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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abordaje m&#225;s habitual de los pacientes con dermatosis autoinmunes o inflamatorias consiste en la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;IS&#41;&#44; buscando un equilibro tal que se disminuya la respuesta inflamatoria patol&#243;gica con el menor grado de inmunodepresi&#243;n&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada f&#225;rmaco IS se caracteriza por un tiempo de inicio de acci&#243;n&#44; una toxicidad aguda y acumulativa y una posolog&#237;a que debemos conocer&#46; A veces necesitaremos una respuesta intensa y r&#225;pida&#44; y otras en cambio un tratamiento que permita un mantenimiento a mayor largo plazo&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n trataremos los IS cl&#225;sicos&#46; No trataremos los glucocorticoides ni los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#44; por exceder el prop&#243;sito de este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Antes de instaurar el tratamiento&#58; pruebas complementarias y vacunaci&#243;n</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para poder inmunosuprimir a un paciente necesitamos conocer una serie de datos con los que descartar la existencia de contraindicaciones&#44; ajustar la dosis a las condiciones de cada individuo y programar actuaciones que minimicen los riesgos inherentes al tratamiento&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una serie de par&#225;metros anal&#237;ticos comunes a todos los f&#225;rmacos&#44; y otros espec&#237;ficos de alguno de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable conocer la cobertura vacunal del paciente&#44; por lo que su determinaci&#243;n se incluir&#225; en la bater&#237;a de pruebas complementarias&#46; Si la situaci&#243;n cl&#237;nica lo permite&#44; lo ideal es poder administrar las vacunas necesarias y las dosis de recuerdo al menos 2 semanas antes de empezar el tratamiento IS&#46; Si no es posible&#44; se esperar&#225; hasta 3 meses despu&#233;s de finalizado el tratamiento&#44; ya que las vacunas de virus vivos atenuados conllevan un riesgo de infecci&#243;n&#44; y es posible que no se consiga inmunizaci&#243;n frente a las inactivadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;5</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la vacuna de la varicela ha de individualizarse y&#44; si es necesaria su administraci&#243;n como puede ser en los ni&#241;os&#44; se suspender&#225; el tratamiento IS de mantenimiento 2 semanas antes y hasta 2 semanas despu&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frente al neumococo disponemos de 2 tipos de vacuna&#58; una de polisac&#225;ridos de 23 valencias &#40;VNP23&#41; y otra conjugada de 13 valencias &#40;VNC13&#41;&#46; En pacientes bajo tratamiento IS las autoridades espa&#241;olas recomiendan una pauta secuencial con una dosis de VNC13 antes de empezar el tratamiento&#44; seguida de otra dosis al menos 8 semanas despu&#233;s de VNP23&#46; Si el paciente ya est&#225; en tratamiento se har&#225; esa misma pauta en el momento de la consulta&#46; Se dar&#225; una dosis de recuerdo con VNP23 a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes en tratamiento IS constituyen un grupo diana de vacunaci&#243;n antigripal anual&#44; con la misma vacuna y pauta que la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Escogeremos un f&#225;rmaco u otro teniendo en cuenta distintos condicionantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Que el paciente presente antecedentes personales o datos en las pruebas complementarias que puedan contraindicar alg&#250;n f&#225;rmaco&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Que la enfermedad est&#233; o no recogida en la ficha t&#233;cnica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;13</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Que necesitemos una respuesta r&#225;pida e intensa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Que en cambio busquemos un f&#225;rmaco de mantenimiento&#44; que permita un tratamiento prolongado&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Aspectos pr&#225;cticos de los f&#225;rmacos inmunosupresores</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez decidido el f&#225;rmaco que se va a pautar&#44; debemos conocerlo a fondo para obtener los mejores resultados sin causar problemas a nuestro paciente&#46; Vamos a exponer con una finalidad pr&#225;ctica los aspectos clave de los f&#225;rmacos IS utilizados con mayor frecuencia en dermatolog&#237;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tablas 3-7</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Metotrexato</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metotrexato &#40;MTX&#41; es un antimetabolito an&#225;logo del &#225;cido f&#243;lico que inhibe de forma competitiva la enzima dihidrof&#243;lico-reductasa&#46; Es sin duda uno de los IS m&#225;s empleados en dermatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en la ficha t&#233;cnica &#250;nicamente consta su indicaci&#243;n en psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;16</span></a>&#44; existen m&#250;ltiples trabajos que proponen su eficacia en otros cuadros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; como enfermedades ampollares autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; dermatitis at&#243;pica grave del adulto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; alopecia areata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; urticaria cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; lupus eritematoso cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#44; sarcoidosis&#44; esclerodermia&#44; papulosis linfomatoide y otros trastornos linfoproliferativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;24</span></a> o queratoacantomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; entre otros&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta en comprimidos de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y en jeringas precargadas con distintas dosis&#44; entre 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; El tratamiento por v&#237;a oral es mucho m&#225;s barato que el parenteral&#44; y la bioequivalencia es similar&#44; al menos hasta dosis de 17&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ocasiona molestias gastrointestinales con mayor frecuencia&#46; Se recomienda la v&#237;a parenteral en aquellos casos en los que se va a sobrepasar la dosis de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; ya que aumentar&#237;a el riesgo de intolerancia digestiva cuando el paciente tenga riesgo de confundir la dosis o no sea buen cumplidor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es fundamental explicar bien al paciente que la administraci&#243;n es semanal y no diaria&#44; para evitar efectos secundarios graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;26</span></a>&#46; Una buena estrategia es establecer un d&#237;a concreto de la semana&#44; teniendo en cuenta el malestar de los d&#237;as posteriores y la posibilidad de hacer los controles anal&#237;ticos el d&#237;a anterior&#44; el m&#225;s lejano a la toma del f&#225;rmaco&#46; Por v&#237;a oral la dosis puede pautarse en una sola toma o en 2 o 3 separadas por 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis de prueba ya no se considera necesaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Se recomienda comenzar con una dosis de 7&#44;5-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a la semana&#44; e incrementarla progresivamente si no se alcanza una respuesta satisfactoria&#46; Los incrementos se pueden hacer de 2&#44;5-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4-6 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span></a>&#46; Los pacientes respondedores suelen mostrar mejor&#237;a a las 4 semanas&#44; pero hemos de esperar hasta las 12 para considerar que el tratamiento ha fracasado&#46; Las dosis de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana suelen ser eficaces&#59; si es preciso superar los 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana debe replantearse el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este planteamiento es similar tanto en psoriasis como en otras enfermedades&#46; En el caso concreto de las enfermedades ampollares autoinmunes se ha visto por una parte un grupo de pacientes no respondedores &#40;13&#37; en p&#233;nfigo vulgar y 4&#37; en penfigoide ampollar&#41;&#44; sin ning&#250;n dato que pueda ayudar a predecirlo&#44; y por otra&#44; una mortalidad por infecciones graves considerable &#40;3&#44;7&#37; en p&#233;nfigo vulgar y 2&#44;5&#37; en penfigoide&#41;&#59; a pesar de ello es una buena opci&#243;n para disminuir la dosis de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe suplementar con &#225;cido f&#243;lico o fol&#237;nico&#46; Con ello se reducen significativamente los efectos secundarios hep&#225;ticos y de forma no significativa tambi&#233;n los mucosos&#44; gastrointestinales y hematol&#243;gicos&#44; pero no se previene la fibrosis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;28</span></a>&#46; En cuanto a la eficacia existen trabajos que se contradicen&#44; pero lo m&#225;s probable es que no disminuya a pesar de la suplementaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#59; esto se puede explicar por la existencia de mecanismos de acci&#243;n diferentes al de promover la acci&#243;n antiinflamatoria de la adenosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; No parece haber diferencias entre &#225;cido f&#243;lico y fol&#237;nico&#44; teniendo el primero un coste inferior&#46; En cuanto a la dosis tambi&#233;n hay controversia&#44; variando entre 5 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#44; salvo que se den otras enfermedades con aumento del consumo de folatos&#44; una dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a la semana separada 24-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de la toma de MTX ser&#237;a suficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los principales efectos secundarios del MTX es la fibrosis hep&#225;tica&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica se comprob&#243; que aumentaba el riesgo de fibrosis en pacientes con psoriasis en un 22&#37;&#44; pero en cambio no se demostr&#243; una asociaci&#243;n significativa con la duraci&#243;n del tratamiento o la dosis acumulada&#46; Por ello los autores conclu&#237;an que solo desarrolla fibrosis un subgrupo concreto de pacientes&#44; cuyas caracter&#237;sticas no fueron capaces de determinar debido a la baja calidad de los estudios analizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Probablemente influyan las comorbilidades presentes en los pacientes con psoriasis&#44; como la obesidad y el consumo de alcohol&#46; Es necesario un m&#233;todo no invasivo para detectar esta fibrosis sin necesidad de realizar una biopsia&#46; Los m&#225;s estudiados son la determinaci&#243;n de biomarcadores como el PIIINP &#40;p&#233;ptido N-terminal del procol&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> y t&#233;cnicas de imagen como el Fibroscan<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#46; En un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> se pudo comprobar que estas t&#233;cnicas individualmente tienen poco poder como t&#233;cnicas de cribado&#59; en cambio&#44; paneles combinados de varios biomarcadores como el <span class="elsevierStyleItalic">Enhanced Liver Fibrosis</span> o la combinaci&#243;n con t&#233;cnicas de imagen podr&#237;a ser mucho m&#225;s &#250;til&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Ciclosporina</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ciclosporina &#40;CsA&#41; es un inhibibidor de la calcineurina que act&#250;a en los linfocitos T&#46; Las indicaciones dermatol&#243;gicas aprobadas en la ficha t&#233;cnica son la psoriasis y la dermatitis at&#243;pica&#46; Pero se ha usado con &#233;xito en otros cuadros como el s&#237;ndrome de Stevens-Johnson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; liquen plano y liquen plano pilar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; pioderma gangrenoso&#44; urticaria cr&#243;nica&#44; enfermedades ampollosas autoinmunes&#44; hidrosadenitis supurativa&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gran ventaja de la CsA es su rapidez de acci&#243;n&#44; pudiendo conseguir un buen control de la enfermedad en pocos meses tras un ciclo de tratamiento corto&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis usadas oscilan generalmente entre los 2&#44;5 y los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Hay que tener en cuenta que&#44; aun siendo muy lipof&#237;lico&#44; el f&#225;rmaco se distribuye sobre todo por la masa magra&#59; por lo tanto&#44; en pacientes obesos&#44; si se calcula la dosis teniendo en cuenta el peso real aumenta el riesgo de toxicidad y los niveles circulantes son muy elevados&#46; Es recomendable calcular la dosis utilizando el peso ideal del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis diaria generalmente se reparte en 2&#46; Se ha demostrado que la toma antes de ingerir alimentos facilita su absorci&#243;n&#44; permitiendo reducir la dosis&#44; y presentando una farmacocin&#233;tica m&#225;s constante y predecible&#46; Es recomendable&#44; por tanto&#44; tomar la medicaci&#243;n antes del desayuno y de la cena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general est&#225; desaconsejado sobrepasar un a&#241;o de tratamiento&#44; debido al mayor riesgo de toxicidad en ciclos muy largos&#46; Sin embargo&#44; se han buscado estrategias que permitan mantenerlo el mayor tiempo posible&#46; Entre ellas&#44; las 2 m&#225;s cl&#225;sicas&#44; empleadas sobre todo en pacientes con psoriasis&#44; son las rotaciones y las combinaciones que permitan reducir la dosis diaria&#46; Otra posibilidad es el tratamiento puls&#225;til de fin de semana&#44; que consiste en pautar de mantenimiento una dosis de hasta 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d 2 d&#237;as seguidos a la semana descansando el resto&#44; tras conseguir el control de la enfermedad con una terapia continua convencional&#46; La eficacia en psoriasis es similar al mantenimiento con terapia continua y la dosis media diaria es significativamente menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Esta pauta se ha usado con resultados prometedores en pacientes pedi&#225;tricos con dermatitis at&#243;pica grave&#44; permitiendo tratamientos largos evitando reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; con menor toxicidad y dosis acumulada&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos de los principales efectos secundarios que exigen un ajuste de la dosis son el da&#241;o renal y la hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41;&#46; Si la creatinina aumenta sus valores un 30&#37; con respecto a los basales en 2 determinaciones consecutivas separadas por 2 semanas&#44; se disminuir&#225; la dosis un 25&#37;&#59; lo mismo haremos si se desarrolla HTA&#46; Si se consigue la normalizaci&#243;n de la creatinina o la tensi&#243;n arterial se podr&#225; continuar&#44; pero con la dosis rebajada&#46; En cambio&#44; si a las 4 semanas de la bajada de dosis se mantienen los valores elevados o incluso empeoran&#44; es indicaci&#243;n de suspender el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con CsA generalmente puede ser suspendido de forma inmediata sin efecto rebote&#44; aunque una disminuci&#243;n progresiva puede alargar el periodo de resoluci&#243;n hasta el siguiente brote&#46; Son indicaciones de retirar el tratamiento que no se consiga un buen control de la enfermedad a las 12 semanas de tratamiento&#44; la aparici&#243;n de efectos adversos graves &#40;neoplasias&#44; infecciones&#41; o la ausencia de normalizaci&#243;n de la HTA o creatinina tras la bajada de dosis&#46; En el embarazo es preferible retirarlo&#44; salvo que la enfermedad requiera tratamiento y no haya alternativas m&#225;s seguras&#59; en caso de mantenerlo la paciente seguir&#225; controles como una embarazada de alto riesgo&#46; En ni&#241;os puede ser necesario hacer interrupciones del tratamiento para cumplimentar el calendario de vacunaciones&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Azatioprina</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; indicada en enfermedades inflamatorias y en la prevenci&#243;n del rechazo del trasplante de &#243;rgano s&#243;lido&#46; Es un prof&#225;rmaco que se metaboliza r&#225;pidamente a 6-mercaptopurina&#46; Esta se bioactiva a trav&#233;s de varias v&#237;as metab&#243;licas con enzimas que forman nucle&#243;tidos de tioguanina&#44; que posteriormente se incluir&#225;n en el ADN celular provocando sus acciones biol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tiopurina metiltransferasa &#40;TPMT&#41; es una enzima metiladora que produce distintos productos intermedios&#44; muchos inactivos&#46; En la poblaci&#243;n hay un porcentaje bajo &#40;0&#44;3&#37;&#41; de personas homocigotas para alg&#250;n alelo de baja actividad&#44; con muy baja o nula actividad y en los que el tratamiento estar&#237;a contraindicado&#44; un 9-11&#37; heterocigotos&#44; con una actividad intermedia&#44; y un 89-91&#37; homocigotos para un alelo con alta actividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;43&#8211;45</span></a>&#46; Los pacientes con actividad alta de TPMT requerir&#225;n dosis mayores para alcanzar efectos terap&#233;uticos que aquellos con baja actividad&#46; Pero la baja actividad de TPMT conlleva un riesgo superior de mielosupresi&#243;n&#46; Se ha demostrado la utilidad de la cuantificaci&#243;n de la actividad de TPMT para determinar la dosis m&#225;s eficaz y segura para cada paciente&#44; tanto en adultos como en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;46&#8211;48</span></a>&#46; Esta t&#233;cnica est&#225; cada vez m&#225;s implantada y a precios m&#225;s competitivos&#59; sin embargo&#44; si no se dispone de ella se puede comenzar con dosis bajas e ir subiendo progresivamente bajo un estrecho control anal&#237;tico para detectar precozmente datos de mielosupresi&#243;n&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro tipo de efectos secundarios&#44; tanto idiosincr&#225;sicos como dosis-dependientes&#44; no dependen de los niveles de TPMT&#44; pudiendo surgir incluso con valores normales de actividad enzim&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;47&#44;49&#44;50</span></a>&#46; Incluso se ha publicado un caso de alopecia areata que&#44; con niveles normales de TPMT&#44; desarroll&#243; supresi&#243;n de m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En un reciente metaan&#225;lisis se demostr&#243; una asociaci&#243;n significativa de la presencia de polimorfismos de TPMT con efectos secundarios globales de azatioprina&#44; toxicidad en m&#233;dula &#243;sea y la intolerancia g&#225;strica&#44; pero no con la hepatotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha comprobado en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que la determinaci&#243;n de niveles de actividad de la glutati&#243;n S transferasa y su genotipado son &#250;tiles para determinar el riesgo de leucopenia&#44; sobre todo en la poblaci&#243;n oriental&#46; Queda por determinar su relaci&#243;n con otros efectos secundarios de la azatioprina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal queja de los pacientes&#44; y motivo habitual de suspensi&#243;n del tratamiento&#44; es el malestar intestinal&#44; con n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; diarrea o dolor abdominal&#46; Para evitarlo se puede fraccionar la dosis en varias tomas y acompa&#241;arlas de alimento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el cuadro de molestias gastrointestinales es intenso o prolongado es necesario descartar el desarrollo de hepatotoxicidad&#44; un s&#237;ndrome de hipersensibilidad o una pancreatitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Esta pancreatitis suele presentar una r&#225;pida mejor&#237;a cl&#237;nica y anal&#237;tica al retirar el f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial carcinog&#233;nico es otro de los efectos secundarios m&#225;s preocupantes de azatioprina&#46; El riesgo es dif&#237;cil de calcular y var&#237;a mucho entre series&#46; Se ha podido demostrar que la propia azatioprina&#44; adem&#225;s de la inmunodepresi&#243;n&#44; causa fotosensibilidad&#44; espec&#237;fica para el rango de UVA&#44; teniendo por ello una acci&#243;n carcinog&#233;nica sin&#233;rgica con la exposici&#243;n solar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Factores de riesgo adicionales para el desarrollo de c&#225;ncer cut&#225;neo en estos pacientes son el tratamiento prolongado&#44; las dosis altas y los fototipos bajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Adem&#225;s de c&#225;ncer cut&#225;neo&#44; tambi&#233;n hay riesgo de linfomas y se han descrito casos de angiosarcoma de Kaposi y carcinoma de c&#233;lulas renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipersensibilidad a azatioprina se manifiesta de forma variada&#58; fiebre&#44; mialgias&#44; artralgias&#44; n&#225;useas&#44; hepatitis&#44; nefritis intersticial&#44; fallo renal&#44; rash maculopapuloso o lesiones de paniculitis&#46; El diagn&#243;stico mediante test de provocaci&#243;n puede provocar un cuadro grave&#44; por lo que debe hacerse en un hospital con equipo de reanimaci&#243;n cardiopulmonar&#46; La 6-mercaptopurina ser&#237;a en estos casos una alternativa de tratamiento mejor tolerada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; existe un riesgo aumentado de infecciones&#46; En ni&#241;os son frecuentes las verrugas v&#237;ricas&#44; los molluscum&#44; las foliculitis y los imp&#233;tigos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Mofetil micofenolato y micofenolato s&#243;dico</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Act&#250;a mediante la inhibici&#243;n selectiva y reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa tipo 2&#44; impidiendo la s&#237;ntesis de purinas por una v&#237;a propia de los linfocitos T y B&#44; y no de otras c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Est&#225; disponible en 2 formas&#44; el mofetil micofenolato &#40;MMF&#41;&#44; una prodroga que se transforma en micofenolato tras la digesti&#243;n&#44; y el micofenolato s&#243;dico &#40;MFS&#41;&#44; una sal de sodio con cubierta ent&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; indicado en trasplantes de coraz&#243;n&#44; h&#237;gado o ri&#241;&#243;n&#44; como profilaxis del rechazo agudo&#46; No hay enfermedades dermatol&#243;gicas aprobadas en la ficha t&#233;cnica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; al presentar menos toxicidad hep&#225;tica y renal que otros IS se ha buscado su utilidad en diversas enfermedades inflamatorias&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inicio de acci&#243;n no es tan r&#225;pido como con los glucocorticoides o la ciclosporina&#44; necesitando al menos un mes&#44; y a veces incluso 3-4 meses&#46; Por tanto&#44; su utilidad es en tratamiento de mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; en monoterapia o como ahorrador de corticoides&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han comunicado buenos resultados en pioderma gangrenoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; dermatitis at&#243;pica grave de adultos&#44; tanto con MMF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> como con MFS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#44; y de ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; p&#233;nfigo vulgar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; colagenosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#44; urticaria cr&#243;nica idiop&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; liquen plano y sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; No son tan buenos los resultados obtenidos en psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; aunque en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado no se demostr&#243; diferencia estad&#237;sticamente significativa frente a metotrexato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Se trata de casos aislados o series de casos&#44; no habiendo apenas ensayos cl&#237;nicos aleatorizados de calidad&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis empleadas como inmunosupresor en enfermedad inflamatoria oscilan entre los 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de MMF y de 720<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de MFS&#46; Cuando se alcanzan los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g diarios de MMF y no hay respuesta&#44; estar&#237;a indicado determinar niveles plasm&#225;ticos de &#225;cido micofen&#243;lico&#44; para descartar la falta de cumplimiento terap&#233;utico o valorar el aumento de dosis si hay baja absorci&#243;n del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Estos niveles son muy variables entre pacientes&#44; y curiosamente entre enfermedades&#46; Daud&#233;n et al&#46; comunicaron que en psoriasis los niveles plasm&#225;ticos de &#225;cido micofen&#243;lico eran un mal predictor de la eficacia y seguridad del MMF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una gran ventaja de MMF frente a otros IS es su buena tolerancia y seguridad&#44; sobre todo en cuanto a toxicidad renal&#44; hep&#225;tica y neurol&#243;gica&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos m&#225;s frecuentes &#40;12-36&#37;&#41; son los digestivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> como diarrea&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; dolor abdominal y deposiciones blandas&#46; Son dosis-dependientes y raras veces obligan a suspender el tratamiento&#46; En algunos pacientes se elevan las transaminasas&#44; sin repercusi&#243;n cl&#237;nica ni clara hepatotoxicidad&#46; El MFS con cubierta ent&#233;rica tiene una mejor tolerancia digestiva&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se observa leucopenia&#44; con mayor frecuencia que anemia o trombocitopenia&#44; tambi&#233;n en relaci&#243;n directa con la dosis&#46; Con dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#44; hasta un 34&#37; de los pacientes desarrollar&#225; leucopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Si los neutr&#243;filos bajan por debajo de 1&#46;300&#47;ml ser&#237;a indicaci&#243;n de retirada&#46; Se ha descrito una aplasia de gl&#243;bulos rojos&#44; sobre todo en pacientes trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Estos efectos secundarios hematol&#243;gicos suelen mejorar r&#225;pidamente tras bajar la dosis o retirar el f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No son raros los s&#237;ntomas urinarios&#44; como disuria&#44; urgencia y frecuencia miccional&#44; piuria est&#233;ril o hematuria&#44; sobre todo al principio del tratamiento y mejorando tras el primer a&#241;o&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos en cuanto a riesgo de infecciones y neoplasias son muy variables y controvertidos en la literatura&#46; Los trabajos publicados son poco comparables entre s&#237; a este respecto&#44; ya que los pacientes trasplantados suelen recibir dosis mayores&#44; as&#237; como otros IS concomitantes&#44; en comparaci&#243;n con los pacientes con enfermedades inflamatorias&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ciclofosfamida</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un agente alquilante que interfiere con la replicaci&#243;n de ADN al fijar un grupo alquilo a la base de guanina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#44; llevando por tanto a la muerte celular&#46; Afecta a linfocitos T y en mayor grado a linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; La dosis habitual es de 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d por v&#237;a oral&#44; o de 500-1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superficie corporal cada mes por v&#237;a endovenosa&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un f&#225;rmaco muy potente&#44; pero se reserva para cuadros de especial gravedad&#44; dados sus efectos secundarios&#46; En dermatolog&#237;a sus indicaciones principales son las enfermedades ampollares autoinmunes&#44; sobre todo p&#233;nfigo vulgar y foli&#225;ceo&#44; las vasculitis sist&#233;micas autoinmunes&#44; el lupus eritematoso cut&#225;neo grave&#44; la afectaci&#243;n cut&#225;nea de la esclerosis sist&#233;mica y el linfoma cut&#225;neo de c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al aumentar el riesgo de toxicidad con la dosis acumulada en la pauta oral diaria&#44; se han ensayado distintos esquemas terap&#233;uticos con el fin de minimizarla&#58; administraci&#243;n endovenosa mensual&#59; administraci&#243;n endovenosa mensual con dosis baja diaria oral&#59; dosis &#250;nica endovenosa inmunoablativa sin rescate con c&#233;lulas madre&#46; No parece haber grandes diferencias en eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">70&#8211;76</span></a> con respecto a la pauta oral diaria&#44; pero los pulsos endovenosos parecen m&#225;s seguros&#44; con una dosis acumulativa menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las molestias digestivas como n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; diarrea y estomatitis son frecuentes&#46; Las n&#225;useas son m&#225;s habituales en los pulsos que en el tratamiento oral&#44; recomend&#225;ndose profilaxis antiem&#233;tica&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mielosupresi&#243;n es un efecto secundario agudo frecuente y dependiente de la dosis&#44; que se manifiesta habitualmente como leucopenia&#46; Es necesario un control anal&#237;tico para ajustar la dosis de forma que los leucocitos se mantengan por encima de 3&#46;500-4&#46;000&#47;ml&#46; Si la cifra de neutr&#243;filos es peligrosamente baja pueden ser &#250;tiles los factores estimulantes de colonias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; En cuanto al riesgo de infecci&#243;n se recomienda profilaxis frente a <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> con cotrimoxazol o dapsona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Entre un 9&#37; y un 15&#37; de los casos en algunas series necesit&#243; ingreso hospitalario por herpes z&#243;ster grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Como con otros IS&#44; es necesaria la vacunaci&#243;n frente a neumococo y gripe seg&#250;n el calendario&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cistitis hemorr&#225;gica es un efecto secundario caracter&#237;stico de la ciclofosfamida&#46; La incidencia var&#237;a entre un 8&#37; y un 41&#37;&#44; seg&#250;n las dosis empleadas&#46; La v&#237;a oral parece implicar un riesgo mayor que los pulsos endovenosos&#46; Se debe a la secreci&#243;n por v&#237;a urinaria de un metabolito&#44; la acrole&#237;na&#44; que irrita la mucosa urotelial&#46; Para evitarlo&#44; se deben beber abundantes l&#237;quidos&#44; evitar tomar la medicaci&#243;n por la noche y advertir al paciente de que vac&#237;e la vejiga antes de acostarse&#44; para que no est&#233; la acrole&#237;na en contacto con la mucosa hasta la ma&#241;ana siguiente&#46; En los pulsos endovenosos se debe administrar sueroterapia intensa para forzar diuresis&#44; y se puede hacer tratamiento adyuvante con Mesna<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> &#40;2-mercaptoetanosulfonato de sodio&#41; que act&#250;a uni&#233;ndose a la acrole&#237;na inactiv&#225;ndola&#46; Se administra inmediatamente despu&#233;s de la ciclofosfamida&#44; a las 4 y a las 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#46; La dosis de Mesna<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> en cada infusi&#243;n es un 20&#37; de la dosis empleada de ciclofosfamida&#59; es decir&#44; si se administran 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de ciclofosfamida se pautar&#237;an 3 dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de Mesna<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El otro efecto secundario caracter&#237;stico de la ciclofosfamida es la toxicidad gonadal&#46; Sobre todo con el tratamiento oral puede aparecer fallo ov&#225;rico prematuro&#44; azoospermia&#44; alteraciones menstruales e infertilidad potencialmente irreversibles&#46; La utilidad de la testosterona en varones y los an&#225;logos de GnRH en mujeres es controvertida en los distintos trabajos&#46; Por ello la recomendaci&#243;n es evitar la ciclofosfamida en pacientes en edad reproductiva y&#44; en caso de tener que emplearla&#44; remitir a los pacientes a unidades de reproducci&#243;n para recibir consejo y valorar la criopreservaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ciclosporina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mofetil micofenolato y micofenolato de sodio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ciclofosfamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top">Hemograma con f&#243;rmula leucocitaria<br>Bioqu&#237;mica con&#58; glucosa&#44; iones&#44; perfil renal&#44; hep&#225;tico &#40;transaminasas&#44; fosfatasa alcalina&#44; bilirrubina&#44; alb&#250;mina&#41; y lip&#237;dico&#44; &#225;cido &#250;rico<br>Serolog&#237;as&#58; VHB&#44; VHC&#44; VIH<br>Situaci&#243;n de cobertura vacunal<br>Mantoux o quantifer&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;quantitative interferon gamma release assay&#41;</span><br>Test de embarazo en mujeres en edad f&#233;rtil<br></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Si bilirrubina total<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; est&#225; contraindicado<br>An&#225;lisis de orina<br>Radiograf&#237;a de t&#243;rax<br>Niveles de PIIINP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TFGe&#58; determinar funci&#243;n renal y ajustar la dosis&#46;<br>Tensi&#243;n arterial<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Niveles de TPMT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Radiograf&#237;a de t&#243;rax &#40;valorar&#41;<br>An&#225;lisis de orina<br>Descartar insuficiencia suprarrenal &#40;cortisol y ACTH basales&#59; prueba din&#225;mica con determinaci&#243;n de cortisol antes y despu&#233;s de administrar 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de ACTH&#41;<br>En varones valorar espermiograma y conservaci&#243;n de esperma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ciclosporina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mofetil micofenolato y micofenolato de sodio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ciclofosfamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Indicaciones dermatol&#243;gicas en ficha t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Psoriasis<br>Dermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lupus eritematoso sist&#233;mico<br>Dermatomiositis<br>P&#233;nfigo vulgar<br>Pioderma gangrenoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#171;Enfermedades autoinmunes que comprometen la vida&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dosis recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">De 5 a un m&#225;ximo de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;5-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2-2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d &#40;ajustar a niveles de TPMT&#41;&#46;<br>Dosis m&#225;xima 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Micofenolato de mofetilo&#58; 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d repartidos en 2 dosis<br>Micofenolato de sodio&#58; 1&#46;080-1&#46;440<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&#58; 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#59; m&#225;ximo 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d<br><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#58; 500-1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superficie corporal&#44; cada mes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inicio de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lento&#44; 4-8 semanas&#46; Esperar 12 semanas antes de considerar fracaso de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&#225;pido&#44; 2-4 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede tardar meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La mayor&#237;a de los respondedores mejora en 4 semanas&#46; Algunos necesitan hasta 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&#225;pido&#46; De 2 a 16 semanas&#44; con una media de alrededor de 5 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Duraci&#243;n m&#225;xima recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Valorar toxicidad hep&#225;tica con dosis acumuladas de 1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Un a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seg&#250;n evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; Riesgo carcinog&#233;nico a partir de 10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seg&#250;n tolerancia y respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tiene una importante toxicidad acumulativa&#44; pero se puede mantener&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Presentaciones disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Comprimidos de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>Jeringas precargadas de 7&#44;5&#44; 10&#44; 15&#44; 20&#44; 25 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inicio&#58; 7&#44;5-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a la semana &#40;fijar un d&#237;a concreto de la semana para evitar confusiones&#41;<br>Aumento progresivo de dosis si se precisa&#46; Evitar sobrepasar los 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a la semana<br>Debe acompa&#241;arse con &#225;cido f&#243;lico&#44; 5-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a la semana&#44; separado 24-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la toma de MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Monitorizaci&#243;n durante el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemograma&#44; iones&#44; perfil renal y hep&#225;tico&#46; A la semana de aumentar la dosis&#44; luego en semanas 2&#44; 4&#44; 6&#44; 10&#44; 14 y 18&#46; Posteriormente cada 3 meses<br>PIIINP cada 3 meses<br>FibroScan<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> si PIIINP alterado en m&#225;s de 2 determinaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contraindicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Embarazo &#40;el paciente var&#243;n debe evitar tambi&#233;n hasta 3 meses de suspensi&#243;n de tratamiento&#41;&#46; Patolog&#237;a hep&#225;tica grave&#46; Citopenias graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">F&#225;rmacos a evitar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Vacunas vivas o atenuadas&#44; cotrimoxazol&#44; fenito&#237;na&#44; ciclosporina&#44; azatioprina&#44; AINE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Indicaciones de retirada o ajuste de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Embarazo&#46; Aumento importante y mantenido de PIIINP&#46; Incremento mantenido de VCM que no revierta con &#225;cido f&#243;lico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#225;psulas de 25&#44; 50 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>Soluci&#243;n oral de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inicio&#58; 2&#44;5-3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d &#40;calcular en funci&#243;n del peso ideal&#44; no peso real&#44; para evitar sobredosificaci&#243;n&#41;<br>Mantenimiento con la menor dosis posible<br>No sobrepasar 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Monitorizaci&#243;n durante el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tensi&#243;n arterial semanal&#44; siempre en las mismas circunstancias&#46; El paciente apuntar&#225; las lecturas y las aportar&#225; en consulta&#46;<br>Anal&#237;ticas&#58; hemograma&#44; perfil renal&#44; hep&#225;tico&#44; iones&#44; &#225;cido &#250;rico y orina&#46; Cada 2 semanas los 3 primeros meses&#46; Luego mensual<br>Es posible medir los niveles de f&#225;rmaco si hay sospecha de interacci&#243;n o falta de cumplimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contraindicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecciones activas&#46; Neoplasias &#40;descartando el carcinoma basocelular&#41;&#46; HTA no controlada<br>No asociar fototerapia por aumento del riesgo de neoplasias<br>Insuficiencia renal&#58; vigilar funci&#243;n renal<br>Insuficiencia hep&#225;tica&#44; cirrosis&#58; evitar o comenzar con dosis bajas&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">F&#225;rmacos a evitar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Numerosas interacciones con f&#225;rmacos metabolizados por citocromo P450 y CYP34A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Indicaciones de retirada o ajuste de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#225;s de un a&#241;o de tratamiento &#40;recomendado&#41;<br>HTA&#58; si HTA en 2 determinaciones seguidas bajar dosis 25&#37;&#59; si no mejora se debe asociar antihipertensivo &#40;calcioantagonista dihidropirimid&#237;nico&#44; IECA&#44; ARA <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#41;&#59; si no mejora&#44; suspender<br>Toxicidad renal&#58; deterioro de aclaramiento de creatinina en 2 determinaciones en menos de 2 semanas&#44; disminuir la dosis 25&#37;&#59; si mejora mantener dosis reducida&#44; y si no mejora suspender&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Comprimidos de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;5-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#46; Ajustar la dosis seg&#250;n los niveles de TPMT<br>Al inicio dosis baja e ir aumentando seg&#250;n tolerancia y respuesta<br>Si no est&#225; disponible la determinaci&#243;n de TPMT&#44; empezar con dosis bajas &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#41; e ir aumentando progresivamente con seguimiento estrecho de hemograma&#46; Si VCM aumenta menos de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fL en 3 meses se podr&#237;a aumentar 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#46; Si aumenta m&#225;s de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fL&#44; reducir 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d y nuevos controles anal&#237;ticos incluyendo &#225;cido f&#243;lico y vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span>&#46;<br>Repartir en 2 tomas diarias para mejorar tolerancia gastrointestinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Monitorizaci&#243;n durante el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemograma&#44; funci&#243;n renal&#44; funci&#243;n hep&#225;tica<br>Semanas 1&#44; 2&#44; 3&#44; 4&#44; 6&#44; 8&#44; 12&#44; 16&#44; 20&#46; Luego cada 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contraindicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alergia al f&#225;rmaco o 6-mercaptopurina&#46; Neoplasias actuales&#46; Niveles de TPMT nulos o menores de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">F&#225;rmacos a evitar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Micofenolato&#44; micofen&#243;lico&#46; Vacunas vivas y atenuadas&#46; Alopurinol&#46; Sulfasalazina&#46; Cotrimoxazol&#46; IECA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Indicaciones de retirada o ajuste de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lactancia &#40;en embarazo valorar riesgo-beneficio&#41;<br>Reacci&#243;n de hipersensibilidad<br>Pancreatitis&#46; Hepatotoxicidad<br>Mielotoxicidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#193;cido micofen&#243;lico&#58; comprimidos gastrorresistentes de 180 y 360<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>Micofenolato mofetilo&#58; c&#225;psulas de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; comprimidos recubiertos de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; polvo para suspensi&#243;n oral de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#44; viales de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#193;cido micofen&#243;lico&#58; 720<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<br>Micofenolato mofetilo&#58; empezar con 250-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h e ir aumentando cada 2 semanas hasta una dosis de mantenimiento de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Si se administra por v&#237;a endovenosa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">nunca</span> en bolus<br>Las c&#225;psulas y comprimidos deben tragarse enteros con un vaso de agua<br>El micofenolato mofetilo puede tomarse con o sin alimentos&#46; En el caso del micofen&#243;lico tambi&#233;n se puede ingerir con o sin alimentos&#44; pero una vez que se empieza debe hacerse siempre igual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Monitorizaci&#243;n durante el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemograma y bioqu&#237;mica cada 2 semanas el primer mes&#44; luego mensual durante 3 meses y posteriormente cada 2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contraindicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Embarazo&#44; lactancia&#46; Alergia al f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">F&#225;rmacos a evitar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Azatioprina&#44; ciclosporina&#44; vacunas de virus vivos y atenuados&#44; aciclovir&#44; colestiramina&#44; tacrolimus&#44; rifampicina&#44; anti&#225;cidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Indicaciones de retirada o ajuste de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Leucopenia grave con menos de 1&#46;300 neutr&#243;filos&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grageas de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>Viales de 200 y 1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&#58; 50-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#44; pudiendo aumentar a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d en enfermedades graves&#46; Debe tomarse la gragea entera sin triturar ni masticar&#46; Para minimizar los efectos secundarios&#44; tomar en dosis &#250;nica por la ma&#241;ana y beber abundantes l&#237;quidos &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l al d&#237;a&#41;&#46; Vaciar la vejiga antes de acostarse&#46; Acompa&#241;ar de antiem&#233;ticos si precisa<br>Parenteral&#44; pulsos intravenosos&#58; inicio 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; luego 750 y despu&#233;s 1&#46;000&#44; seg&#250;n tolerancia&#46; Administrar sueroterapia endovenosa intensa&#46; Acompa&#241;ar de antiem&#233;ticos&#44; incluso en premedicaci&#243;n&#46; Valorar Mesna<span class="elsevierStyleSup">&#169;</span> intravenoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Monitorizaci&#243;n durante el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento oral</span><br>Hemograma completo cada 7-14 d&#237;as un mes&#44; al inicio o tras cada cambio de dosis&#46; Luego cada 1-3 meses&#46; Ajustar la dosis para mantener m&#225;s de 4&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>leucocitos&#47;ml<br>An&#225;lisis de orina cada 1-3 meses<br>Citolog&#237;a de orina 1-2 veces al a&#241;o<br>Cistoscopia si hematuria o citolog&#237;a alterada<br>Perfil hep&#225;tico cada 3 meses<br>Test de embarazo<br><br><span class="elsevierStyleItalic">Pulsos endovenosos</span><br>Hemograma completo a los 10-14 d&#237;as de cada pulso e inmediatamente despu&#233;s del tratamiento<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contraindicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Absolutas&#58; embarazo y lactancia&#44; alergia al f&#225;rmaco&#44; depresi&#243;n de m&#233;dula &#243;sea&#44; antecedente de c&#225;ncer de vejiga urinaria<br>Relativas&#58; infecci&#243;n activa&#44; insuficiencia hep&#225;tica y renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">F&#225;rmacos a evitar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Succinilcolina&#44; anticolin&#233;rgicos&#44; alopurinol&#44; busulfan&#44; clorpromazina&#44; ciprofloxacino&#44; fluconazol&#44; tiotepa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Indicaciones de retirada o ajuste de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desarrollo de c&#225;ncer de vejiga urinaria&#46; Cardiotoxicidad aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información de la revista
Vol. 109. Núm. 1.
Páginas 24-34 (enero - febrero 2018)
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Vol. 109. Núm. 1.
Páginas 24-34 (enero - febrero 2018)
Dermatología Práctica
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Manejo práctico de inmunosupresores en dermatología
Practical Management of Immunosuppressants in Dermatology
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V.M. Leis-Dosil
Autor para correspondencia
vmanuel.leis@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, I. Prats-Caelles
Sección de Dermatología, Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid, España
Este artículo ha recibido
Disponible módulo formativo: Volumen 109 - Número 1. Saber más
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Tablas (7)
Tabla 1. Pruebas complementarias a solicitar antes de empezar el tratamiento inmunosupresor
Tabla 2. Aspectos básicos, útiles a la hora de escoger el fármaco inmunosupresor adecuado
Tabla 3. Aspectos prácticos del tratamiento con metotrexato
Tabla 4. Aspectos prácticos del tratamiento con ciclosporina
Tabla 5. Aspectos prácticos del tratamiento con azatioprina
Tabla 6. Aspectos prácticos del tratamiento con mofetil micofenolato y micofenolato de sodio
Tabla 7. Aspectos prácticos del tratamiento con ciclofosfamida
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Resumen

Las enfermedades inflamatorias y autoinmunes constituyen un desafío terapéutico por frecuencia y complejidad. Su tratamiento se basa en la inmunosupresión del paciente con glucocorticoides, inmunosupresores ahorradores de corticoides y fármacos biológicos, siendo imprescindible por tanto conocer su manejo. Cuando se va a pautar un inmunosupresor es necesario realizar un estudio previo para detectar contraindicaciones, infecciones latentes o determinar la dosis más adecuada del fármaco. Durante el tratamiento se deben realizar controles periódicos para detectar efectos secundarios. Cada fármaco tiene un tiempo de inicio de acción que es preciso conocer, así como una duración o dosis acumulada máxima recomendada. Los dermatólogos estamos habituados al uso estos fármacos inmunosupresores, pero es necesario tener claras las pautas y los controles necesarios con cada uno, para disminuir la variabilidad y evitar efectos adversos potencialmente graves.

Palabras clave:
Metotrexato
Ciclosporina
Ciclofosfamida
Azatioprina
Micofenolato
Inmunosupresión
Abstract

The treatment of inflammatory and autoimmune diseases is challenging because of their frequency and complexity. Treatment of these diseases is based on the suppression of the patient's immune system using corticosteroids, corticosteroid-sparing immunosuppressive agents, and biologic drugs, making an understanding of the management of immunosuppressive therapy essential.

Before an immunosuppressive agent is prescribed, a study must be carried out to identify contraindications, detect latent infections, and determine the most appropriate dose. During treatment, regular monitoring is required to detect adverse effects. The clinician must be familiar with the time lag between start of treatment and onset of the immunosuppressive effect as well as the maximum recommended duration of treatment and cumulative dose for each drug. As dermatologists we are accustomed to using these immunosuppressive agents, but we should have a good knowledge of the guidelines for their use and the monitoring required in each case if we are to reduce variability and avoid potentially serious adverse effects.

Keywords:
Methotrexate
Ciclosporin
Cyclophosphamide
Azathioprine
Mycophenolate
Immunosuppression.
Texto completo
Introducción

El abordaje más habitual de los pacientes con dermatosis autoinmunes o inflamatorias consiste en la utilización de fármacos inmunosupresores (IS), buscando un equilibro tal que se disminuya la respuesta inflamatoria patológica con el menor grado de inmunodepresión.

Cada fármaco IS se caracteriza por un tiempo de inicio de acción, una toxicidad aguda y acumulativa y una posología que debemos conocer. A veces necesitaremos una respuesta intensa y rápida, y otras en cambio un tratamiento que permita un mantenimiento a mayor largo plazo.

En esta revisión trataremos los IS clásicos. No trataremos los glucocorticoides ni los fármacos biológicos, por exceder el propósito de este trabajo.

Antes de instaurar el tratamiento: pruebas complementarias y vacunación

Para poder inmunosuprimir a un paciente necesitamos conocer una serie de datos con los que descartar la existencia de contraindicaciones, ajustar la dosis a las condiciones de cada individuo y programar actuaciones que minimicen los riesgos inherentes al tratamiento.

Existe una serie de parámetros analíticos comunes a todos los fármacos, y otros específicos de alguno de ellos1 (tabla 1).

Tabla 1.

Pruebas complementarias a solicitar antes de empezar el tratamiento inmunosupresor

Metotrexato  Ciclosporina  Azatioprina  Mofetil micofenolato y micofenolato de sodio  Ciclofosfamida 
Hemograma con fórmula leucocitaria
Bioquímica con: glucosa, iones, perfil renal, hepático (transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, albúmina) y lipídico, ácido úrico
Serologías: VHB, VHC, VIH
Situación de cobertura vacunal
Mantoux o quantiferón (quantitative interferon gamma release assay)
Test de embarazo en mujeres en edad fértil
Si bilirrubina total>5mg/dl, está contraindicado
Análisis de orina
Radiografía de tórax
Niveles de PIIINP 
TFGe: determinar función renal y ajustar la dosis.
Tensión arterial
 
Niveles de TPMT    Radiografía de tórax (valorar)
Análisis de orina
Descartar insuficiencia suprarrenal (cortisol y ACTH basales; prueba dinámica con determinación de cortisol antes y después de administrar 250μg de ACTH)
En varones valorar espermiograma y conservación de esperma 

PIIINP: péptido N-terminal del procolágeno tipo iii; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada; TPMT: tiopurina metil transferasa; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Es recomendable conocer la cobertura vacunal del paciente, por lo que su determinación se incluirá en la batería de pruebas complementarias. Si la situación clínica lo permite, lo ideal es poder administrar las vacunas necesarias y las dosis de recuerdo al menos 2 semanas antes de empezar el tratamiento IS. Si no es posible, se esperará hasta 3 meses después de finalizado el tratamiento, ya que las vacunas de virus vivos atenuados conllevan un riesgo de infección, y es posible que no se consiga inmunización frente a las inactivadas2–5.

En el caso de la vacuna de la varicela ha de individualizarse y, si es necesaria su administración como puede ser en los niños, se suspenderá el tratamiento IS de mantenimiento 2 semanas antes y hasta 2 semanas después6.

Frente al neumococo disponemos de 2 tipos de vacuna: una de polisacáridos de 23 valencias (VNP23) y otra conjugada de 13 valencias (VNC13). En pacientes bajo tratamiento IS las autoridades españolas recomiendan una pauta secuencial con una dosis de VNC13 antes de empezar el tratamiento, seguida de otra dosis al menos 8 semanas después de VNP23. Si el paciente ya está en tratamiento se hará esa misma pauta en el momento de la consulta. Se dará una dosis de recuerdo con VNP23 a los 5 años7.

Los pacientes en tratamiento IS constituyen un grupo diana de vacunación antigripal anual, con la misma vacuna y pauta que la población general8.

Escogeremos un fármaco u otro teniendo en cuenta distintos condicionantes (tabla 2):

  • Que el paciente presente antecedentes personales o datos en las pruebas complementarias que puedan contraindicar algún fármaco.

  • Que la enfermedad esté o no recogida en la ficha técnica9–13.

  • Que necesitemos una respuesta rápida e intensa.

  • Que en cambio busquemos un fármaco de mantenimiento, que permita un tratamiento prolongado.

Tabla 2.

Aspectos básicos, útiles a la hora de escoger el fármaco inmunosupresor adecuado

  Metotrexato  Ciclosporina  Azatioprina  Mofetil micofenolato y micofenolato de sodio  Ciclofosfamida 
Indicaciones dermatológicas en ficha técnica  Psoriasis  Psoriasis
Dermatitis atópica 
Lupus eritematoso sistémico
Dermatomiositis
Pénfigo vulgar
Pioderma gangrenoso 
Ninguna  «Enfermedades autoinmunes que comprometen la vida» 
Dosis recomendada  De 5 a un máximo de 25mg/semana  2,5-5mg/kg/d  2-2,5mg/kg/d (ajustar a niveles de TPMT).
Dosis máxima 200mg/d 
Micofenolato de mofetilo: 1-2g/d repartidos en 2 dosis
Micofenolato de sodio: 1.080-1.440mg/d 
Oral: 1-2mg/kg/d; máximo 2,5mg/kg/d
IV: 500-1.000mg/m2 de superficie corporal, cada mes 
Inicio de acción  Lento, 4-8 semanas. Esperar 12 semanas antes de considerar fracaso de tratamiento  Rápido, 2-4 semanas  Puede tardar meses  La mayoría de los respondedores mejora en 4 semanas. Algunos necesitan hasta 3 meses  Rápido. De 2 a 16 semanas, con una media de alrededor de 5 semanas 
Duración máxima recomendada  Valorar toxicidad hepática con dosis acumuladas de 1.500mg  Un año  Según evolución de la enfermedad. Riesgo carcinogénico a partir de 10 años  Según tolerancia y respuesta  Tiene una importante toxicidad acumulativa, pero se puede mantener 

IV: intravenoso; TPMT: tiopurina metil transferasa.

Fuente: Fichas técnicas consultadas online en la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponibles en: https://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

Aspectos prácticos de los fármacos inmunosupresores

Una vez decidido el fármaco que se va a pautar, debemos conocerlo a fondo para obtener los mejores resultados sin causar problemas a nuestro paciente. Vamos a exponer con una finalidad práctica los aspectos clave de los fármacos IS utilizados con mayor frecuencia en dermatología (tablas 3-7).

Tabla 3.

Aspectos prácticos del tratamiento con metotrexato

Presentaciones disponibles  Comprimidos de 2,5mg
Jeringas precargadas de 7,5, 10, 15, 20, 25 y 30mg 
Posología  Inicio: 7,5-15mg a la semana (fijar un día concreto de la semana para evitar confusiones)
Aumento progresivo de dosis si se precisa. Evitar sobrepasar los 20mg a la semana
Debe acompañarse con ácido fólico, 5-15mg a la semana, separado 24-48h de la toma de MTX 
Monitorización durante el tratamiento  Hemograma, iones, perfil renal y hepático. A la semana de aumentar la dosis, luego en semanas 2, 4, 6, 10, 14 y 18. Posteriormente cada 3 meses
PIIINP cada 3 meses
FibroScan© si PIIINP alterado en más de 2 determinaciones 
Contraindicaciones  Embarazo (el paciente varón debe evitar también hasta 3 meses de suspensión de tratamiento). Patología hepática grave. Citopenias graves 
Fármacos a evitar  Vacunas vivas o atenuadas, cotrimoxazol, fenitoína, ciclosporina, azatioprina, AINE 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Embarazo. Aumento importante y mantenido de PIIINP. Incremento mantenido de VCM que no revierta con ácido fólico 

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; PIIINP: péptido N-terminal del procolágeno tipo iii;VCM:volumen corpuscular medio.

Tabla 4.

Aspectos prácticos del tratamiento con ciclosporina

Presentaciones disponibles  Cápsulas de 25, 50 y 100mg
Solución oral de 100mg/ml 
Posología  Inicio: 2,5-3,5mg/kg/d (calcular en función del peso ideal, no peso real, para evitar sobredosificación)
Mantenimiento con la menor dosis posible
No sobrepasar 5mg/kg/d 
Monitorización durante el tratamiento  Tensión arterial semanal, siempre en las mismas circunstancias. El paciente apuntará las lecturas y las aportará en consulta.
Analíticas: hemograma, perfil renal, hepático, iones, ácido úrico y orina. Cada 2 semanas los 3 primeros meses. Luego mensual
Es posible medir los niveles de fármaco si hay sospecha de interacción o falta de cumplimiento 
Contraindicaciones  Infecciones activas. Neoplasias (descartando el carcinoma basocelular). HTA no controlada
No asociar fototerapia por aumento del riesgo de neoplasias
Insuficiencia renal: vigilar función renal
Insuficiencia hepática, cirrosis: evitar o comenzar con dosis bajas. 
Fármacos a evitar  Numerosas interacciones con fármacos metabolizados por citocromo P450 y CYP34A 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Más de un año de tratamiento (recomendado)
HTA: si HTA en 2 determinaciones seguidas bajar dosis 25%; si no mejora se debe asociar antihipertensivo (calcioantagonista dihidropirimidínico, IECA, ARA II); si no mejora, suspender
Toxicidad renal: deterioro de aclaramiento de creatinina en 2 determinaciones en menos de 2 semanas, disminuir la dosis 25%; si mejora mantener dosis reducida, y si no mejora suspender 

ARA II: antagonista de los receptores de angiotensina ii; HTA:hipertensión arterial; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Tabla 5.

Aspectos prácticos del tratamiento con azatioprina

Presentaciones disponibles  Comprimidos de 50mg 
Posología  0,5-3mg/kg/d. Ajustar la dosis según los niveles de TPMT
Al inicio dosis baja e ir aumentando según tolerancia y respuesta
Si no está disponible la determinación de TPMT, empezar con dosis bajas (50mg/d) e ir aumentando progresivamente con seguimiento estrecho de hemograma. Si VCM aumenta menos de 3fL en 3 meses se podría aumentar 0,5mg/kg/d. Si aumenta más de 8fL, reducir 0,5mg/kg/d y nuevos controles analíticos incluyendo ácido fólico y vitamina B12.
Repartir en 2 tomas diarias para mejorar tolerancia gastrointestinal 
Monitorización durante el tratamiento  Hemograma, función renal, función hepática
Semanas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20. Luego cada 3 meses 
Contraindicaciones  Alergia al fármaco o 6-mercaptopurina. Neoplasias actuales. Niveles de TPMT nulos o menores de 5U/ml 
Fármacos a evitar  Micofenolato, micofenólico. Vacunas vivas y atenuadas. Alopurinol. Sulfasalazina. Cotrimoxazol. IECA 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Lactancia (en embarazo valorar riesgo-beneficio)
Reacción de hipersensibilidad
Pancreatitis. Hepatotoxicidad
Mielotoxicidad 

TPMT: tiopurina metiltransferasa; VCM: volumen corpuscular medio.

Tabla 6.

Aspectos prácticos del tratamiento con mofetil micofenolato y micofenolato de sodio

Presentaciones disponibles  Ácido micofenólico: comprimidos gastrorresistentes de 180 y 360mg
Micofenolato mofetilo: cápsulas de 250mg, comprimidos recubiertos de 500mg, polvo para suspensión oral de 1g/5ml, viales de 500mg 
Posología  Ácido micofenólico: 720mg cada 12h
Micofenolato mofetilo: empezar con 250-500mg cada 12h e ir aumentando cada 2 semanas hasta una dosis de mantenimiento de 1g/12h. Si se administra por vía endovenosa, nunca en bolus
Las cápsulas y comprimidos deben tragarse enteros con un vaso de agua
El micofenolato mofetilo puede tomarse con o sin alimentos. En el caso del micofenólico también se puede ingerir con o sin alimentos, pero una vez que se empieza debe hacerse siempre igual 
Monitorización durante el tratamiento  Hemograma y bioquímica cada 2 semanas el primer mes, luego mensual durante 3 meses y posteriormente cada 2 meses 
Contraindicaciones  Embarazo, lactancia. Alergia al fármaco 
Fármacos a evitar  Azatioprina, ciclosporina, vacunas de virus vivos y atenuados, aciclovir, colestiramina, tacrolimus, rifampicina, antiácidos 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Leucopenia grave con menos de 1.300 neutrófilos/ml 
Tabla 7.

Aspectos prácticos del tratamiento con ciclofosfamida

Presentaciones disponibles  Grageas de 50mg
Viales de 200 y 1000mg 
Posología  Oral: 50-100mg al día, pudiendo aumentar a 2mg/kg/d en enfermedades graves. Debe tomarse la gragea entera sin triturar ni masticar. Para minimizar los efectos secundarios, tomar en dosis única por la mañana y beber abundantes líquidos (3l al día). Vaciar la vejiga antes de acostarse. Acompañar de antieméticos si precisa
Parenteral, pulsos intravenosos: inicio 500mg/m2, luego 750 y después 1.000, según tolerancia. Administrar sueroterapia endovenosa intensa. Acompañar de antieméticos, incluso en premedicación. Valorar Mesna© intravenoso 
Monitorización durante el tratamiento  Tratamiento oral
Hemograma completo cada 7-14 días un mes, al inicio o tras cada cambio de dosis. Luego cada 1-3 meses. Ajustar la dosis para mantener más de 4.000leucocitos/ml
Análisis de orina cada 1-3 meses
Citología de orina 1-2 veces al año
Cistoscopia si hematuria o citología alterada
Perfil hepático cada 3 meses
Test de embarazo

Pulsos endovenosos
Hemograma completo a los 10-14 días de cada pulso e inmediatamente después del tratamiento
 
Contraindicaciones  Absolutas: embarazo y lactancia, alergia al fármaco, depresión de médula ósea, antecedente de cáncer de vejiga urinaria
Relativas: infección activa, insuficiencia hepática y renal 
Fármacos a evitar  Succinilcolina, anticolinérgicos, alopurinol, busulfan, clorpromazina, ciprofloxacino, fluconazol, tiotepa 
Indicaciones de retirada o ajuste de dosis  Desarrollo de cáncer de vejiga urinaria. Cardiotoxicidad aguda 
Metotrexato

El metotrexato (MTX) es un antimetabolito análogo del ácido fólico que inhibe de forma competitiva la enzima dihidrofólico-reductasa. Es sin duda uno de los IS más empleados en dermatología14.

Aunque en la ficha técnica únicamente consta su indicación en psoriasis13,15,16, existen múltiples trabajos que proponen su eficacia en otros cuadros17, como enfermedades ampollares autoinmunes18, dermatitis atópica grave del adulto19, alopecia areata20, urticaria crónica21, lupus eritematoso cutáneo22,23, sarcoidosis, esclerodermia, papulosis linfomatoide y otros trastornos linfoproliferativos17,24 o queratoacantomas25, entre otros.

Se presenta en comprimidos de 2,5mg y en jeringas precargadas con distintas dosis, entre 7,5mg y 30mg. El tratamiento por vía oral es mucho más barato que el parenteral, y la bioequivalencia es similar, al menos hasta dosis de 17,5mg/semana14,16. Sin embargo, ocasiona molestias gastrointestinales con mayor frecuencia. Se recomienda la vía parenteral en aquellos casos en los que se va a sobrepasar la dosis de 15mg, ya que aumentaría el riesgo de intolerancia digestiva cuando el paciente tenga riesgo de confundir la dosis o no sea buen cumplidor26.

Es fundamental explicar bien al paciente que la administración es semanal y no diaria, para evitar efectos secundarios graves17,26. Una buena estrategia es establecer un día concreto de la semana, teniendo en cuenta el malestar de los días posteriores y la posibilidad de hacer los controles analíticos el día anterior, el más lejano a la toma del fármaco. Por vía oral la dosis puede pautarse en una sola toma o en 2 o 3 separadas por 12horas15.

La dosis de prueba ya no se considera necesaria27. Se recomienda comenzar con una dosis de 7,5-15mg a la semana, e incrementarla progresivamente si no se alcanza una respuesta satisfactoria. Los incrementos se pueden hacer de 2,5-5mg cada 4-6 semanas17,19. Los pacientes respondedores suelen mostrar mejoría a las 4 semanas, pero hemos de esperar hasta las 12 para considerar que el tratamiento ha fracasado. Las dosis de 15mg/semana suelen ser eficaces; si es preciso superar los 25mg/semana debe replantearse el tratamiento26.

Este planteamiento es similar tanto en psoriasis como en otras enfermedades. En el caso concreto de las enfermedades ampollares autoinmunes se ha visto por una parte un grupo de pacientes no respondedores (13% en pénfigo vulgar y 4% en penfigoide ampollar), sin ningún dato que pueda ayudar a predecirlo, y por otra, una mortalidad por infecciones graves considerable (3,7% en pénfigo vulgar y 2,5% en penfigoide); a pesar de ello es una buena opción para disminuir la dosis de corticoides18.

Se debe suplementar con ácido fólico o folínico. Con ello se reducen significativamente los efectos secundarios hepáticos y de forma no significativa también los mucosos, gastrointestinales y hematológicos, pero no se previene la fibrosis pulmonar26,28. En cuanto a la eficacia existen trabajos que se contradicen, pero lo más probable es que no disminuya a pesar de la suplementación28; esto se puede explicar por la existencia de mecanismos de acción diferentes al de promover la acción antiinflamatoria de la adenosina16. No parece haber diferencias entre ácido fólico y folínico, teniendo el primero un coste inferior. En cuanto a la dosis también hay controversia, variando entre 5 y 30mg/semana, salvo que se den otras enfermedades con aumento del consumo de folatos, una dosis de 5mg a la semana separada 24-48horas de la toma de MTX sería suficiente26.

Uno de los principales efectos secundarios del MTX es la fibrosis hepática. En una revisión sistemática se comprobó que aumentaba el riesgo de fibrosis en pacientes con psoriasis en un 22%, pero en cambio no se demostró una asociación significativa con la duración del tratamiento o la dosis acumulada. Por ello los autores concluían que solo desarrolla fibrosis un subgrupo concreto de pacientes, cuyas características no fueron capaces de determinar debido a la baja calidad de los estudios analizados29. Probablemente influyan las comorbilidades presentes en los pacientes con psoriasis, como la obesidad y el consumo de alcohol. Es necesario un método no invasivo para detectar esta fibrosis sin necesidad de realizar una biopsia. Los más estudiados son la determinación de biomarcadores como el PIIINP (péptido N-terminal del procolágeno iii)30 y técnicas de imagen como el Fibroscan©. En un metaanálisis31 se pudo comprobar que estas técnicas individualmente tienen poco poder como técnicas de cribado; en cambio, paneles combinados de varios biomarcadores como el Enhanced Liver Fibrosis o la combinación con técnicas de imagen podría ser mucho más útil.

Ciclosporina

La ciclosporina (CsA) es un inhibibidor de la calcineurina que actúa en los linfocitos T. Las indicaciones dermatológicas aprobadas en la ficha técnica son la psoriasis y la dermatitis atópica. Pero se ha usado con éxito en otros cuadros como el síndrome de Stevens-Johnson32, liquen plano y liquen plano pilar33, pioderma gangrenoso, urticaria crónica, enfermedades ampollosas autoinmunes, hidrosadenitis supurativa, etc.34,35.

La gran ventaja de la CsA es su rapidez de acción, pudiendo conseguir un buen control de la enfermedad en pocos meses tras un ciclo de tratamiento corto.

Las dosis usadas oscilan generalmente entre los 2,5 y los 5mg/kg/día36. Hay que tener en cuenta que, aun siendo muy lipofílico, el fármaco se distribuye sobre todo por la masa magra; por lo tanto, en pacientes obesos, si se calcula la dosis teniendo en cuenta el peso real aumenta el riesgo de toxicidad y los niveles circulantes son muy elevados. Es recomendable calcular la dosis utilizando el peso ideal del paciente37.

La dosis diaria generalmente se reparte en 2. Se ha demostrado que la toma antes de ingerir alimentos facilita su absorción, permitiendo reducir la dosis, y presentando una farmacocinética más constante y predecible. Es recomendable, por tanto, tomar la medicación antes del desayuno y de la cena38.

En general está desaconsejado sobrepasar un año de tratamiento, debido al mayor riesgo de toxicidad en ciclos muy largos. Sin embargo, se han buscado estrategias que permitan mantenerlo el mayor tiempo posible. Entre ellas, las 2 más clásicas, empleadas sobre todo en pacientes con psoriasis, son las rotaciones y las combinaciones que permitan reducir la dosis diaria. Otra posibilidad es el tratamiento pulsátil de fin de semana, que consiste en pautar de mantenimiento una dosis de hasta 5mg/kg/d 2 días seguidos a la semana descansando el resto, tras conseguir el control de la enfermedad con una terapia continua convencional. La eficacia en psoriasis es similar al mantenimiento con terapia continua y la dosis media diaria es significativamente menor39. Esta pauta se ha usado con resultados prometedores en pacientes pediátricos con dermatitis atópica grave, permitiendo tratamientos largos evitando recaídas40, con menor toxicidad y dosis acumulada.

Dos de los principales efectos secundarios que exigen un ajuste de la dosis son el daño renal y la hipertensión arterial (HTA). Si la creatinina aumenta sus valores un 30% con respecto a los basales en 2 determinaciones consecutivas separadas por 2 semanas, se disminuirá la dosis un 25%; lo mismo haremos si se desarrolla HTA. Si se consigue la normalización de la creatinina o la tensión arterial se podrá continuar, pero con la dosis rebajada. En cambio, si a las 4 semanas de la bajada de dosis se mantienen los valores elevados o incluso empeoran, es indicación de suspender el tratamiento36,37.

El tratamiento con CsA generalmente puede ser suspendido de forma inmediata sin efecto rebote, aunque una disminución progresiva puede alargar el periodo de resolución hasta el siguiente brote. Son indicaciones de retirar el tratamiento que no se consiga un buen control de la enfermedad a las 12 semanas de tratamiento, la aparición de efectos adversos graves (neoplasias, infecciones) o la ausencia de normalización de la HTA o creatinina tras la bajada de dosis. En el embarazo es preferible retirarlo, salvo que la enfermedad requiera tratamiento y no haya alternativas más seguras; en caso de mantenerlo la paciente seguirá controles como una embarazada de alto riesgo. En niños puede ser necesario hacer interrupciones del tratamiento para cumplimentar el calendario de vacunaciones.

Azatioprina

Está indicada en enfermedades inflamatorias y en la prevención del rechazo del trasplante de órgano sólido. Es un profármaco que se metaboliza rápidamente a 6-mercaptopurina. Esta se bioactiva a través de varias vías metabólicas con enzimas que forman nucleótidos de tioguanina, que posteriormente se incluirán en el ADN celular provocando sus acciones biológicas41,42.

La tiopurina metiltransferasa (TPMT) es una enzima metiladora que produce distintos productos intermedios, muchos inactivos. En la población hay un porcentaje bajo (0,3%) de personas homocigotas para algún alelo de baja actividad, con muy baja o nula actividad y en los que el tratamiento estaría contraindicado, un 9-11% heterocigotos, con una actividad intermedia, y un 89-91% homocigotos para un alelo con alta actividad41,43–45. Los pacientes con actividad alta de TPMT requerirán dosis mayores para alcanzar efectos terapéuticos que aquellos con baja actividad. Pero la baja actividad de TPMT conlleva un riesgo superior de mielosupresión. Se ha demostrado la utilidad de la cuantificación de la actividad de TPMT para determinar la dosis más eficaz y segura para cada paciente, tanto en adultos como en la población pediátrica43,46–48. Esta técnica está cada vez más implantada y a precios más competitivos; sin embargo, si no se dispone de ella se puede comenzar con dosis bajas e ir subiendo progresivamente bajo un estrecho control analítico para detectar precozmente datos de mielosupresión.

Otro tipo de efectos secundarios, tanto idiosincrásicos como dosis-dependientes, no dependen de los niveles de TPMT, pudiendo surgir incluso con valores normales de actividad enzimática41,47,49,50. Incluso se ha publicado un caso de alopecia areata que, con niveles normales de TPMT, desarrolló supresión de médula ósea51. En un reciente metaanálisis se demostró una asociación significativa de la presencia de polimorfismos de TPMT con efectos secundarios globales de azatioprina, toxicidad en médula ósea y la intolerancia gástrica, pero no con la hepatotoxicidad52.

Se ha comprobado en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que la determinación de niveles de actividad de la glutatión S transferasa y su genotipado son útiles para determinar el riesgo de leucopenia, sobre todo en la población oriental. Queda por determinar su relación con otros efectos secundarios de la azatioprina53.

La principal queja de los pacientes, y motivo habitual de suspensión del tratamiento, es el malestar intestinal, con náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal. Para evitarlo se puede fraccionar la dosis en varias tomas y acompañarlas de alimento45.

Si el cuadro de molestias gastrointestinales es intenso o prolongado es necesario descartar el desarrollo de hepatotoxicidad, un síndrome de hipersensibilidad o una pancreatitis50. Esta pancreatitis suele presentar una rápida mejoría clínica y analítica al retirar el fármaco.

El potencial carcinogénico es otro de los efectos secundarios más preocupantes de azatioprina. El riesgo es difícil de calcular y varía mucho entre series. Se ha podido demostrar que la propia azatioprina, además de la inmunodepresión, causa fotosensibilidad, específica para el rango de UVA, teniendo por ello una acción carcinogénica sinérgica con la exposición solar42. Factores de riesgo adicionales para el desarrollo de cáncer cutáneo en estos pacientes son el tratamiento prolongado, las dosis altas y los fototipos bajos50. Además de cáncer cutáneo, también hay riesgo de linfomas y se han descrito casos de angiosarcoma de Kaposi y carcinoma de células renales54.

La hipersensibilidad a azatioprina se manifiesta de forma variada: fiebre, mialgias, artralgias, náuseas, hepatitis, nefritis intersticial, fallo renal, rash maculopapuloso o lesiones de paniculitis. El diagnóstico mediante test de provocación puede provocar un cuadro grave, por lo que debe hacerse en un hospital con equipo de reanimación cardiopulmonar. La 6-mercaptopurina sería en estos casos una alternativa de tratamiento mejor tolerada41.

Por otra parte, existe un riesgo aumentado de infecciones. En niños son frecuentes las verrugas víricas, los molluscum, las foliculitis y los impétigos55.

Mofetil micofenolato y micofenolato sódico

Actúa mediante la inhibición selectiva y reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa tipo 2, impidiendo la síntesis de purinas por una vía propia de los linfocitos T y B, y no de otras células56,57. Está disponible en 2 formas, el mofetil micofenolato (MMF), una prodroga que se transforma en micofenolato tras la digestión, y el micofenolato sódico (MFS), una sal de sodio con cubierta entérica58.

Está indicado en trasplantes de corazón, hígado o riñón, como profilaxis del rechazo agudo. No hay enfermedades dermatológicas aprobadas en la ficha técnica12.

Sin embargo, al presentar menos toxicidad hepática y renal que otros IS se ha buscado su utilidad en diversas enfermedades inflamatorias.

El inicio de acción no es tan rápido como con los glucocorticoides o la ciclosporina, necesitando al menos un mes, y a veces incluso 3-4 meses. Por tanto, su utilidad es en tratamiento de mantenimiento58, en monoterapia o como ahorrador de corticoides.

Se han comunicado buenos resultados en pioderma gangrenoso58, dermatitis atópica grave de adultos, tanto con MMF56 como con MFS59,60, y de niños61, pénfigo vulgar62, colagenosis63,64, urticaria crónica idiopática65, liquen plano y sarcoidosis64. No son tan buenos los resultados obtenidos en psoriasis66, aunque en un ensayo clínico aleatorizado no se demostró diferencia estadísticamente significativa frente a metotrexato67. Se trata de casos aislados o series de casos, no habiendo apenas ensayos clínicos aleatorizados de calidad.

Las dosis empleadas como inmunosupresor en enfermedad inflamatoria oscilan entre los 500mg y 1g/12horas de MMF y de 720mg/12horas de MFS. Cuando se alcanzan los 2g diarios de MMF y no hay respuesta, estaría indicado determinar niveles plasmáticos de ácido micofenólico, para descartar la falta de cumplimiento terapéutico o valorar el aumento de dosis si hay baja absorción del fármaco68. Estos niveles son muy variables entre pacientes, y curiosamente entre enfermedades. Daudén et al. comunicaron que en psoriasis los niveles plasmáticos de ácido micofenólico eran un mal predictor de la eficacia y seguridad del MMF66.

Una gran ventaja de MMF frente a otros IS es su buena tolerancia y seguridad, sobre todo en cuanto a toxicidad renal, hepática y neurológica.

Los efectos adversos más frecuentes (12-36%) son los digestivos63 como diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y deposiciones blandas. Son dosis-dependientes y raras veces obligan a suspender el tratamiento. En algunos pacientes se elevan las transaminasas, sin repercusión clínica ni clara hepatotoxicidad. El MFS con cubierta entérica tiene una mejor tolerancia digestiva.

Se observa leucopenia, con mayor frecuencia que anemia o trombocitopenia, también en relación directa con la dosis. Con dosis de 3g/d, hasta un 34% de los pacientes desarrollará leucopenia64. Si los neutrófilos bajan por debajo de 1.300/ml sería indicación de retirada. Se ha descrito una aplasia de glóbulos rojos, sobre todo en pacientes trasplantados65. Estos efectos secundarios hematológicos suelen mejorar rápidamente tras bajar la dosis o retirar el fármaco.

No son raros los síntomas urinarios, como disuria, urgencia y frecuencia miccional, piuria estéril o hematuria, sobre todo al principio del tratamiento y mejorando tras el primer año.

Los datos en cuanto a riesgo de infecciones y neoplasias son muy variables y controvertidos en la literatura. Los trabajos publicados son poco comparables entre sí a este respecto, ya que los pacientes trasplantados suelen recibir dosis mayores, así como otros IS concomitantes, en comparación con los pacientes con enfermedades inflamatorias.

Ciclofosfamida

Es un agente alquilante que interfiere con la replicación de ADN al fijar un grupo alquilo a la base de guanina69, llevando por tanto a la muerte celular. Afecta a linfocitos T y en mayor grado a linfocitos B70. La dosis habitual es de 1-2mg/kg/d por vía oral, o de 500-1.000mg/m2 de superficie corporal cada mes por vía endovenosa.

Es un fármaco muy potente, pero se reserva para cuadros de especial gravedad, dados sus efectos secundarios. En dermatología sus indicaciones principales son las enfermedades ampollares autoinmunes, sobre todo pénfigo vulgar y foliáceo, las vasculitis sistémicas autoinmunes, el lupus eritematoso cutáneo grave, la afectación cutánea de la esclerosis sistémica y el linfoma cutáneo de células T71,72.

Al aumentar el riesgo de toxicidad con la dosis acumulada en la pauta oral diaria, se han ensayado distintos esquemas terapéuticos con el fin de minimizarla: administración endovenosa mensual; administración endovenosa mensual con dosis baja diaria oral; dosis única endovenosa inmunoablativa sin rescate con células madre. No parece haber grandes diferencias en eficacia70–76 con respecto a la pauta oral diaria, pero los pulsos endovenosos parecen más seguros, con una dosis acumulativa menor77.

Las molestias digestivas como náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis son frecuentes. Las náuseas son más habituales en los pulsos que en el tratamiento oral, recomendándose profilaxis antiemética.

La mielosupresión es un efecto secundario agudo frecuente y dependiente de la dosis, que se manifiesta habitualmente como leucopenia. Es necesario un control analítico para ajustar la dosis de forma que los leucocitos se mantengan por encima de 3.500-4.000/ml. Si la cifra de neutrófilos es peligrosamente baja pueden ser útiles los factores estimulantes de colonias77. En cuanto al riesgo de infección se recomienda profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii con cotrimoxazol o dapsona73. Entre un 9% y un 15% de los casos en algunas series necesitó ingreso hospitalario por herpes zóster grave71. Como con otros IS, es necesaria la vacunación frente a neumococo y gripe según el calendario.

La cistitis hemorrágica es un efecto secundario característico de la ciclofosfamida. La incidencia varía entre un 8% y un 41%, según las dosis empleadas. La vía oral parece implicar un riesgo mayor que los pulsos endovenosos. Se debe a la secreción por vía urinaria de un metabolito, la acroleína, que irrita la mucosa urotelial. Para evitarlo, se deben beber abundantes líquidos, evitar tomar la medicación por la noche y advertir al paciente de que vacíe la vejiga antes de acostarse, para que no esté la acroleína en contacto con la mucosa hasta la mañana siguiente. En los pulsos endovenosos se debe administrar sueroterapia intensa para forzar diuresis, y se puede hacer tratamiento adyuvante con Mesna© (2-mercaptoetanosulfonato de sodio) que actúa uniéndose a la acroleína inactivándola. Se administra inmediatamente después de la ciclofosfamida, a las 4 y a las 8horas. La dosis de Mesna© en cada infusión es un 20% de la dosis empleada de ciclofosfamida; es decir, si se administran 1.000mg de ciclofosfamida se pautarían 3 dosis de 200mg de Mesna©.

El otro efecto secundario característico de la ciclofosfamida es la toxicidad gonadal. Sobre todo con el tratamiento oral puede aparecer fallo ovárico prematuro, azoospermia, alteraciones menstruales e infertilidad potencialmente irreversibles. La utilidad de la testosterona en varones y los análogos de GnRH en mujeres es controvertida en los distintos trabajos. Por ello la recomendación es evitar la ciclofosfamida en pacientes en edad reproductiva y, en caso de tener que emplearla, remitir a los pacientes a unidades de reproducción para recibir consejo y valorar la criopreservación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
M.E. Cotes, R.A. Swerlick.
Practical guidelines for the use of steroid-sparing agents in the treatment of chronic pruritus.
Dermatol Ther, 26 (2013), pp. 120-134
[2]
Grupo de trabajo de vacunación de adultos de la ponencia de programas y registro de vacunaciones. Vacunación en adultos. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; 2004.
[3]
M.M. Eibl, H.M. Wolf.
Vaccination in patients with primary immune deficiency, secondary immune deficiency and autoimmunity with immune regulatory abnormalities.
Immunotherapy, 7 (2015), pp. 1273-1292
[4]
L.G. Rubin, M.J. Levin, P. Ljungman, E.G. Davies, R. Avery, M. Tomblyn, et al.
Executive Summary: 2013 IDSA Clinical Practice Guideline for Vaccination of the Immunocompromised Host.
Clin Infect Dis, 58 (2014), pp. 309-318
[5]
A.T. Kroger, C.V. Sumaya, L.K. Pickering, W.L. Atkinson.
General recommendations on immunization: Recommendations of the advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).
Pediatrics, 119 (2007), pp. 1008
[6]
A. Limia-Sánchez, S. Cañellas-Llabrés.
Revisión de las recomendaciones de vacunación frente a varicela en grupos de riesgo. Ponencia de Programas y Registro de Vacunaciones.
Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, (2015),
[7]
Recomendaciones de Programas de Vacunaciones. Vacunación frente a neumococo en grupos de riesgo. 2015 [consultado 11 Dic 2016]. Disponible en: https://www.msssi.gob.es/eu/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/Neumococo_Gruposriesgo.pdf
[8]
Souto Castro C. La respuesta del personal sanitario de España durante las campañas de vacunación antigripal. 2014 [consultado 11 Dic 2016]; Disponible en: https://addi.ehu.es/handle/10810/13031
[9]
Ficha Técnica Imurel 50mg comprimidos recubiertos con película. [internet] 2016 [consultado 15 Dic 2016]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/50043/FichaTecnica_50043.html
[10]
Ficha Técnica Ciclofosfamida Sandoz 500mg polvo para solución inyectable y para perfusión. [internet] 2015 [consultado 15 Dic 2016]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/79067/FichaTecnica_79067.html
[11]
Ficha Técnica Sandimmun Neoral 100mg cápsulas blandas [internet] 2015 [consultado 15 Dic 2016]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/60320/FichaTecnica_60320.html
[12]
Anexo I. Ficha técnica o resumen de las características del producto. CellCept 250. [internet] [consultado 15 Dic 2016]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000082/WC500021864.pdf
[13]
Ficha técnica Metotrexato 2,5mg comprimidos. [internet] 2015 [consultado 15 Dic 2016]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/79758/FichaTecnica_79758.html
[14]
C.A. Bangert, M.I. Costner.
Methotrexate in dermatology.
Dermatol Ther, 20 (2007), pp. 216-228
[15]
G. Carretero, L. Puig, L. Dehesa, J.M. Carrascosa, M. Ribera, M. Sánchez-Regaña, et al.
Metotrexato: guía de uso en psoriasis.
Actas Dermosifiliogr, 101 (2010), pp. 600-613
[16]
L. Puig.
Metotrexato: novedades terapéuticas.
Actas Dermosifiliogr, 105 (2014), pp. 583-589
[17]
R.B. Warren, S.C. Weatherhead, C.H. Smith, L.S. Exton, M.F. Mohd Mustapa, B. Kirby, et al.
British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of methotrexate for skin disease 2016.
Br J Dermatol, 175 (2016), pp. 23-44
[18]
H.M. Gürcan, A. Razzaque Ahmed.
Analysis of current data on the use of methotrexate in the treatment of pemphigus and pemphigoid.
Br J Dermatol, 161 (2009), pp. 723-731
[19]
S.C. Weatherhead, S. Wahie, N.J. Reynolds, S.J. Meggitt.
An open-label, dose-ranging study of methotrexate for moderate-to-severe adult atopic eczema.
Br J Dermatol, 156 (2007), pp. 346-351
[20]
M. Royer, C. Bodemer, P. Vabres, C. Pajot, S. Barbarot, C. Paul, et al.
Efficacy and tolerability of methotrexate in severe childhood alopecia areata: Efficacy and tolerability of methotrexate in severe childhood AA.
Br J Dermatol, 165 (2011), pp. 407-410
[21]
A. Perez, A. Woods, C.E.H. Grattan.
Methotrexate: A useful steroid-sparing agent in recalcitrant chronic urticaria.
Br J Dermatol, 162 (2010), pp. 191-194
[22]
J. Wenzel, S. Brahler, R. Bauer, T. Bieber, T. Tuting.
Efficacy and safety of methotrexate in recalcitrant cutaneous lupus erythematosus: Results of a retrospective study in 43 patients.
Br J Dermatol, 153 (2005), pp. 157-162
[23]
A.C. Garza-Mayers, M. McClurkin, G.P. Smith.
Review of treatment for discoid lupus erythematosus.
Dermatol Ther, 29 (2016), pp. 274-283
[24]
M.S. Bruijn, B. Horváth, P.C. van Voorst Vader, R. Willemze, M.H. Vermeer.
Recommendations for treatment of lymphomatoid papulosis with methotrexate: A report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group.
Br J Dermatol, 173 (2015), pp. 1319-1322
[25]
A. Martorell-Calatayud, C. Requena, E. Nagore, O. Sanmartín, C. Serra-Guillén, R. Botella-Estrada, et al.
Ensayo clínico: la infiltración intralesional con metotrexato de forma neoadyuvante en la cirugía del queratoacantoma permite obtener mejores resultados estéticos y funcionales.
Actas Dermosifiliogr, 102 (2011), pp. 605-615
[26]
J.M. Carrascosa, P. de la Cueva, M. Ara, L. Puig, X. Bordas, G. Carretero, et al.
Metotrexato en psoriasis moderada-grave: revisión de la literatura y recomendaciones de experto.
Actas Dermosifiliogr, 107 (2016), pp. 194-206
[27]
G. Carretero-Hernández.
Metotrexato en psoriasis: ¿es necesaria una dosis de prueba?.
Actas Dermosifiliogr, 103 (2012), pp. 1-4
[28]
S. Prey, C. Paul.
Effect of folic or folinic acid supplementation on methotrexate-associated safety and efficacy in inflammatory disease: A systematic review.
Br J Dermatol, 160 (2009), pp. 622-628
[29]
C.M. Maybury, Z.K. Jabbar-Lopez, T. Wong, A.P. Dhillon, J.N. Barker, C.H. Smith.
Methotrexate and liver fibrosis in people with psoriasis: A systematic review of observational studies.
Br J Dermatol, 171 (2014), pp. 17-29
[30]
C.L. Martyn-Simmons, W.M.C. Rosenberg, R. Cross, T. Wong, C.H. Smith, J.N.W.N. Barker.
Validity of noninvasive markers of methotrexate-induced hepatotoxicity: A retrospective cohort study.
Br J Dermatol, 171 (2014), pp. 267-273
[31]
C.M. Maybury, E. Samarasekera, A. Douiri, J.N. Barker, C.H. Smith.
Diagnostic accuracy of noninvasive markers of liver fibrosis in patients with psoriasis taking methotrexate: A systematic review and meta-analysis.
Br J Dermatol, 170 (2014), pp. 1237-1247
[32]
M.G. Kirchhof, M.A. Miliszewski, S. Sikora, A. Papp, J.P. Dutz.
Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine.
J Am Acad Dermatol, 71 (2014), pp. 941-947
[33]
P. Mirmirani, A. Willey, V.H. Price.
Short course of oral cyclosporine in lichen planopilaris.
J Am Acad Dermatol, 49 (2003), pp. 667-671
[34]
G.L. Capella, O.D. Casa-Alberighi, A.F. Finzi.
Therapeutic concepts in clinical dermatology: Cyclosporine A in immunomediated and other dermatoses.
Int J Dermatol, 40 (2001), pp. 551-561
[35]
K.T. Amor, C. Ryan, A. Menter.
The use of cyclosporine in dermatology: Part I.
J Am Acad Dermatol, 63 (2010), pp. 925-946
[36]
U. Mrowietz, C.E. Klein, K. Reich, T. Rosenbach, T. Ruzicka, M. Sebastian, et al.
Cyclosporine therapy in dermatology.
J Dtsch Dermatol Ges, 7 (2009), pp. 474-478
[37]
C. Ryan, K.T. Amor, A. Menter.
The use of cyclosporine in dermatology: Part II.
J Am Acad Dermatol, 63 (2010), pp. 949-972
[38]
Y. Umezawa, T. Mabuchi, A. Ozawa.
Preprandial vs. postprandial pharmacokinetics of cyclosporine in patients with psoriasis.
Int J Dermatol, 46 (2007), pp. 880-882
[39]
I. Conde-Fernandes, T. Torres, M. Selores.
Maintenance treatment of psoriasis with cyclosporine A: Comparison between continuous and weekend therapy.
J Am Acad Dermatol, 68 (2013), pp. 341-342
[40]
C. Garrido Colmenero, G. Blasco Morente, J. Tercedor Sánchez.
Oral cyclosporine weekend therapy: A new maintenance therapeutic option in patients with severe atopic dermatitis.
Pediatr Dermatol, 32 (2015), pp. 551-552
[41]
S.J. Meggitt, A.V. Anstey, M.F. Mohd Mustapa, N.J. Reynolds, S. Wakelin.
British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of azathioprine 2011: Guidelines for prescribing azathioprine.
Br J Dermatol, 165 (2011), pp. 711-734
[42]
C.M. Perrett, S.L. Walker, P. O’Donovan, J. Warwick, C.A. Harwood, P. Karran, et al.
Azathioprine treatment photosensitizes human skin to ultraviolet A radiation.
Br J Dermatol, 159 (2008), pp. 198-204
[43]
R.M. Martel, P. Melwani, D. Islas, Y. Peñate, L. Borrego.
Seguridad de azatioprina según los niveles de tiopurina metiltransferasa en el tratamiento de la dermatitis atópica infantil. Experiencia en 7 casos.
Actas Dermosifiliogr, 101 (2010), pp. 415-420
[44]
T. Vestergaard, A. Bygum.
An audit of thiopurine methyltransferase genotyping and phenotyping before intended azathioprine treatment for dermatological conditions.
Clin Exp Dermatol, 35 (2010), pp. 140-144
[45]
M. Wise, J.P. Callen.
Azathioprine: A guide for the management of dermatology patients.
Dermatol Ther, 20 (2007), pp. 206-215
[46]
L.A. Murphy, D. Atherton.
A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression.
Br J Dermatol, 147 (2002), pp. 308-315
[47]
M. Caufield, W.L. Tom.
Oral azathioprine for recalcitrant pediatric atopic dermatitis: Clinical response and thiopurine monitoring.
J Am Acad Dermatol, 68 (2013), pp. 29-35
[48]
W.T. Waxweiler, R. Agans, D.S. Morrell.
Systemic treatment of pediatric atopic dermatitis with azathioprine and mycophenolate mofetil: Systemic treatment of pediatric atopic dermatitis.
Pediatr Dermatol, 28 (2011), pp. 689-694
[49]
S.F. Thomsen, T. Karlsmark, K.K.B. Clemmensen, C. Graversgaard, K.S. Ibler, G.B.E. Jemec, et al.
Outcome of treatment with azathioprine in severe atopic dermatitis: A 5-year retrospective study of adult outpatients.
Br J Dermatol, 172 (2015), pp. 1122-1124
[50]
A.A. Patel, R.A. Swerlick, C.O. McCall.
Azathioprine in dermatology: The past, the present, and the future.
J Am Acad Dermatol, 55 (2006), pp. 369-389
[51]
S. Vañó-Galván, Á. Hermosa-Gelbard, N. Sánchez-Neila, L. Miguel-Gómez, D. Saceda-Corralo, R. Rodrigues-Barata, et al.
Pulse corticosteroid therapy with oral dexamethasone for the treatment of adult alopecia totalis and universalis.
J Am Acad Dermatol, 74 (2016), pp. 1005-1007
[52]
Y.-P. Liu, H.-Q. Xu, M. Li, X. Yang, S. Yu, W.-L. Fu, et al.
Association between thiopurine s-methyltransferase polymorphisms and azathioprine-induced adverse drug reactions in patients with autoimmune diseases: A meta-analysis.
PLoS One, 10 (2015), pp. e0144234
[53]
H. Liu, L. Ding, F. Zhang, Y. Zhang, X. Gao, P. Hu, et al.
The impact of glutathione S–transferase genotype and phenotype on the adverse drug reactions to azathioprine in patients with inflammatory bowel diseases.
J Pharmacol Sci, 129 (2015), pp. 95-100
[54]
G. Belgi, P.S. Friedmann.
Traditional therapies: Glucocorticoids, azathioprine, methotrexate, hydroxyurea.
Clin Exp Dermatol, 27 (2002), pp. 546-554
[55]
N.R. Fuggle, W. Bragoli, A. Mahto, M. Glover, A.E. Martinez, V.A. Kinsler.
The adverse effect profile of oral azathioprine in pediatric atopic dermatitis, and recommendations for monitoring.
J Am Acad Dermatol, 72 (2015), pp. 108-114
[56]
I. Ballester, J.F. Silvestre, M. Pérez-Crespo, A. Lucas.
Tratamiento de la dermatitis atópica grave del adulto con mofetil micofenolato en 8 pacientes.
Actas Dermosifiliogr, 100 (2009), pp. 883-887
[57]
U. Frieling, T.A. Luger.
Mycophenolate mofetil and leflunomide: Promising compounds for the treatment of skin diseases.
Clin Exp Dermatol, 27 (2002), pp. 562-570
[58]
J. Li, A.H. Chong, J. Green, R. Kelly, C. Baker.
Mycophenolate use in dermatology: A clinical audit: Mycophenolate audit.
Australas J Dermatol, 54 (2013), pp. 296-302
[59]
S.G.A. van Velsen, I.M. Haeck, C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, M.S. de Bruin-Weller.
First experience with enteric-coated mycophenolate sodium (Myfortic®) in severe recalcitrant adult atopic dermatitis: An open label study.
Br J Dermatol, 160 (2009), pp. 687-691
[60]
I.M. Haeck, M.J. Knol, O. Ten Berge, S.G.A. van Velsen, M.S. de Bruin-Weller, C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen.
Enteric-coated mycophenolate sodium versus cyclosporin A as long-term treatment in adult patients with severe atopic dermatitis: A randomized controlled trial.
J Am Acad Dermatol, 64 (2011), pp. 1074-1084
[61]
M. Heller, H.T. Shin, S.J. Orlow, J.V. Schaffer.
Mycophenolate mofetil for severe childhood atopic dermatitis: Experience in 14 patients.
Br J Dermatol, 157 (2007), pp. 127-132
[62]
A.M. Powell, S. Albert, S. Al Fares, K.E. Harman, J. Setterfield, B. Bhogal, et al.
An evaluation of the usefulness of mycophenolate mofetil in pemphigus.
Br J Dermatol, 149 (2003), pp. 138-145
[63]
J. Zwerner, D. Fiorentino.
Mycophenolate mofetil.
Dermatol Ther, 20 (2007), pp. 229-238
[64]
A.K. Orvis, S.K. Wesson, T.S. Breza, A.A. Church, C.L. Mitchell, S.W. Watkins.
Mycophenolate mofetil in dermatology.
J Am Acad Dermatol, 60 (2009), pp. 183-199
[65]
A.B. Zimmerman, E.M. Berger, S.B. Elmariah, N.A. Soter.
The use of mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune and chronic idiopathic urticaria: Experience in 19 patients.
J Am Acad Dermatol, 66 (2012), pp. 767-770
[66]
E. Daudén, C. Sánchez-Peinado, D. Ruiz-Genao, M. García-F-Villa, M.J. Onate, A. García-Díez.
Plasma trough levels of mycophenolic acid do not correlate with efficacy and safety of mycophenolate mofetil in psoriasis.
Br J Dermatol, 150 (2004), pp. 132-135
[67]
M. Akhyani, C. Chams-Davatchi, M. Hemami, S. Fateh.
Efficacy and safety of mycophenolate mofetil vs. methotrexate for the treatment of chronic plaque psoriasis: MMF vs. MTX for psoriasis treatment.
J Eur Acad Dermatol Venereol, 24 (2010), pp. 1447-1451
[68]
O. Sokumbi, R.A. el-Azhary, L.J. Langman.
Therapeutic dose monitoring of mycophenolate mofetil in dermatologic diseases.
J Am Acad Dermatol, 68 (2013), pp. 36-40
[69]
C.M. Reyes-Habito, E.K. Roh.
Cutaneous reactions to chemotherapeutic drugs and targeted therapies for cancer.
J Am Acad Dermatol, 71 (2014), pp. 203.e1-203.e12
[70]
A. Gual, P. Iranzo, J.M. Mascaró Jr..
Treatment of bullous pemphigoid with low-dose oral cyclophosphamide: A case series of 20 patients.
J Eur Acad Dermatol Venereol, 28 (2014), pp. 814-818
[71]
J. Kim, J.J. Chan.
Cyclophosphamide in dermatology: Cyclophosphamide in dermatology.
Australas J Dermatol, 58 (2017), pp. 5-17
[72]
K. De Groot, L. Harper, D.R. Jayne, L.F.F. Suarez, G. Gregorini, W.L. Gross, et al.
Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody—associated vasculitis: a randomized trial.
Ann Intern Med, 150 (2009), pp. 670-680
[73]
D.L. Cummins, D. Mimouni, G.J. Anhalt, C.H. Nousari.
Oral cyclophosphamide for treatment of pemphigus vulgaris and foliaceus.
J Am Acad Dermatol, 49 (2003), pp. 276-280
[74]
C.H. Nousari, R. Brodsky, G.J. Anhalt.
Evaluating the role of immunoablative high-dose cyclophosphamide therapy in pemphigus vulgaris.
J Am Acad Dermatol, 49 (2003), pp. 148-150
[75]
M.V. Hayag, J.A. Cohen, F.A. Kerdel.
Immunoablative high-dose cyclophosphamide without stem cell rescue in a patient with pemphigus vulgaris.
J Am Acad Dermatol, 43 (2000), pp. 1065-1069
[76]
V.K. Sharma, S. Khandpur.
Evaluation of cyclophosphamide pulse therapy as an adjuvant to oral corticosteroid in the management of pemphigus vulgaris.
Clin Exp Dermatol, 38 (2013), pp. 659-664
[77]
A. España, C. Panizo, S. Fernández, M. Marquina, M. Pretel, L. Aguado, et al.
Remisión clínica completa prolongada en pacientes con pénfigo vulgar grave después del tratamiento con ciclos intravenosos de ciclofosfamida.
Actas Dermosifiliogr, 100 (2009), pp. 113-120
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