrando la dermis. B. Islotes de células matriciales con células sombra en su centro. C. Detalle de las células matriciales y las células sombra. D. Detalle a gran aumento de las células neoplásicas con diferenciación matricial. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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Existen 2 variantes clínicas de carcinoma sebáceo, el ocular y el extraocular. Esta distinción se basa no solo en la distinta localización anatómica de la tumoración, sino también en que clásicamente se ha considerado que el carcinoma sebáceo ocular tenía mayor potencial metastásico que el extraocular. Sin embargo, estudios recientes parecen cuestionar esta distinción10.

En general, el carcinoma sebáceo (CS) de párpado es una neoplasia que se desarrolla en pacientes de edad avanzada y frecuentemente se interpreta clínicamente como una lesión inflamatoria, retrasando el diagnóstico. La mayoría de las lesiones de CS extraocular se desarrollan en la cara y el cuello de pacientes de edad avanzada. Clínicamente la lesión aparece como un nódulo o una placa indurada, que en ocasiones ulcera la epidermis.

Histopatológicamente, el CS se presenta como una lesión mal delimitada, constituida por islotes epiteliales que infiltran la dermis o el corion de la mucosa conjuntival, en el caso de los de párpado, y frecuentemente se extiende al tejido celular subcutáneo (fig. 2). El grado citológico de diferenciación sebácea en estas neoplasias es variable, y algunas muestran células neoplásicas con una morfología de sebocitos completamente maduros con su citoplasma repleto de vacuolas lipídicas y el núcleo retraído con contorno espiculado, debido a la presión que ejercen las vacuolas lipídicas del citoplasma sobre la membrana nuclear, y otras aparecen como células basaloides inmaduras. La presencia de conductos con morfología similar a la del conducto sebáceo, con cutícula aserrada, puede ser una buena clave diagnóstica11. En la actualidad, la adipofilina constituye un marcador inmunohistoquímico muy útil de diferenciación sebácea que se puede investigar en material fijado en formol e incluido en parafina12.

Figura 2.

Características histopatológicas del carcinoma sebáceo. A. Visión panorámica mostrando islotes de células neoplásicas infiltrando todo el espesor de la dermis. B. Tendencia a confluir de algunos agregados de células neoplásicas. C. Detalle de la diferenciación sebácea en forma de sebocitos en distintos estadios de maduración. D. Sebocitos en distintos estadios madurativos. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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Parece ser que la mayoría de las siringocistoadenocarcinomas papilíferos (SCAP) descritos se han originado por degeneración maligna de un siringocistoadenoma papilífero preexistente, casi siempre en un nevus de Jadassohn16. Es más frecuente en mujeres, con preferencia por el cuero cabelludo. Clínicamente aparece como una placa formada por la confluencia de múltiples pápulas amarillentas, que en algunas áreas se ulceran y se cubren de costras.

Es similar histopatológicamente a su contrapartida benigna, ya que aparece constituido por grandes estructuras papilares, pero se diferencia por tratarse de una neoplasia asimétrica, mal delimitada y que invade la hipodermis y los tejidos subyacentes. Las formaciones papilares se proyectan en el interior de cavidades quísticas, que a su vez están conectadas con el epitelio de infundíbulos foliculares preexistentes y están revestidas por un epitelio con signos claros de atipia y frecuentes figuras de mitosis (fig. 3)17.

Figura 3.

Características histopatológicas del siringocistoadenocarcinoma papilífero. A. Visión panorámica mostrando agregados de células neoplásicas de forma y tamaño variable infiltrando la dermis. B. Formaciones papilares conectadas con la superficie epidérmica. C. Las estructuras papilares están tapizadas por una doble hilera de células epiteliales. D. Imágenes de atipia y pleomorfismo nuclear en las células epiteliales que tapizan las papilas. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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El carcinoma tubular apocrino es más frecuente en mujeres en edad media, apareciendo como un nódulo subcutáneo de consistencia firme, que a veces se adhiere a los tejidos subyacentes. La localización preferente es la axila.

Desde el punto de vista histopatológico se caracteriza por tratarse de una neoplasia constituida por múltiples estructuras ductales que se agrupan muy próximas unas a otras ocupando todo el espesor de la dermis y el tejido celular subcutáneo, disminuyendo el tamaño de las luces glandulares y los agregados tumorales a medida que la lesión penetra en la dermis (fig. 4). Antes de establecer un diagnóstico de carcinoma tubular primitivamente cutáneo debemos descartar que la lesión se trate de una metástasis cutánea de un adenocarcinoma visceral o un carcinoma tubular en la prolongación axilar de la mama.

Figura 4.

Características histopatológicas del carcinoma tubular. A. Visión panorámica mostrando estructuras tubulares que infiltran la dermis. B. Estructuras tubulares inmersas en un estroma esclerótico. C. Estructuras tubulares de forma y tamaño variable. D. Indicios de secreción por decapitación en uno de los túbulos. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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El carcinoma papilar (CP) es más frecuente en hombres y muestra una llamativa predilección por asentar en dedos en forma de nódulo subcutáneo de consistencia firme, que en ocasiones ulcera la epidermis que lo recubre.

Histopatológicamente el CP, a pesar de esta denominación, es una neoplasia predominantemente sólida, y solo focalmente las estructuras tubulares con papilas en su interior pueden ser predominantes25. Las células neoplásicas son células basaloides con núcleo hipercromático que se agrupan mayoritariamente en agregados sólidos (fig. 5).

Figura 5.

Características histopatológicas del carcinoma papilar. A. Visión panorámica mostrando una neoplasia que infiltra todo el espesor de la dermis y se extiende al tejido celular subcutáneo. B. Agregados de células neoplásicas de forma y tamaño variable. C. Esbozos de formaciones papilares en algunos de los agregados neoplásicos. D. Detalle de las formaciones papilares. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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Es frecuente que el hidroadenocarcinoma papilífero (HACP) se origine en un hidroadenoma papilífero preexistente. La mayoría de los casos descritos estaban localizados en la región anogenital de mujeres en edad media. Las lesiones consistían en tumoraciones excrecentes o nódulos subcutáneos, que a veces ulceraban la superficie que los recubría drenando un material sanguinolento, y en la mayoría de los casos se consideraron clínicamente como quistes sobreinfectados.

A pequeño aumento, el HACP muestra una apariencia que recuerda a la del hidroadenoma papilífero, ya que aparece constituido por una estructura quística con formaciones papilares protruyendo hacia el interior de este quiste. Una observación más cuidadosa demuestra una arquitectura irregular, con infiltración de los tejidos adyacentes. Las formaciones papilares están constituidas por un eje central de tejido fibrovascular tapizado por una doble hilera de células epiteliales, entre las que se observa pleomorfismo nuclear y frecuentes figuras de mitosis28.

El hidroadenocarcinoma apocrino es más frecuente en varones alrededor de los 50 años. La neoplasia aparece como un nódulo subcutáneo asintomático con características clínicas inespecíficas.

El hidroadenocarcinoma apocrino aparece histopatológicamente como una neoplasia multilobulada, con islotes sólidos de células neoplásicas que varían en forma y tamaño, y que infiltran en profundidad de manera asimétrica (fig. 6). La presencia de formaciones tubulares es evidente en la mayoría de las lesiones, mostrando en ocasiones secreción por decapitación en el borde luminal29.

Figura 6.

Características histopatológicas del hidroadenocarcinoma apocrino. A. Visión panorámica de una neoplasia que infiltra todo el espesor de la dermis. B. Variabilidad de agregados neoplásicos en forma y tamaño. C. Algunos agregados neoplásicos están constituidos por células de citoplasma pálido. D. Detalle de uno de los agregados neoplásicos mostrando diferenciación ductal. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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El tumor mixto maligno (TMM) no muestra características clínicas distintivas, apareciendo como un nódulo subcutáneo que en ocasiones ulcera la epidermis. A veces, la neoplasia infiltra los tejidos subyacentes, apareciendo adherida a planos profundos. El TMM muestra histopatológicamente una arquitectura irregular con presencia de un doble componente, epitelial y mesenquimal, con formación de ductos y pequeños túbulos en el interior del componente epitelial. Habitualmente el componente mesenquimal del tumor mixto maligno es mixoide (fig. 7) y, más rara vez, condroide u osteoide31.

Figura 7.

Características histopatológicas del tumor mixto maligno. A. Visión panorámica mostrando una neoplasia mal delimitada. B. Agregados de células epiteliales neoplásicas inmersas en un estroma mixoide. C. Los agregados neoplásicos están constituidos por células de núcleo atípico y pleomórfico. D. Alguno de los agregados neoplásicos muestra evidencia de diferenciación ductal. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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El cilindrocarcinoma es más frecuente por degeneración maligna de un cilindroma preexistente que originado de novo, siendo más frecuente en pacientes con lesiones múltiples. Son lesiones que tras años de estabilidad presentan un crecimiento rápido, incluso ulcerando la epidermis. Es frecuente que en el momento de la consulta la lesión ya infiltre la tabla ósea del cráneo subyacente.

Histopatológicamente, el cilindrocarcinoma (CC) aparece constituido por múltiples islotes de células basaloides dispuestas con un patrón en rompecabezas (fig. 8), recordando a un cilindroma. A veces, ambas neoplasias, cilindroma y CC, están presentes en la misma lesión y puede observarse una transición gradual entre ellas. La asimetría arquitectural, así como la atipia citológica, con presencia de áreas de necrosis debe llevar al diagnóstico de CC32.

Figura 8.

Características histopatológicas del cilindrocarcinoma. A. Visión panorámica mostrando una neoplasia mal delimitada que infiltra todo el espesor de la dermis. B. La neoplasia está constituida por agregados de células neoplásicas basaloides. C. Estos agregados se distribuyen con un patrón en «rompecabezas» acoplándose unos con otros. D. Detalle de uno de los agregados de células neoplásicas rodeados por una gruesa membrana basal. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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Clínicamente suele presentarse como un espiradenoma de larga evolución, que repentinamente comienza a crecer. Es más frecuente en las extremidades, aunque puede aparecer en cualquier área corporal.

Histopatológicamente, los espiradenocarcinomas (EAC) se dividen en bien y mal diferenciados. Los primeros presentan hallazgos en común con el espiradenoma, apareciendo constituidos por agregados epiteliales de células basaloides, con múltiples formaciones ductales en su interior (fig. 9). Sin embargo, se trata de lesiones asimétricas y mal delimitadas, en las que los islotes de células epiteliales muestran gran variabilidad en forma y tamaño, con frecuentes áreas de necrosis e infiltración de los tejidos adyacentes. En los EAC mal diferenciados solo puede establecerse con seguridad el diagnóstico cuando se observan restos de un espiradenoma en la vecindad de un carcinoma indiferenciado, porque la neoplasia está muy pobremente diferenciada y en algunos casos compuesta por células fusiformes y puede confundirse con un sarcoma34.

Figura 9.

Características histopatológicas del espiradenocarcinoma. A. Visión panorámica mostrando un espiradenoma en la dermis y un nódulo de espiradenocarcinoma en el tejido celular subcutáneo. B. El nódulo de espiradenocarcinoma está constituido por una sábana de las células neoplásicas. C. Estas células neoplásicas muestran núcleos pleomórficos y frecuentes figuras de mitosis. D. Detalle a gran aumento de las células neoplásicas, varias de ellas en mitosis. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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El carcinoma siringoide (CSi) se presenta como una lesión de crecimiento lento, con preferencia por localizarse en la cabeza. Aparece como una placa o nódulo subcutáneo de llamativa dureza a la palpación.

Histopatológicamente, el CSi aparece constituido por múltiples estructuras ductales y pequeños quistes que ocupan todo el espesor de la dermis, y a menudo infiltran el tejido celular subcutáneo con destrucción de estructuras adyacentes36 (fig. 10).

Figura 10.

Características histopatológicas del carcinoma siringoide. A. Visión panorámica mostrando una neoplasia mal delimitada que infiltra todo el espesor de la dermis. B. La neoplasia está constituida por pequeñas formaciones ductales inmersas en un estroma esclerótico. C. Estas formaciones ductales están tapizadas por una hilera de células epiteliales y en algunas de ellas se observa una prolongación «en renacuajo» de la pared epitelial. D. Detalle a gran aumento de las células epiteliales que tapizan los ductos sin mostrar imágenes de atipia citológica. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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El porocarcinoma (PC) es una neoplasia de adultos y personas de edad avanzad, que se desarrolla más frecuentemente en las extremidades inferiores (fig. 9) como una lesión nodular o tumoral, a veces de superficie verrugosa y otras veces ulcerada. La mayoría de los casos de PC aparecen de novo, aunque también hay casos que provienen de una malignización de un poroma preexistente de largo tiempo de evolución.

Histopatológicamente el PC muestra características arquitecturales típicas de lesiones malignas, con asimetría en forma y tamaño y mala delimitación. Está compuesto por agregados de células neoplásicas de 2 tipos: poroides y cuticulares. En algunos agregados neoplásicos se observan pequeñas formaciones ductales rodeadas de células cuticulares (fig. 11). En algunos casos de PC la neoplasia es tan indiferenciada que no es posible distinguir estos 2 tipos citológicos. Es frecuente el epidermotropismo y en algunos casos es tan marcado que es difícil establecer desde el punto de vista histopatológico si estamos ante una lesión primaria o ante una metástasis epidermotropa42.

Figura 11.

Características histopatológicas del porocarcinoma. A. Visión panorámica mostrando una neoplasia ulcerada que infiltra todo el espesor de la dermis. B. Agregados neoplásicos de forma y tamaño variable. C. Algunos agregados neoplásicos muestran diferenciación ductal. D. Detalle de los pequeños ductos tapizados por células cuticulares. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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El carcinoma anexial microquístico (CAM) es una neoplasia de crecimiento lento localizada preferentemente en la piel de la región nasolabial y periorbitaria45. Consiste en un nódulo o placa solitaria de consistencia firme, cuya superficie puede presentar aspecto de piel normal, atrófica o descamativa, y raramente se ulcera.

Histopatológicamente el CAM se extiende profundamente en la dermis (fig. 12) y, con frecuencia, infiltra el tejido celular subcutáneo, pudiendo afectar incluso a la fascia y al músculo esquelético subyacente, con frecuente infiltración perineural en las áreas profundas de la lesión. El CAM está constituido por 3 componentes, dispuestos de forma estratificada horizontal. Las áreas superficiales presentan estructuras quísticas rodeadas de células escamosas eosinófilas y/o pálidas. En los estratos centrales de la neoplasia se observan islotes sólidos de células pálidas o eosinófilas, de forma y tamaño variable entremezclados con pequeñas formaciones ductales redondeadas inmersas en un estroma esclerótico, y en la profundidad de la neoplasia existen estructuras tubulares alargadas, con material eosinófilo homogéneo en su interior. Todas estas estructuras epiteliales están inmersas en un estroma densamente desmoplásico o esclerótico45.

Figura 12.

Características histopatológicas del carcinoma anexial microquístico. A. Visión panorámica mostrando una neoplasia que infiltra todo el espesor de la dermis. B. Agregados sólidos y pequeños quistes conteniendo queratina. C. Algunos agregados tumorales muestran formaciones ductales diminutas. D. Detalle de las pequeñas formaciones ductales en algunos de los agregados neoplásicos. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

(0.8MB).

Esta neoplasia aparece como uno o varios nódulos dérmicos que confluyen formando una placa indurada que con frecuencia infiltra el tejido celular subcutáneo y aparece adherida a tejidos profundos. El cuero cabelludo es la localización más frecuente, aunque también puede desarrollarse en otras áreas corporales.

El carcinoma adenoide quístico (CAQ) primitivamente cutáneo aparece histopatológicamente como una neoplasia mal delimitada, constituida por agregados epiteliales que infiltran en profundidad. Estos agregados, compuestos de células basaloides, varían mucho en forma y tamaño de unas zonas a otras (fig. 13), y de manera casi constante presentan infiltración peri y/o endoneural en las áreas profundas de la lesión. Las células neoplásicas se disponen con un patrón en el que alternan áreas sólidas con otras cribiformes, y es frecuente observar depósitos de membrana basal en el espesor de los agregados tumorales49.

Figura 13.

Características histopatológicas del carcinoma adenoide-quístico. A. Visión panorámica mostrando una neoplasia mal delimitada que infiltra la fascia subcutánea. B. A mayor aumento los agregados de células neoplásicas muestran un patrón adenoide-quístico. C. Agregados neoplásicos con patrón adenoide-quístico de forma y tamaño variable. D. Detalle a mayor aumento de las células neoplásicas. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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El carcinoma mucinoso primitivamente cutáneo (CMPC) es algo más frecuente en varones, localizándose casi siempre en la cabeza. Se presenta generalmente como un nódulo solitario, con una apariencia variable de la epidermis que lo recubre y que raramente se ulcera. Un dato clínico al que se le ha dado valor es el carácter translúcido de la lesión al observarla por transiluminación, y que se debe al alto contenido de mucina en el estroma tumoral.

Histopatológicamente, el CMPC muestra una arquitectura muy característica, apareciendo constituida por pequeños islotes de células neoplásicas basaloides rodeados por lagos de mucina, que están separados unos de otros por delgados septos conectivos, compartimentalizando la tumoración (fig. 14). A veces pueden observarse agregados epiteliales neoplásicos en la dermis profunda o en el tejido celular subcutáneo, a cierta distancia del componente principal de la neoplasia, lo que explicaría la tendencia a persistir de este carcinoma después de una extirpación quirúrgica incompleta.

Figura 14.

Características histopatológicas del carcinoma mucinoso. A. Visión panorámica mostrando una neoplasia con abundante estroma mixoide. B. Delgados tabiques de tejido conectivo compartimentalizan la neoplasia. C. Las células neoplásicas son basaloides y están rodeadas de un estroma mixoide. D. Detalle a gran aumento de las células neoplásicas. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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El carcinoma mucinoso es poco frecuente como neoplasia primitivamente cutánea. La mayoría de los casos localizados en la piel son metastásicos. Hoy en día no disponemos de ninguna técnica histopatológica o inmunohistoquímica que nos permita diferenciar un CMPC de uno metastásico, hecho que es de vital importancia, ya que las metástasis cutáneas de un carcinoma mucinoso son indicativas de muy mal pronóstico, mientras que el carcinoma mucinoso primario cutáneo, aunque capaz de causar metástasis en los ganglios linfáticos regionales o a distancia, generalmente presenta un comportamiento biológico indolente. Por lo tanto, ante cualquier paciente con un carcinoma mucinoso en la piel debe descartarse que se trate de una metástasis cutánea desde un carcinoma mucinoso visceral, sobre todo de mama o de colon. Estudios recientes han postulado un diferente patrón de citoqueratinas entre el carcinoma mucinoso primario cutáneo y el carcinoma mucinoso metastásico en la piel52.

Este raro tumor se presenta generalmente en personas de edad avanzada, afectando sobre todo a los párpados y más rara vez a las axilas, en forma de nódulo o engrosamiento difuso de la piel, lo que con frecuencia motiva que se confunda clínicamente con procesos inflamatorios.

Lo más característico de este carcinoma es la morfología en anillo de sello de las células neoplásicas (fig. 15). Estas células son bastante monomorfas y sin atipia evidente, por lo que pueden ser mal interpretadas como histiocitos espumosos simulando un proceso inflamatorio54. La neoplasia está constituida por cordones de células, pequeños islotes sólidos e incluso células neoplásicas aisladas inmersas en un estroma esclerótico.

Figura 15.

Características histopatológicas del carcinoma de células en anillo de sello de párpado. A. Visión panorámica mostrando una neoplasia mal delimitada que infiltra todo el espesor de la dermis. B. La neoplasia está constituida por células aisladas salpicadas por la dermis. C. En algunas áreas el estroma de la neoplasia es mixoide. D. Detalle a gran aumento de las células neoplásicas con morfología en anillo de sello. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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Antes de establecer un diagnóstico de carcinoma de células en anillo de sello (CCAS) primario de párpado se debe descartar que la lesión corresponda a una metástasis palpebral desde un CCAS de otra localización.

Esta rara neoplasia es más frecuente en mujeres de edad avanzada. Se presenta como una mácula o placa eritematosa de bordes netos y superficie descamativa, cuya localización preferente es el área genital.

Histopatológicamente, la enfermedad de Paget extramamaria (EPEM) se caracteriza por la presencia intraepitelial de células de Paget que son células grandes, con un citoplasma amplio y pálido y un núcleo redondo y pleomórfico con nucléolos prominentes. A veces estas células muestran evidencia de vacuolización citoplasmática o incluso formaciones glandulares intraepidermicas. Así mismo, la distribución de estas células neoplásicas también es característica, distribuyéndose como células aisladas o en pequeños grupos salpicadas por todas las capas del epitelio de la epidermis y los anejos conformando un patrón pagetoide (fig. 16).

Figura 16.

Características histopatológicas de la enfermedad de Paget extramamaria. A. Visión panorámica mostrando una lesión intraepidérmica. B. La neoplasia está constituida por células neoplásicas aisladas salpicando la epidermis. C. Estas células neoplásicas muestran un núcleo pleomórfico y abundante citoplasma pálido. D. Detalle de las células neoplásicas salpicando la epidermis. (Hematoxilina-eosina, A ×10, B ×40, C ×200, D ×400).

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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.