La afectación cutánea es una de las manifestaciones fundamentales del síndrome de Blau. Desde la primera infancia los pacientes presentan pápulas o papulonódulos asintomáticos, eritematosos o marronáceos (fig. 1), localizados o generalizados que pueden tornarse más o menos liquenoides y afectar las palmas y las plantas. Se han descrito otras manifestaciones cutáneas en las alteraciones del NOD2 como cuadros ictiosiformes2, paniculitis muy similares al eritema nudoso (fig. 2) y vasculitis leucocitoclástica. La forma más frecuente de presentación y que nos debería hacer pensar en esta entidad es una erupción leve de pápulas marronáceas generalizadas de inicio temprano, que a menudo presenta una mejoría espontánea en los primeros años3. La histopatología es similar a la sarcoidosis, con granulomas no caseificantes con histiocitos, linfocitos, eosinófilos (fig. 3) y células gigantes multinucleadas que aparecen intensamente positivas con la tinción de ácido periódico de Schiff. En la microscopia electrónica se pueden apreciar los llamados «cuerpos en coma» en las células epitelioides3.

Figura 1.

Síndrome de Blau. Se aprecian en el brazo pápulas eritemato-marronáceas con cierto aspecto liquenoide.

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Figura 2.

Síndrome de Blau. Nódulos eritematovioláceos en ambas zonas pretibiales muy similares a la presentación clínica del eritema nudoso.

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Figura 3.

Síndrome de Blau. Granulomas no caseificantes con histiocitos, linfocitos, eosinófilos y células gigantes multinucleadas (H/E ×20).

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Es característica la presencia de sinovitis crónica poliarticular, tenosinovitis hipertrófica simétrica y uveítis anterior granulomatosa recurrente, aunque es más habitual la panuveítis. La afectación articular es la más frecuente e importante de las manifestaciones, iniciándose antes de los 10 años en las manos, las muñecas, los tobillos, las rodillas y los codos. Se trata de lesiones quísticas no dolorosas que con el tiempo, de forma lenta y progresiva, adquieren una importante tumefacción, pero sin limitar la movilidad hasta varias décadas después del inicio, apreciándose en la membrana sinovial infiltrados inflamatorios granulomatosos formados por células gigantes multinucleadas. La uveítis anterior se puede complicar con afectación del polo posterior, además de la aparición de cataratas, glaucoma y ceguera, siendo la clínica ocular de presentación bilateral en la mayoría de los casos3. Con menor frecuencia esta infiltración granulomatosa afecta al hígado, a las glándulas salivares, al pulmón, al riñón, al sistema nervioso y a las arterias, generando neuropatía craneal, arteritis de grandes vasos, hipertensión maligna e infartos cerebrales. También se pueden ver implicados los ganglios linfáticos pero, a diferencia de la sarcoidosis4, sin afectación de los hilios y en contraposición a otras enfermedades crónicas autoinflamatorias la amiloidosis secundaria es muy rara5.

Es muy característica la aparición progresiva de placas hiperpigmentadas e hipertricóticas (fig. 4), con una marcada esclerosis en las extremidades y el abdomen, afectando con mayor frecuencia a la mitad inferior del cuerpo. Se inicia en la mayoría de los pacientes como una hiperpigmentación en la cara interna de los mulsos, que en su progresión suele respetar las rodillas y las nalgas. Algunos pacientes presentan además una descamación ictiosiforme. La biopsia cutánea muestra una hiperpigmentación de la capa basal con acantosis e hiperplasia similar a la queratosis seborreica, marcada fibrosis de la dermis y el tejido celular subcutáneo, que es leve en la dermis papilar y mucho más intensa en el subcutis, con obliteración progresiva del tejido graso (fig. 5). Se acompaña de un infiltrado compuesto principalmente por numerosos histiocitos pequeños de citoplasma claro6 (CD68+, S100+, CD1a–), observándose en ocasiones imágenes de emperipolesis. Con microscopia electrónica es característica la visualización de un retículo endoplásmico distendido y escasez de lisosomas.

Figura 4.

Síndrome H. Placas hiperpigmentadas e hipertricóticas en la cara posterior de las extremidades inferiores, acompañadas de una marcada esclerosis.

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Figura 5.

Síndrome H. Importante fibrosis de la dermis y el tejido celular subcutáneo, más intensa en el subcutis, que ocasiona una obliteración progresiva del tejido graso (H/E ×20).

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Se han descrito asociadas a este síndrome la presencia de sordera, baja estatura, contracturas en flexión, ginecomastia, venas dilatadas en las piernas y sobre la pared abdominal, anomalías cardíacas, cardiopatía isquémica precoz7, hepatoesplenomegalia, masas escrotales, hipogonadismo, retraso de la pubertad, azoospermia e hiperglucemia/diabetes mellitus8.

Las manifestaciones cutáneas de CANDLE consisten en placas edematosas eritematovioláceas anulares de bordes sobrelevados, y aunque afectan principalmente al tronco (fig. 6), también se ven comprometidas la zona peribucal, la periocular donde presentan un eritema violáceo persistente11 y las extremidades, fundamentalmente las articulaciones interfalángicas. Estas lesiones curan espontáneamente dejando hiperpigmentación o máculas equimóticas residuales, pero recurren con la frecuencia suficiente como para considerar una afectación cutánea crónica y persistente en estos pacientes. El estudio anatomopatológico muestra densos infiltrados inflamatorios de localización dérmica, perivascular e intersticiales, posible afectación del tejido celular subcutáneo con menor frecuencia, ausencia de vasculitis y presencia no constante de cariorrexis. Se compone de células mieloides mononucleares atípicas de núcleos grandes, abigarrados, alargados o arriñonados y citoplasma eosinófilo escaso11, acompañado de un variable número de neutrófilos y eosinófilos (fig. 7). Este infiltrado celular muestra una inmunohistoquímica positiva para mieloperoxidasa, lisozima, Mac387, CD68 (KP1) y CD16312,13 (fig. 8), revelando una doble población de células mieloides y macrófagos. Además, la presencia de células dendríticas plasmocitoides CD123, potentes productoras de interferón tipo i, indica que esta citoquina tiene una importancia más que significativa en el síndrome CANDLE.

Figura 6.

CANDLE. Placas edematosas eritematovioláceas anulares de bordes sobreelevados en el tronco, junto a lesiones residuales anteriores, algunas como máculas hiperpigmentadas y otras más equimóticas.

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Figura 7.

CANDLE. Infiltrado de células mieloides mononucleares atípicas de núcleos grandes y abigarrados con citoplasma eosinófilo escaso, acompañado de neutrófilos y eosinófilos (H/E ×40).

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Figura 8.

CANDLE. Inmunohistoquímica marcadamente positiva para mieloperoxidasa (MPO X20).

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Con menor frecuencia los pacientes pueden presentar nódulos violáceos que dejan una hiperpigmentación residual, hipertricosis, acantosis nigricans y alopecia areata14, siendo muy característico y definitorio del síndrome la aparición de una lipodistrofia progresiva en la cara, las extremidades superiores y el tronco.

Según lo descrito en la literatura, siempre están presentes los episodios de fiebre elevada (superior a 38°C) recurrentes e incluso diarios, el bajo peso y la baja talla15. Pueden asociar adenopatías, hepatoesplenomegalia y artralgia sin artritis, además de otros muchos eventos inflamatorios como condritis, conjuntivitis, epiescleritis nodular, epididimitis, nefritis, otitis, parotiditis o meningitis aséptica. Además los pacientes con CANDLE asocian algunos rasgos dismórficos15 como puente nasal ancho, labios gruesos o eversión del labio inferior. En el análisis de sangre es característica la elevación de reactantes de fase aguda, anemia crónica, aumento de las enzimas hepáticas y linfopenia transitoria durante brotes de la enfermedad.

El síndrome de Aicardi-Goutières es una enfermedad neurodegenerativa genéticamente muy heterogénea, con un alto grado de consanguinidad, caracterizada por la afectación cerebral y cutánea. En la mayoría de los pacientes es transmitida con herencia autosómica recesiva, aunque se han descrito casos de transmisión autosómica dominante. Se han identificado las mutaciones responsables de la enfermedad en 7 genes: TREX1, que codifica una exonucleasa 3’-5’, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, IFIH1 y ADAR117. Las mutaciones asociadas causan una deficiente destrucción de material genético viral, necesaria para regular a la baja la producción de interferón en las células infectadas. Esta disregulación del IFN-alfa genera situaciones proinflamatorias que desencadenan cuadros vasculíticos secundarios, como la encefalopatía o las lesiones de acrocianosis. Aunque puede ser congénito, es más común que se desarrolle en el primer año de vida en niños nacidos a término sanos.

Este síndrome es una rara forma familiar de lupus eritematoso cutáneo inducido por el frío, que puede ser esporádico o con menor frecuencia hereditario, generalmente causado por una mutación en TREX1. TREX1 es la principal exonucleasa de reparación intracelular cuya deficiencia conduce a la acumulación de ácidos nucleicos, con una activación de la inmunidad innata acompañada de aumento de INF que favorece el desarrollo de la autoinmunidad6.

Como hemos explicado anteriormente, el ARN y ADN viral constituyen la principal causa biológica reconocida para la activación de la proteína STING (estimulador de genes de interferón), una proteína transmembrana que se localiza en el retículo endoplásmico y que induce la producción de interferón. La vasculopatía asociada a STING con inicio en la infancia se debe a mutaciones hiperfuncionantes en STING25,26, proteína que se expresa ampliamente en las células endoteliales y las células alveolares. La hiperfunción de STING ocasiona inflamación en las células endoteliales generando fenómenos de vasooclusión, así como lesiones pulmonares, posiblemente debido a la activación de macrófagos o neumocitos alveolares. La liberación de IFN conduce a una retroalimentación positiva, ya que desencadena directamente la transcripción de otras citoquinas proinflamatorias y activa las JAK-quinasas, que fosforilan y dimerizan STAT1/STAT2, que a su vez inician la transcripción de genes de interferón.

La proteína C1q es una proteína que forma parte del complejo C1 del sistema del complemento. Además de sus funciones en la activación de la cascada del complemento, el C1q inhibe la producción de interferón por las células dendríticas plasmocitoides y las células mononucleares de sangre periférica. Las mutaciones con pérdida de función de C1q causan un fenotipo similar al lupus eritematoso sistémico (LES) en un 90% de los casos28.

La clínica cutánea típica de este síndrome incluye la presencia de alteraciones relacionadas con un mal flujo arterial, entre las que se incluyen la livedo reticular, el fenómeno de Raynaud, la isquemia y la necrosis digital. La biopsia de las lesiones muestra periarteritis, necrosis fibrinoide y destrucción de la lámina elástica de las arteriolas cutáneas. También se pueden ver vasculitis leucocitoclástica y paniculitis.

Además de la clínica cutánea estos pacientes presentan episodios febriles, aneurismas frecuentes en las arterias renales, mesentéricas o coronarias. Secundariamente a la isquemia pueden verse manifestaciones renales, gastrointestinales, genitales, musculoesqueléticas, cardiovasculares y neurológicas. Son de especial relevancia la hipertensión arterial de origen renal y alto riesgo de ictus cerebral de forma precoz en la edad infantil31.