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Vol. 109. Núm. 1.
Páginas 24-34 (Enero - Febrero 2018)
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Vol. 109. Núm. 1.
Páginas 24-34 (Enero - Febrero 2018)
Dermatología Práctica
DOI: 10.1016/j.ad.2017.05.005
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Manejo práctico de inmunosupresores en dermatología
Practical Management of Immunosuppressants in Dermatology
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V.M. Leis-Dosil
Autor para correspondencia
vmanuel.leis@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, I. Prats-Caelles
Sección de Dermatología, Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid, España
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Tablas (7)
Tabla 1. Pruebas complementarias a solicitar antes de empezar el tratamiento inmunosupresor
Tabla 2. Aspectos básicos, útiles a la hora de escoger el fármaco inmunosupresor adecuado
Tabla 3. Aspectos prácticos del tratamiento con metotrexato
Tabla 4. Aspectos prácticos del tratamiento con ciclosporina
Tabla 5. Aspectos prácticos del tratamiento con azatioprina
Tabla 6. Aspectos prácticos del tratamiento con mofetil micofenolato y micofenolato de sodio
Tabla 7. Aspectos prácticos del tratamiento con ciclofosfamida
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Resumen

Las enfermedades inflamatorias y autoinmunes constituyen un desafío terapéutico por frecuencia y complejidad. Su tratamiento se basa en la inmunosupresión del paciente con glucocorticoides, inmunosupresores ahorradores de corticoides y fármacos biológicos, siendo imprescindible por tanto conocer su manejo. Cuando se va a pautar un inmunosupresor es necesario realizar un estudio previo para detectar contraindicaciones, infecciones latentes o determinar la dosis más adecuada del fármaco. Durante el tratamiento se deben realizar controles periódicos para detectar efectos secundarios. Cada fármaco tiene un tiempo de inicio de acción que es preciso conocer, así como una duración o dosis acumulada máxima recomendada. Los dermatólogos estamos habituados al uso estos fármacos inmunosupresores, pero es necesario tener claras las pautas y los controles necesarios con cada uno, para disminuir la variabilidad y evitar efectos adversos potencialmente graves.

Palabras clave:
Metotrexato
Ciclosporina
Ciclofosfamida
Azatioprina
Micofenolato
Inmunosupresión
Abstract

The treatment of inflammatory and autoimmune diseases is challenging because of their frequency and complexity. Treatment of these diseases is based on the suppression of the patient's immune system using corticosteroids, corticosteroid-sparing immunosuppressive agents, and biologic drugs, making an understanding of the management of immunosuppressive therapy essential.

Before an immunosuppressive agent is prescribed, a study must be carried out to identify contraindications, detect latent infections, and determine the most appropriate dose. During treatment, regular monitoring is required to detect adverse effects. The clinician must be familiar with the time lag between start of treatment and onset of the immunosuppressive effect as well as the maximum recommended duration of treatment and cumulative dose for each drug. As dermatologists we are accustomed to using these immunosuppressive agents, but we should have a good knowledge of the guidelines for their use and the monitoring required in each case if we are to reduce variability and avoid potentially serious adverse effects.

Keywords:
Methotrexate
Ciclosporin
Cyclophosphamide
Azathioprine
Mycophenolate
Immunosuppression.
Texto completo
Introducción

El abordaje más habitual de los pacientes con dermatosis autoinmunes o inflamatorias consiste en la utilización de fármacos inmunosupresores (IS), buscando un equilibro tal que se disminuya la respuesta inflamatoria patológica con el menor grado de inmunodepresión.

Cada fármaco IS se caracteriza por un tiempo de inicio de acción, una toxicidad aguda y acumulativa y una posología que debemos conocer. A veces necesitaremos una respuesta intensa y rápida, y otras en cambio un tratamiento que permita un mantenimiento a mayor largo plazo.

En esta revisión trataremos los IS clásicos. No trataremos los glucocorticoides ni los fármacos biológicos, por exceder el propósito de este trabajo.

Antes de instaurar el tratamiento: pruebas complementarias y vacunación

Para poder inmunosuprimir a un paciente necesitamos conocer una serie de datos con los que descartar la existencia de contraindicaciones, ajustar la dosis a las condiciones de cada individuo y programar actuaciones que minimicen los riesgos inherentes al tratamiento.

Existe una serie de parámetros analíticos comunes a todos los fármacos, y otros específicos de alguno de ellos1 (tabla 1).

Tabla 1.

Pruebas complementarias a solicitar antes de empezar el tratamiento inmunosupresor

Metotrexato  Ciclosporina  Azatioprina  Mofetil micofenolato y micofenolato de sodio  Ciclofosfamida 
Hemograma con fórmula leucocitaria
Bioquímica con: glucosa, iones, perfil renal, hepático (transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, albúmina) y lipídico, ácido úrico
Serologías: VHB, VHC, VIH
Situación de cobertura vacunal
Mantoux o quantiferón (quantitative interferon gamma release assay)
Test de embarazo en mujeres en edad fértil
Si bilirrubina total>5mg/dl, está contraindicado
Análisis de orina
Radiografía de tórax
Niveles de PIIINP 
TFGe: determinar función renal y ajustar la dosis.
Tensión arterial
 
Niveles de TPMT    Radiografía de tórax (valorar)
Análisis de orina
Descartar insuficiencia suprarrenal (cortisol y ACTH basales; prueba dinámica con determinación de cortisol antes y después de administrar 250μg de ACTH)
En varones valorar espermiograma y conservación de esperma 

PIIINP: péptido N-terminal del procolágeno tipo iii; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada; TPMT: tiopurina metil transferasa; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Es recomendable conocer la cobertura vacunal del paciente, por lo que su determinación se incluirá en la batería de pruebas complementarias. Si la situación clínica lo permite, lo ideal es poder administrar las vacunas necesarias y las dosis de recuerdo al menos 2 semanas antes de empezar el tratamiento IS. Si no es posible, se esperará hasta 3 meses después de finalizado el tratamiento, ya que las vacunas de virus vivos atenuados conllevan un riesgo de infección, y es posible que no se consiga inmunización frente a las inactivadas2–5.

En el caso de la vacuna de la varicela ha de individualizarse y, si es necesaria su administración como puede ser en los niños, se suspenderá el tratamiento IS de mantenimiento 2 semanas antes y hasta 2 semanas después6.

Frente al neumococo disponemos de 2 tipos de vacuna: una de polisacáridos de 23 valencias (VNP23) y otra conjugada de 13 valencias (VNC13). En pacientes bajo tratamiento IS las autoridades españolas recomiendan una pauta secuencial con una dosis de VNC13 antes de empezar el tratamiento, seguida de otra dosis al menos 8 semanas después de VNP23. Si el paciente ya está en tratamiento se hará esa misma pauta en el momento de la consulta. Se dará una dosis de recuerdo con VNP23 a los 5 años7.

Los pacientes en tratamiento IS constituyen un grupo diana de vacunación antigripal anual, con la misma vacuna y pauta que la población general8.

Escogeremos un fármaco u otro teniendo en cuenta distintos condicionantes (tabla 2):

  • Que el paciente presente antecedentes personales o datos en las pruebas complementarias que puedan contraindicar algún fármaco.

  • Que la enfermedad esté o no recogida en la ficha técnica9–13.

  • Que necesitemos una respuesta rápida e intensa.

  • Que en cambio busquemos un fármaco de mantenimiento, que permita un tratamiento prolongado.

Tabla 2.

Aspectos básicos, útiles a la hora de escoger el fármaco inmunosupresor adecuado

  Metotrexato  Ciclosporina  Azatioprina  Mofetil micofenolato y micofenolato de sodio  Ciclofosfamida 
Indicaciones dermatológicas en ficha técnica  Psoriasis  Psoriasis
Dermatitis atópica 
Lupus eritematoso sistémico
Dermatomiositis
Pénfigo vulgar
Pioderma gangrenoso 
Ninguna  «Enfermedades autoinmunes que comprometen la vida» 
Dosis recomendada  De 5 a un máximo de 25mg/semana  2,5-5mg/kg/d  2-2,5mg/kg/d (ajustar a niveles de TPMT).
Dosis máxima 200mg/d 
Micofenolato de mofetilo: 1-2g/d repartidos en 2 dosis
Micofenolato de sodio: 1.080-1.440mg/d 
Oral: 1-2mg/kg/d; máximo 2,5mg/kg/d
IV: 500-1.000mg/m2 de superficie corporal, cada mes 
Inicio de acción  Lento, 4-8 semanas. Esperar 12 semanas antes de considerar fracaso de tratamiento  Rápido, 2-4 semanas  Puede tardar meses  La mayoría de los respondedores mejora en 4 semanas. Algunos necesitan hasta 3 meses  Rápido. De 2 a 16 semanas, con una media de alrededor de 5 semanas 
Duración máxima recomendada  Valorar toxicidad hepática con dosis acumuladas de 1.500mg  Un año  Según evolución de la enfermedad. Riesgo carcinogénico a partir de 10 años  Según tolerancia y respuesta  Tiene una importante toxicidad acumulativa, pero se puede mantener 

IV: intravenoso; TPMT: tiopurina metil transferasa.

Fuente: Fichas técnicas consultadas online en la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponibles en: https://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

Aspectos prácticos de los fármacos inmunosupresores

Una vez decidido el fármaco que se va a pautar, debemos conocerlo a fondo para obtener los mejores resultados sin causar problemas a nuestro paciente. Vamos a exponer con una finalidad práctica los aspectos clave de los fármacos IS utilizados con mayor frecuencia en dermatología (tablas 3-7).

Tabla 3.

Aspectos prácticos del tratamiento con metotrexato

Presentaciones disponibles  Comprimidos de 2,5mg
Jeringas precargadas de 7,5, 10, 15, 20, 25 y 30mg 
Posología  Inicio: 7,5-15mg a la semana (fijar un día concreto de la semana para evitar confusiones)
Aumento progresivo de dosis si se precisa. Evitar sobrepasar los 20mg a la semana
Debe acompañarse con ácido fólico, 5-15mg a la semana, separado 24-48h de la toma de MTX 
Monitorización durante el tratamiento  Hemograma, iones, perfil renal y hepático. A la semana de aumentar la dosis, luego en semanas 2, 4, 6, 10, 14 y 18. Posteriormente cada 3 meses
PIIINP cada 3 meses
FibroScan© si PIIINP alterado en más de 2 determinaciones 
Contraindicaciones  Embarazo (el paciente varón debe evitar también hasta 3 meses de suspensión de tratamiento). Patología hepática grave. Citopenias graves 
Fármacos a evitar  Vacunas vivas o atenuadas, cotrimoxazol, fenitoína, ciclosporina, azatioprina, AINE 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Embarazo. Aumento importante y mantenido de PIIINP. Incremento mantenido de VCM que no revierta con ácido fólico 

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; PIIINP: péptido N-terminal del procolágeno tipo iii;VCM:volumen corpuscular medio.

Tabla 4.

Aspectos prácticos del tratamiento con ciclosporina

Presentaciones disponibles  Cápsulas de 25, 50 y 100mg
Solución oral de 100mg/ml 
Posología  Inicio: 2,5-3,5mg/kg/d (calcular en función del peso ideal, no peso real, para evitar sobredosificación)
Mantenimiento con la menor dosis posible
No sobrepasar 5mg/kg/d 
Monitorización durante el tratamiento  Tensión arterial semanal, siempre en las mismas circunstancias. El paciente apuntará las lecturas y las aportará en consulta.
Analíticas: hemograma, perfil renal, hepático, iones, ácido úrico y orina. Cada 2 semanas los 3 primeros meses. Luego mensual
Es posible medir los niveles de fármaco si hay sospecha de interacción o falta de cumplimiento 
Contraindicaciones  Infecciones activas. Neoplasias (descartando el carcinoma basocelular). HTA no controlada
No asociar fototerapia por aumento del riesgo de neoplasias
Insuficiencia renal: vigilar función renal
Insuficiencia hepática, cirrosis: evitar o comenzar con dosis bajas. 
Fármacos a evitar  Numerosas interacciones con fármacos metabolizados por citocromo P450 y CYP34A 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Más de un año de tratamiento (recomendado)
HTA: si HTA en 2 determinaciones seguidas bajar dosis 25%; si no mejora se debe asociar antihipertensivo (calcioantagonista dihidropirimidínico, IECA, ARA II); si no mejora, suspender
Toxicidad renal: deterioro de aclaramiento de creatinina en 2 determinaciones en menos de 2 semanas, disminuir la dosis 25%; si mejora mantener dosis reducida, y si no mejora suspender 

ARA II: antagonista de los receptores de angiotensina ii; HTA:hipertensión arterial; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Tabla 5.

Aspectos prácticos del tratamiento con azatioprina

Presentaciones disponibles  Comprimidos de 50mg 
Posología  0,5-3mg/kg/d. Ajustar la dosis según los niveles de TPMT
Al inicio dosis baja e ir aumentando según tolerancia y respuesta
Si no está disponible la determinación de TPMT, empezar con dosis bajas (50mg/d) e ir aumentando progresivamente con seguimiento estrecho de hemograma. Si VCM aumenta menos de 3fL en 3 meses se podría aumentar 0,5mg/kg/d. Si aumenta más de 8fL, reducir 0,5mg/kg/d y nuevos controles analíticos incluyendo ácido fólico y vitamina B12.
Repartir en 2 tomas diarias para mejorar tolerancia gastrointestinal 
Monitorización durante el tratamiento  Hemograma, función renal, función hepática
Semanas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20. Luego cada 3 meses 
Contraindicaciones  Alergia al fármaco o 6-mercaptopurina. Neoplasias actuales. Niveles de TPMT nulos o menores de 5U/ml 
Fármacos a evitar  Micofenolato, micofenólico. Vacunas vivas y atenuadas. Alopurinol. Sulfasalazina. Cotrimoxazol. IECA 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Lactancia (en embarazo valorar riesgo-beneficio)
Reacción de hipersensibilidad
Pancreatitis. Hepatotoxicidad
Mielotoxicidad 

TPMT: tiopurina metiltransferasa; VCM: volumen corpuscular medio.

Tabla 6.

Aspectos prácticos del tratamiento con mofetil micofenolato y micofenolato de sodio

Presentaciones disponibles  Ácido micofenólico: comprimidos gastrorresistentes de 180 y 360mg
Micofenolato mofetilo: cápsulas de 250mg, comprimidos recubiertos de 500mg, polvo para suspensión oral de 1g/5ml, viales de 500mg 
Posología  Ácido micofenólico: 720mg cada 12h
Micofenolato mofetilo: empezar con 250-500mg cada 12h e ir aumentando cada 2 semanas hasta una dosis de mantenimiento de 1g/12h. Si se administra por vía endovenosa, nunca en bolus
Las cápsulas y comprimidos deben tragarse enteros con un vaso de agua
El micofenolato mofetilo puede tomarse con o sin alimentos. En el caso del micofenólico también se puede ingerir con o sin alimentos, pero una vez que se empieza debe hacerse siempre igual 
Monitorización durante el tratamiento  Hemograma y bioquímica cada 2 semanas el primer mes, luego mensual durante 3 meses y posteriormente cada 2 meses 
Contraindicaciones  Embarazo, lactancia. Alergia al fármaco 
Fármacos a evitar  Azatioprina, ciclosporina, vacunas de virus vivos y atenuados, aciclovir, colestiramina, tacrolimus, rifampicina, antiácidos 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Leucopenia grave con menos de 1.300 neutrófilos/ml 
Tabla 7.

Aspectos prácticos del tratamiento con ciclofosfamida

Presentaciones disponibles  Grageas de 50mg
Viales de 200 y 1000mg 
Posología  Oral: 50-100mg al día, pudiendo aumentar a 2mg/kg/d en enfermedades graves. Debe tomarse la gragea entera sin triturar ni masticar. Para minimizar los efectos secundarios, tomar en dosis única por la mañana y beber abundantes líquidos (3l al día). Vaciar la vejiga antes de acostarse. Acompañar de antieméticos si precisa
Parenteral, pulsos intravenosos: inicio 500mg/m2, luego 750 y después 1.000, según tolerancia. Administrar sueroterapia endovenosa intensa. Acompañar de antieméticos, incluso en premedicación. Valorar Mesna© intravenoso 
Monitorización durante el tratamiento  Tratamiento oral
Hemograma completo cada 7-14 días un mes, al inicio o tras cada cambio de dosis. Luego cada 1-3 meses. Ajustar la dosis para mantener más de 4.000leucocitos/ml
Análisis de orina cada 1-3 meses
Citología de orina 1-2 veces al año
Cistoscopia si hematuria o citología alterada
Perfil hepático cada 3 meses
Test de embarazo

Pulsos endovenosos
Hemograma completo a los 10-14 días de cada pulso e inmediatamente después del tratamiento
 
Contraindicaciones  Absolutas: embarazo y lactancia, alergia al fármaco, depresión de médula ósea, antecedente de cáncer de vejiga urinaria
Relativas: infección activa, insuficiencia hepática y renal 
Fármacos a evitar  Succinilcolina, anticolinérgicos, alopurinol, busulfan, clorpromazina, ciprofloxacino, fluconazol, tiotepa 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Desarrollo de cáncer de vejiga urinaria. Cardiotoxicidad aguda 
Metotrexato

El metotrexato (MTX) es un antimetabolito análogo del ácido fólico que inhibe de forma competitiva la enzima dihidrofólico-reductasa. Es sin duda uno de los IS más empleados en dermatología14.

Aunque en la ficha técnica únicamente consta su indicación en psoriasis13,15,16, existen múltiples trabajos que proponen su eficacia en otros cuadros17, como enfermedades ampollares autoinmunes18, dermatitis atópica grave del adulto19, alopecia areata20, urticaria crónica21, lupus eritematoso cutáneo22,23, sarcoidosis, esclerodermia, papulosis linfomatoide y otros trastornos linfoproliferativos17,24 o queratoacantomas25, entre otros.

Se presenta en comprimidos de 2,5mg y en jeringas precargadas con distintas dosis, entre 7,5mg y 30mg. El tratamiento por vía oral es mucho más barato que el parenteral, y la bioequivalencia es similar, al menos hasta dosis de 17,5mg/semana14,16. Sin embargo, ocasiona molestias gastrointestinales con mayor frecuencia. Se recomienda la vía parenteral en aquellos casos en los que se va a sobrepasar la dosis de 15mg, ya que aumentaría el riesgo de intolerancia digestiva cuando el paciente tenga riesgo de confundir la dosis o no sea buen cumplidor26.

Es fundamental explicar bien al paciente que la administración es semanal y no diaria, para evitar efectos secundarios graves17,26. Una buena estrategia es establecer un día concreto de la semana, teniendo en cuenta el malestar de los días posteriores y la posibilidad de hacer los controles analíticos el día anterior, el más lejano a la toma del fármaco. Por vía oral la dosis puede pautarse en una sola toma o en 2 o 3 separadas por 12horas15.

La dosis de prueba ya no se considera necesaria27. Se recomienda comenzar con una dosis de 7,5-15mg a la semana, e incrementarla progresivamente si no se alcanza una respuesta satisfactoria. Los incrementos se pueden hacer de 2,5-5mg cada 4-6 semanas17,19. Los pacientes respondedores suelen mostrar mejoría a las 4 semanas, pero hemos de esperar hasta las 12 para considerar que el tratamiento ha fracasado. Las dosis de 15mg/semana suelen ser eficaces; si es preciso superar los 25mg/semana debe replantearse el tratamiento26.

Este planteamiento es similar tanto en psoriasis como en otras enfermedades. En el caso concreto de las enfermedades ampollares autoinmunes se ha visto por una parte un grupo de pacientes no respondedores (13% en pénfigo vulgar y 4% en penfigoide ampollar), sin ningún dato que pueda ayudar a predecirlo, y por otra, una mortalidad por infecciones graves considerable (3,7% en pénfigo vulgar y 2,5% en penfigoide); a pesar de ello es una buena opción para disminuir la dosis de corticoides18.

Se debe suplementar con ácido fólico o folínico. Con ello se reducen significativamente los efectos secundarios hepáticos y de forma no significativa también los mucosos, gastrointestinales y hematológicos, pero no se previene la fibrosis pulmonar26,28. En cuanto a la eficacia existen trabajos que se contradicen, pero lo más probable es que no disminuya a pesar de la suplementación28; esto se puede explicar por la existencia de mecanismos de acción diferentes al de promover la acción antiinflamatoria de la adenosina16. No parece haber diferencias entre ácido fólico y folínico, teniendo el primero un coste inferior. En cuanto a la dosis también hay controversia, variando entre 5 y 30mg/semana, salvo que se den otras enfermedades con aumento del consumo de folatos, una dosis de 5mg a la semana separada 24-48horas de la toma de MTX sería suficiente26.

Uno de los principales efectos secundarios del MTX es la fibrosis hepática. En una revisión sistemática se comprobó que aumentaba el riesgo de fibrosis en pacientes con psoriasis en un 22%, pero en cambio no se demostró una asociación significativa con la duración del tratamiento o la dosis acumulada. Por ello los autores concluían que solo desarrolla fibrosis un subgrupo concreto de pacientes, cuyas características no fueron capaces de determinar debido a la baja calidad de los estudios analizados29. Probablemente influyan las comorbilidades presentes en los pacientes con psoriasis, como la obesidad y el consumo de alcohol. Es necesario un método no invasivo para detectar esta fibrosis sin necesidad de realizar una biopsia. Los más estudiados son la determinación de biomarcadores como el PIIINP (péptido N-terminal del procolágeno iii)30 y técnicas de imagen como el Fibroscan©. En un metaanálisis31 se pudo comprobar que estas técnicas individualmente tienen poco poder como técnicas de cribado; en cambio, paneles combinados de varios biomarcadores como el Enhanced Liver Fibrosis o la combinación con técnicas de imagen podría ser mucho más útil.

Ciclosporina

La ciclosporina (CsA) es un inhibibidor de la calcineurina que actúa en los linfocitos T. Las indicaciones dermatológicas aprobadas en la ficha técnica son la psoriasis y la dermatitis atópica. Pero se ha usado con éxito en otros cuadros como el síndrome de Stevens-Johnson32, liquen plano y liquen plano pilar33, pioderma gangrenoso, urticaria crónica, enfermedades ampollosas autoinmunes, hidrosadenitis supurativa, etc.34,35.

La gran ventaja de la CsA es su rapidez de acción, pudiendo conseguir un buen control de la enfermedad en pocos meses tras un ciclo de tratamiento corto.

Las dosis usadas oscilan generalmente entre los 2,5 y los 5mg/kg/día36. Hay que tener en cuenta que, aun siendo muy lipofílico, el fármaco se distribuye sobre todo por la masa magra; por lo tanto, en pacientes obesos, si se calcula la dosis teniendo en cuenta el peso real aumenta el riesgo de toxicidad y los niveles circulantes son muy elevados. Es recomendable calcular la dosis utilizando el peso ideal del paciente37.

La dosis diaria generalmente se reparte en 2. Se ha demostrado que la toma antes de ingerir alimentos facilita su absorción, permitiendo reducir la dosis, y presentando una farmacocinética más constante y predecible. Es recomendable, por tanto, tomar la medicación antes del desayuno y de la cena38.

En general está desaconsejado sobrepasar un año de tratamiento, debido al mayor riesgo de toxicidad en ciclos muy largos. Sin embargo, se han buscado estrategias que permitan mantenerlo el mayor tiempo posible. Entre ellas, las 2 más clásicas, empleadas sobre todo en pacientes con psoriasis, son las rotaciones y las combinaciones que permitan reducir la dosis diaria. Otra posibilidad es el tratamiento pulsátil de fin de semana, que consiste en pautar de mantenimiento una dosis de hasta 5mg/kg/d 2 días seguidos a la semana descansando el resto, tras conseguir el control de la enfermedad con una terapia continua convencional. La eficacia en psoriasis es similar al mantenimiento con terapia continua y la dosis media diaria es significativamente menor39. Esta pauta se ha usado con resultados prometedores en pacientes pediátricos con dermatitis atópica grave, permitiendo tratamientos largos evitando recaídas40, con menor toxicidad y dosis acumulada.

Dos de los principales efectos secundarios que exigen un ajuste de la dosis son el daño renal y la hipertensión arterial (HTA). Si la creatinina aumenta sus valores un 30% con respecto a los basales en 2 determinaciones consecutivas separadas por 2 semanas, se disminuirá la dosis un 25%; lo mismo haremos si se desarrolla HTA. Si se consigue la normalización de la creatinina o la tensión arterial se podrá continuar, pero con la dosis rebajada. En cambio, si a las 4 semanas de la bajada de dosis se mantienen los valores elevados o incluso empeoran, es indicación de suspender el tratamiento36,37.

El tratamiento con CsA generalmente puede ser suspendido de forma inmediata sin efecto rebote, aunque una disminución progresiva puede alargar el periodo de resolución hasta el siguiente brote. Son indicaciones de retirar el tratamiento que no se consiga un buen control de la enfermedad a las 12 semanas de tratamiento, la aparición de efectos adversos graves (neoplasias, infecciones) o la ausencia de normalización de la HTA o creatinina tras la bajada de dosis. En el embarazo es preferible retirarlo, salvo que la enfermedad requiera tratamiento y no haya alternativas más seguras; en caso de mantenerlo la paciente seguirá controles como una embarazada de alto riesgo. En niños puede ser necesario hacer interrupciones del tratamiento para cumplimentar el calendario de vacunaciones.

Azatioprina

Está indicada en enfermedades inflamatorias y en la prevención del rechazo del trasplante de órgano sólido. Es un profármaco que se metaboliza rápidamente a 6-mercaptopurina. Esta se bioactiva a través de varias vías metabólicas con enzimas que forman nucleótidos de tioguanina, que posteriormente se incluirán en el ADN celular provocando sus acciones biológicas41,42.

La tiopurina metiltransferasa (TPMT) es una enzima metiladora que produce distintos productos intermedios, muchos inactivos. En la población hay un porcentaje bajo (0,3%) de personas homocigotas para algún alelo de baja actividad, con muy baja o nula actividad y en los que el tratamiento estaría contraindicado, un 9-11% heterocigotos, con una actividad intermedia, y un 89-91% homocigotos para un alelo con alta actividad41,43–45. Los pacientes con actividad alta de TPMT requerirán dosis mayores para alcanzar efectos terapéuticos que aquellos con baja actividad. Pero la baja actividad de TPMT conlleva un riesgo superior de mielosupresión. Se ha demostrado la utilidad de la cuantificación de la actividad de TPMT para determinar la dosis más eficaz y segura para cada paciente, tanto en adultos como en la población pediátrica43,46–48. Esta técnica está cada vez más implantada y a precios más competitivos; sin embargo, si no se dispone de ella se puede comenzar con dosis bajas e ir subiendo progresivamente bajo un estrecho control analítico para detectar precozmente datos de mielosupresión.

Otro tipo de efectos secundarios, tanto idiosincrásicos como dosis-dependientes, no dependen de los niveles de TPMT, pudiendo surgir incluso con valores normales de actividad enzimática41,47,49,50. Incluso se ha publicado un caso de alopecia areata que, con niveles normales de TPMT, desarrolló supresión de médula ósea51. En un reciente metaanálisis se demostró una asociación significativa de la presencia de polimorfismos de TPMT con efectos secundarios globales de azatioprina, toxicidad en médula ósea y la intolerancia gástrica, pero no con la hepatotoxicidad52.

Se ha comprobado en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que la determinación de niveles de actividad de la glutatión S transferasa y su genotipado son útiles para determinar el riesgo de leucopenia, sobre todo en la población oriental. Queda por determinar su relación con otros efectos secundarios de la azatioprina53.

La principal queja de los pacientes, y motivo habitual de suspensión del tratamiento, es el malestar intestinal, con náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal. Para evitarlo se puede fraccionar la dosis en varias tomas y acompañarlas de alimento45.

Si el cuadro de molestias gastrointestinales es intenso o prolongado es necesario descartar el desarrollo de hepatotoxicidad, un síndrome de hipersensibilidad o una pancreatitis50. Esta pancreatitis suele presentar una rápida mejoría clínica y analítica al retirar el fármaco.

El potencial carcinogénico es otro de los efectos secundarios más preocupantes de azatioprina. El riesgo es difícil de calcular y varía mucho entre series. Se ha podido demostrar que la propia azatioprina, además de la inmunodepresión, causa fotosensibilidad, específica para el rango de UVA, teniendo por ello una acción carcinogénica sinérgica con la exposición solar42. Factores de riesgo adicionales para el desarrollo de cáncer cutáneo en estos pacientes son el tratamiento prolongado, las dosis altas y los fototipos bajos50. Además de cáncer cutáneo, también hay riesgo de linfomas y se han descrito casos de angiosarcoma de Kaposi y carcinoma de células renales54.

La hipersensibilidad a azatioprina se manifiesta de forma variada: fiebre, mialgias, artralgias, náuseas, hepatitis, nefritis intersticial, fallo renal, rash maculopapuloso o lesiones de paniculitis. El diagnóstico mediante test de provocación puede provocar un cuadro grave, por lo que debe hacerse en un hospital con equipo de reanimación cardiopulmonar. La 6-mercaptopurina sería en estos casos una alternativa de tratamiento mejor tolerada41.

Por otra parte, existe un riesgo aumentado de infecciones. En niños son frecuentes las verrugas víricas, los molluscum, las foliculitis y los impétigos55.

Mofetil micofenolato y micofenolato sódico

Actúa mediante la inhibición selectiva y reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa tipo 2, impidiendo la síntesis de purinas por una vía propia de los linfocitos T y B, y no de otras células56,57. Está disponible en 2 formas, el mofetil micofenolato (MMF), una prodroga que se transforma en micofenolato tras la digestión, y el micofenolato sódico (MFS), una sal de sodio con cubierta entérica58.

Está indicado en trasplantes de corazón, hígado o riñón, como profilaxis del rechazo agudo. No hay enfermedades dermatológicas aprobadas en la ficha técnica12.

Sin embargo, al presentar menos toxicidad hepática y renal que otros IS se ha buscado su utilidad en diversas enfermedades inflamatorias.

El inicio de acción no es tan rápido como con los glucocorticoides o la ciclosporina, necesitando al menos un mes, y a veces incluso 3-4 meses. Por tanto, su utilidad es en tratamiento de mantenimiento58, en monoterapia o como ahorrador de corticoides.

Se han comunicado buenos resultados en pioderma gangrenoso58, dermatitis atópica grave de adultos, tanto con MMF56 como con MFS59,60, y de niños61, pénfigo vulgar62, colagenosis63,64, urticaria crónica idiopática65, liquen plano y sarcoidosis64. No son tan buenos los resultados obtenidos en psoriasis66, aunque en un ensayo clínico aleatorizado no se demostró diferencia estadísticamente significativa frente a metotrexato67. Se trata de casos aislados o series de casos, no habiendo apenas ensayos clínicos aleatorizados de calidad.

Las dosis empleadas como inmunosupresor en enfermedad inflamatoria oscilan entre los 500mg y 1g/12horas de MMF y de 720mg/12horas de MFS. Cuando se alcanzan los 2g diarios de MMF y no hay respuesta, estaría indicado determinar niveles plasmáticos de ácido micofenólico, para descartar la falta de cumplimiento terapéutico o valorar el aumento de dosis si hay baja absorción del fármaco68. Estos niveles son muy variables entre pacientes, y curiosamente entre enfermedades. Daudén et al. comunicaron que en psoriasis los niveles plasmáticos de ácido micofenólico eran un mal predictor de la eficacia y seguridad del MMF66.

Una gran ventaja de MMF frente a otros IS es su buena tolerancia y seguridad, sobre todo en cuanto a toxicidad renal, hepática y neurológica.

Los efectos adversos más frecuentes (12-36%) son los digestivos63 como diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y deposiciones blandas. Son dosis-dependientes y raras veces obligan a suspender el tratamiento. En algunos pacientes se elevan las transaminasas, sin repercusión clínica ni clara hepatotoxicidad. El MFS con cubierta entérica tiene una mejor tolerancia digestiva.

Se observa leucopenia, con mayor frecuencia que anemia o trombocitopenia, también en relación directa con la dosis. Con dosis de 3g/d, hasta un 34% de los pacientes desarrollará leucopenia64. Si los neutrófilos bajan por debajo de 1.300/ml sería indicación de retirada. Se ha descrito una aplasia de glóbulos rojos, sobre todo en pacientes trasplantados65. Estos efectos secundarios hematológicos suelen mejorar rápidamente tras bajar la dosis o retirar el fármaco.

No son raros los síntomas urinarios, como disuria, urgencia y frecuencia miccional, piuria estéril o hematuria, sobre todo al principio del tratamiento y mejorando tras el primer año.

Los datos en cuanto a riesgo de infecciones y neoplasias son muy variables y controvertidos en la literatura. Los trabajos publicados son poco comparables entre sí a este respecto, ya que los pacientes trasplantados suelen recibir dosis mayores, así como otros IS concomitantes, en comparación con los pacientes con enfermedades inflamatorias.

Ciclofosfamida

Es un agente alquilante que interfiere con la replicación de ADN al fijar un grupo alquilo a la base de guanina69, llevando por tanto a la muerte celular. Afecta a linfocitos T y en mayor grado a linfocitos B70. La dosis habitual es de 1-2mg/kg/d por vía oral, o de 500-1.000mg/m2 de superficie corporal cada mes por vía endovenosa.

Es un fármaco muy potente, pero se reserva para cuadros de especial gravedad, dados sus efectos secundarios. En dermatología sus indicaciones principales son las enfermedades ampollares autoinmunes, sobre todo pénfigo vulgar y foliáceo, las vasculitis sistémicas autoinmunes, el lupus eritematoso cutáneo grave, la afectación cutánea de la esclerosis sistémica y el linfoma cutáneo de células T71,72.

Al aumentar el riesgo de toxicidad con la dosis acumulada en la pauta oral diaria, se han ensayado distintos esquemas terapéuticos con el fin de minimizarla: administración endovenosa mensual; administración endovenosa mensual con dosis baja diaria oral; dosis única endovenosa inmunoablativa sin rescate con células madre. No parece haber grandes diferencias en eficacia70–76 con respecto a la pauta oral diaria, pero los pulsos endovenosos parecen más seguros, con una dosis acumulativa menor77.

Las molestias digestivas como náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis son frecuentes. Las náuseas son más habituales en los pulsos que en el tratamiento oral, recomendándose profilaxis antiemética.

La mielosupresión es un efecto secundario agudo frecuente y dependiente de la dosis, que se manifiesta habitualmente como leucopenia. Es necesario un control analítico para ajustar la dosis de forma que los leucocitos se mantengan por encima de 3.500-4.000/ml. Si la cifra de neutrófilos es peligrosamente baja pueden ser útiles los factores estimulantes de colonias77. En cuanto al riesgo de infección se recomienda profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii con cotrimoxazol o dapsona73. Entre un 9% y un 15% de los casos en algunas series necesitó ingreso hospitalario por herpes zóster grave71. Como con otros IS, es necesaria la vacunación frente a neumococo y gripe según el calendario.

La cistitis hemorrágica es un efecto secundario característico de la ciclofosfamida. La incidencia varía entre un 8% y un 41%, según las dosis empleadas. La vía oral parece implicar un riesgo mayor que los pulsos endovenosos. Se debe a la secreción por vía urinaria de un metabolito, la acroleína, que irrita la mucosa urotelial. Para evitarlo, se deben beber abundantes líquidos, evitar tomar la medicación por la noche y advertir al paciente de que vacíe la vejiga antes de acostarse, para que no esté la acroleína en contacto con la mucosa hasta la mañana siguiente. En los pulsos endovenosos se debe administrar sueroterapia intensa para forzar diuresis, y se puede hacer tratamiento adyuvante con Mesna© (2-mercaptoetanosulfonato de sodio) que actúa uniéndose a la acroleína inactivándola. Se administra inmediatamente después de la ciclofosfamida, a las 4 y a las 8horas. La dosis de Mesna© en cada infusión es un 20% de la dosis empleada de ciclofosfamida; es decir, si se administran 1.000mg de ciclofosfamida se pautarían 3 dosis de 200mg de Mesna©.

El otro efecto secundario característico de la ciclofosfamida es la toxicidad gonadal. Sobre todo con el tratamiento oral puede aparecer fallo ovárico prematuro, azoospermia, alteraciones menstruales e infertilidad potencialmente irreversibles. La utilidad de la testosterona en varones y los análogos de GnRH en mujeres es controvertida en los distintos trabajos. Por ello la recomendación es evitar la ciclofosfamida en pacientes en edad reproductiva y, en caso de tener que emplearla, remitir a los pacientes a unidades de reproducción para recibir consejo y valorar la criopreservación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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