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macr&#243;fagos&#44; neutr&#243;filos&#44; mastocitos y c&#233;lulas asesinas naturales &#40;NK&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Aunque cada s&#237;ndrome tiene manifestaciones cl&#237;nicas que lo caracterizan&#44; casi todas comparten generalidades como el inicio precoz&#44; en la infancia o incluso en el periodo neonatal&#44; la aparici&#243;n de brotes recurrentes de fiebre&#44; inflamaci&#243;n multisist&#233;mica y la presencia de una gran variedad de manifestaciones cut&#225;neas&#46; Existen en la literatura diversas clasificaciones de las enfermedades autoinflamatorias hereditarias&#44; pero para la presente revisi&#243;n las orientaremos seg&#250;n su contexto clinicopatol&#243;gico dermatol&#243;gico para facilitar su reconocimiento en funci&#243;n de las manifestaciones cut&#225;neas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">S&#237;ndromes urticariformes</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este primer apartado hemos incluido 2 grupos de enfermedades&#44; las criopirinopat&#237;as y los s&#237;ndromes de fiebre peri&#243;dica&#44; que se manifiestan en muchos casos con cuadros urticariformes y lesiones de eritema y edema en placas&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Criopirinopat&#237;as</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las criopirinopat&#237;as o <span class="elsevierStyleItalic">cryopyrin-associated periodic syndromes</span> &#40;CAPS&#41; engloban un grupo de 3 enfermedades autoinflamatorias al&#233;licas que son el s&#237;ndrome autoinflamatorio familiar por fr&#237;o o FCAS&#44; el s&#237;ndrome de Muckle Wells y el s&#237;ndrome CINCA o NOMID que corresponde a los acr&#243;nimos de <span class="elsevierStyleItalic">Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular Syndrome</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease</span>&#46; Desde el punto de vista gen&#233;tico estas enfermedades se heredan de forma autos&#243;mica dominante&#44; tienen una penetrancia variable y comparten una etiopatogenia com&#250;n&#44; ya que las 3 se deben a mutaciones hiperfuncionantes en el gen NLRP3 &#40;tambi&#233;n llamado CIAS1&#41;&#46; Este gen codifica la criopirina &#40;NALP3 o PYPAF1&#41;&#44; que es una prote&#237;na fundamental en la constituci&#243;n del inflamasoma NLRP3&#46; El inflamasoma es un complejo multiproteico que en respuesta a multitud de est&#237;mulos activa a trav&#233;s de la caspasa 1 una serie de interacciones intracelulares que finalizan con la producci&#243;n de potentes citoquinas proinflamatorias&#44; como la IL-1&#946; y IL-18 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La activaci&#243;n de la criopirina se inicia por el reconocimiento de PAMP o DAMP&#46; Las mutaciones descritas en el gen NLRP3 como causantes de estos s&#237;ndromes son mutaciones hiperfuncionantes que activan este inflamasoma de forma constitutiva&#44; aumentando la producci&#243;n de citoquinas proinflamatorias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">S&#237;ndrome autoinflamatorio familiar por fr&#237;o</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FCAS o urticaria familiar por fr&#237;o es el s&#237;ndrome de menor agresividad de todas las criopirinopat&#237;as&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas se inician en el primer a&#241;o de vida&#44; y a menudo son perceptibles ya desde el periodo neonatal&#44; siendo caracter&#237;stica la existencia de un lapso de entre 2 y 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas desde la exposici&#243;n al fr&#237;o y la aparici&#243;n de la cl&#237;nica&#44; la cual suele desaparecer tras aproximadamente unas 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Las lesiones no son provocadas por el contacto con objetos fr&#237;os&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes suelen presentar p&#225;pulas y placas eritematoedematosas&#44; similares a una urticaria aguda com&#250;n&#44; pero con mayor simetr&#237;a de las lesiones&#46; En la biopsia cut&#225;nea destaca la presencia de un infiltrado d&#233;rmico de predominio mayoritariamente neutrof&#237;lico y de disposici&#243;n perivascular&#44; a diferencia de lo que se observa en las urticarias comunes idiop&#225;ticas&#44; donde predomina un infiltrado linfocitario y eosinof&#237;lico sin vasculitis&#46; No obstante&#44; el grado de edema en la dermis y el predominio del infiltrado puede ser variable tanto en el FCAS como en la urticaria&#44; por lo que la biopsia puede ser considerada de gran ayuda en el diagn&#243;stico&#44; pero no es patognom&#243;nica&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la cl&#237;nica cut&#225;nea descrita es caracter&#237;stica de esta enfermedad la aparici&#243;n en los brotes de fiebre&#44; escalofr&#237;os&#44; inyecci&#243;n conjuntival&#44; sudoraci&#243;n&#44; mareos&#44; artromialgias&#44; fatiga y cefalea&#46; Es muy rara en este s&#237;ndrome la aparici&#243;n de amiloidosis secundaria&#44; observ&#225;ndose solo en un 2&#37; de los casos&#46; De forma concomitante a los brotes se ha visto que estos pacientes presentan en sangre perif&#233;rica una marcada leucocitosis&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">S&#237;ndrome de Muckle-Wells</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este s&#237;ndrome&#44; conocido tambi&#233;n como s&#237;ndrome urticaria-sordera-amiloidosis&#44; es una entidad similar a la anterior&#44; pero con mayor gravedad cl&#237;nica en los pacientes afectos&#46; Aunque tambi&#233;n es habitual su aparici&#243;n durante la infancia&#44; se ha visto que los pacientes lo inician en un intervalo de edades m&#225;s variable&#46; Se han descrito m&#250;ltiples factores desencadenantes&#44; siendo los m&#225;s frecuentes el calor y el fr&#237;o&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuadro cl&#237;nico-patol&#243;gico es superponible al de los pacientes con FCAS&#44; siendo t&#237;pica la aparici&#243;n de una urticaria con un infiltrado inflamatorio de predominio neutrof&#237;lico sin edema en la dermis&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son caracter&#237;sticas la aparici&#243;n de cefalea&#44; meningitis as&#233;ptica&#44; inyecci&#243;n conjuntival&#44; edema de papila&#44; artralgias&#44; artritis y cuadros febriles&#44; que son de mayor duraci&#243;n que en FCAS &#40;hasta 36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#41;&#44; y con intervalos de tiempo entre episodios m&#225;s irregulares&#46; Destaca la aparici&#243;n de una sordera neurosensorial progresiva&#44; que comienza en la infancia y puede evolucionar hacia una sordera completa&#46; La amiloidosis secundaria es frecuente&#44; present&#225;ndose entre un 25-33&#37; de los pacientes&#44; con habitual afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Durante los brotes las alteraciones caracter&#237;sticas en los an&#225;lisis son un aumento de VSG y PCR&#44; trombocitosis&#44; anemia y leucocitosis con neutrofilia&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Neonatal-onset multisystem inflammatory disease&#47;Chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NOMID es la m&#225;s grave de las criopirinopat&#237;as&#46; Los primeros s&#237;ntomas suelen aparecer poco despu&#233;s del nacimiento&#46; Se ha descrito que en un 70&#37; de los pacientes las lesiones comienzan en el periodo neonatal&#44; y casi en el 100&#37; antes de los 6 meses de edad&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los casos son espor&#225;dicos y la mutaci&#243;n en el gen NLRP3 en l&#237;nea germinal solo est&#225; presente en un 55-60&#37; de los pacientes&#44; lo que sugiere una importante heterogeneidad gen&#233;tica&#44; con una gran variedad de mutaciones som&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Con motivo de esta gran heterogeneidad&#44; algunos autores proponen un cribado previo a la petici&#243;n de estudios gen&#233;ticos cuando se sospecha una criopirinopat&#237;a&#44; proponiendo como posibles criterios el haber presentado al menos 3 episodios recurrentes de fiebre moderada y urticaria&#44; una edad de comienzo de la enfermedad &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 a&#241;os y la presencia de niveles elevados de PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos pacientes tambi&#233;n es caracter&#237;stica la presencia de una erupci&#243;n urticariforme migratoria y no pruriginosa&#44; destacando que a diferencia de lo que ocurre en las otras criopirinopat&#237;as las lesiones permanecen durante toda la vida y no se relacionan con desencadenantes claros&#44; como el fr&#237;o &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La biopsia de estas lesiones muestra un infiltrado inflamatorio mixto&#44; compuesto de linfocitos&#44; neutr&#243;filos y eosin&#243;filos&#44; con distribuci&#243;n perivascular superficial y profunda&#44; junto a una hidradenitis neutrof&#237;lica ecrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos pacientes la cl&#237;nica asociada es m&#225;s grave y tiene consecuencias importantes para el desarrollo neurol&#243;gico&#46; Son frecuentes los episodios cortos de fiebre recurrente&#44; la presencia de linfadenopat&#237;as&#44; cl&#237;nica articular&#44; hepatoesplenomegalia&#44; amiloidosis secundaria&#44; afectaci&#243;n neurol&#243;gica con atrofia cerebral&#44; retraso mental&#44; meningitis as&#233;ptica cr&#243;nica neutrof&#237;lica&#44; convulsiones&#44; hemiplej&#237;a transitoria&#44; sordera neurosensorial&#44; cefaleas matutinas&#44; uve&#237;tis anterior&#44; aumento de la presi&#243;n intracraneal&#44; papiledema y ceguera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; presentan un fenotipo facial t&#237;pico con aplanamiento del puente nasal&#44; macrocefalia&#44; abombamiento frontal e hipertelorismo ocular&#46; La gravedad de la artropat&#237;a es variable&#44; siendo muy grave en la mitad de los pacientes antes del primer a&#241;o de vida y pudiendo simular en los estudios radiol&#243;gicos tumores &#243;seos secundarios a la osificaci&#243;n en cart&#237;lagos de crecimiento y ep&#237;fisis&#46; En suero destacan la elevaci&#243;n de los reactantes de fase aguda con presencia de leucocitosis&#44; trombocitosis&#44; eosinofilia e hipergammaglobulinemia&#46;</p></span></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">S&#237;ndromes hereditarios asociados a fiebres peri&#243;dicas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este grupo hemos incluido un conjunto de s&#237;ndromes autoinflamatorios que se caracterizan por la aparici&#243;n de una erupci&#243;n cut&#225;nea inespec&#237;fica a modo de m&#225;culo-p&#225;pulas o placas eritematosas que se acompa&#241;an con frecuencia de dolor abdominal y cuadros febriles recurrentes&#44; con una duraci&#243;n variable de unos a otros&#46; Esta variabilidad temporal de la fiebre constituye una de sus principales caracter&#237;sticas diferenciales&#46; Los s&#237;ndromes incluidos son&#44; por un lado&#44; la fiebre mediterr&#225;nea familiar &#40;FMF&#41;&#44; el s&#237;ndrome de Marshall o s&#237;ndrome de fiebre recurrente con estomatitis aftosa&#44; faringitis y adenitis y la deficiencia de mevalonato quinasa &#40;o s&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D &#91;HIDS&#93;&#41;&#44; en los que la fiebre suele persistir menos de una semana&#59; por otro lado&#44; en el s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado a factor de necrosis tumoral alfa &#40;TRAPS&#41; la fiebre puede prolongarse incluso varias semanas&#59; tambi&#233;n se discutir&#225;n en este ep&#237;grafe los s&#237;ndromes PLAID&#47;APLAID&#44; el s&#237;ndrome AISLE y el s&#237;ndrome NAIAD&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Fiebre mediterr&#225;nea familiar</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FMF es un s&#237;ndrome autoinflamatorio que se transmite de forma autos&#243;mica recesiva&#46; Se produce por mutaciones en el gen MEFV&#44; localizado en el cromosoma 16p13&#44; que codifica la prote&#237;na pirina&#47;marenostrina&#46; Hasta el momento han sido descritas m&#225;s de 200 mutaciones para el gen MEFV&#44; siendo las mutaciones en homozigosis en M694V las que asocian una mayor gravedad de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; el diagn&#243;stico es fundamentalmente cl&#237;nico ya que&#44; en un porcentaje de pacientes con cl&#237;nica t&#237;pica de FMF no se encuentra la mutaci&#243;n&#44; debido probablemente a la implicaci&#243;n de otros factores en su desarrollo y a la posible existencia de mutaciones localizadas en otros genes&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes presentan de forma caracter&#237;stica una placa erisipeloide eritematoedematosa y dolorosa bien delimitada&#44; unilateral o bilateral&#44; localizada en la cara anterior de las extremidades inferiores&#46; Es m&#225;s frecuente que aparezca por debajo de las rodillas y en el dorso del pie&#44; con un di&#225;metro mayor que no suele sobrepasar los 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y con tendencia a recurrir en la misma localizaci&#243;n anat&#243;mica&#46; Se observan adem&#225;s lesiones purp&#250;ricas en la cara&#44; el tronco y las extremidades&#46; Otras manifestaciones cut&#225;neas que aparecen con mayor frecuencia en estos pacientes que en la poblaci&#243;n general son la p&#250;rpura de Sch&#246;nlein-Henoch &#40;5&#37; de los ni&#241;os&#41; y la poliarteritis nudosa&#46; Es importante destacar que en la mayor&#237;a de los casos de pacientes con FMF la participaci&#243;n cut&#225;nea es muy variable y a menudo ausente&#46; La biopsia cut&#225;nea de estas lesiones suele mostrar un infiltrado de predominio neutrof&#237;lico con cariorrexis&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma habitual se manifiesta antes de los 30 a&#241;os&#44; con la aparici&#243;n de episodios recurrentes de fiebre elevada &#40;38&#44;5&#176; a 40&#176;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#41; que se acompa&#241;an de astenia grave&#44; monoartritis de grandes articulaciones&#44; principalmente monoartritis con afectaci&#243;n predominante de las extremidades inferiores y dolor abdominal agudo con posible peritonitis&#46; Estos episodios tienen una duraci&#243;n media de uno a 3 d&#237;as&#46; Adem&#225;s de peritonitis&#44; pueden presentar otras serositis como pleuritis y pericarditis que ocasionan dolor tor&#225;cico&#44; adem&#225;s de dolor escrotal por inflamaci&#243;n de la t&#250;nica vaginal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La afectaci&#243;n neurol&#243;gica es inusual&#44; estando descrita la aparici&#243;n de meningitis en raras ocasiones&#44; durante los episodios agudos&#44; sin cronificaci&#243;n posterior&#46; Las alteraciones serol&#243;gicas caracter&#237;sticas del episodio agudo incluyen la leucocitosis&#44; con aumento de reactantes de fase aguda&#44; VSG&#44; PCR y fibrin&#243;geno&#46; El aumento de VSG y PCR se mantiene elevado entre las crisis&#44; reflejo de una inflamaci&#243;n subcl&#237;nica que&#44; sin tratamiento&#44; suele derivar hacia una amiloidosis secundaria&#44; que es la complicaci&#243;n m&#225;s frecuente e importante del s&#237;ndrome&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">S&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TNF es una citocina inflamatoria que desempe&#241;a un papel fundamental en la pirexia&#44; la caquexia&#44; la producci&#243;n de otras citocinas&#44; la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; la activaci&#243;n leucocitaria y la resistencia contra pat&#243;genos celulares&#46; El receptor del TNF &#40;TNFR&#41; act&#250;a antagonizando y regulando estas acciones del TNF circulante&#46; TRAPS est&#225; producido por una mutaci&#243;n en el gen TNFR que se traduce en la disregulaci&#243;n e hiperfunci&#243;n del TNF&#46; Este s&#237;ndrome se hereda con un patr&#243;n autos&#243;mico dominante&#44; con presencia de mutaciones en el gen TNFRSF1A&#44; que codifica para el receptor <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> del TNF &#40;tambi&#233;n conocido como p55 o CD120a&#41;&#46; La gran mayor&#237;a de mutaciones identificadas&#44; que son cambios puntuales de un nucle&#243;tido por otro en el gen TNFRSF1A&#44; se localizan en los exones 2&#44; 3 y 4 del gen&#44; que codifican para los dominios extracelulares del receptor <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> del TNF&#46; Tambi&#233;n se han descrito mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en algunos pacientes&#46;</p><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito la presencia de lesiones cut&#225;neas en un 69-87&#37; de los pacientes con este s&#237;ndrome&#46; La manifestaci&#243;n m&#225;s frecuente &#40;40&#37;&#41; se presenta como una placa eritematosa de crecimiento centr&#237;fugo y caracter&#237;sticas migratorias&#44; que asienta sobre zonas de mialgia&#44; motivo por el cual tambi&#233;n ha recibido el nombre de &#171;eritema doloroso&#187;&#46; El tiempo de migraci&#243;n de la placa&#44; de proximal a distal&#44; puede variar desde minutos a varios d&#237;as y a menudo se desplaza de forma concomitante con la mialgia&#46; En otras ocasiones las lesiones aparecen en forma de placas urticariformes o de una erupci&#243;n eritematosa m&#225;culo-papulosa generalizada que puede evolucionar a placas anulares o serpiginosas&#44; dejando con frecuencia tras su resoluci&#243;n una marcada p&#250;rpura equim&#243;tica&#46; El edema periorbitario y la conjuntivitis son caracter&#237;sticas que pueden indicar el diagn&#243;stico de TRAPS cuando los hallazgos cl&#237;nicos asociados son consistentes&#46; La biopsia cut&#225;nea muestra un infiltrado de c&#233;lulas mononucleares de disposici&#243;n perivascular e intersticial&#46; En raras ocasiones se ha descrito la presencia de vasculitis leucocitocl&#225;stica y paniculitis recurrente&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cl&#237;nicas se inician con mayor frecuencia durante la infancia y la adolescencia &#40;con una edad media de 10 a&#241;os al diagn&#243;stico&#41;&#44; pero pueden aparecer desde el primer a&#241;o de vida hasta la sexta d&#233;cada&#46; Es caracter&#237;stica la aparici&#243;n de episodios febriles que pueden prolongarse durante varias semanas&#44; siendo la duraci&#243;n media de unos 14 d&#237;as&#46; De forma simult&#225;nea a los cuadros febriles&#44; es habitual que los pacientes refieran dolor abdominal repentino e intenso que&#44; como suced&#237;a en la FMF&#44; puede confundirse antes del diagn&#243;stico con un abdomen agudo&#44; y alrededor de un tercio de los pacientes son sometidos a cirug&#237;a abdominal&#46; Como hemos mencionado&#44; cuadros musculoesquel&#233;ticos con mialgia importante se asocian a las lesiones cut&#225;neas&#44; vi&#233;ndose en el estudio histopatol&#243;gico de la biopsia profunda una fascitis monoc&#237;tica que tambi&#233;n se puede apreciar en la resonancia magn&#233;tica&#46; La mitad de los pacientes tienen cl&#237;nica ocular como conjuntivitis recurrente o uve&#237;tis anterior&#46; Otras manifestaciones como artralgias o artritis&#44; pleuritis&#44; pericarditis&#44; dolor escrotal&#44; cefalea&#44; meningitis as&#233;ptica&#44; neuritis &#243;ptica y alteraciones del comportamiento tambi&#233;n se han observado en el TRAPS&#46; La amiloidosis es la complicaci&#243;n m&#225;s temida que puede ocurrir en hasta el 24&#37; de los pacientes con mutaciones en los residuos de ciste&#237;na&#44; y en el 2&#37; de los pacientes con mutaciones no ciste&#237;na que no hayan recibido un tratamiento adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En el an&#225;lisis sangu&#237;neo durante los episodios febriles se detecta gammapat&#237;a policlonal&#44; leucocitosis&#44; trombocitosis y un aumento de VSG&#44; PCR&#44; ferritina&#44; prote&#237;na amiloide s&#233;rica y del fibrin&#243;geno&#44; que seg&#250;n la gravedad y cronicidad podr&#237;an no llegarse a normalizar en los periodos intercrisis&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Deficiencia de mevalonato quinasa-s&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El HIDS se puede dividir en 2 entidades&#58; el cl&#225;sico&#44; asociado con la mutaci&#243;n gen&#233;tica en el gen MVK y su variante&#44; sin esta mutaci&#243;n gen&#233;tica ni evidencia bioqu&#237;mica de una reducci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica asociada a la misma&#46; Estas variantes se han relacionado con mutaciones de baja penetrancia en el gen TNFRSF1A&#44; presentando con frecuencia estos pacientes una cl&#237;nica m&#225;s larvada&#46; El gen mutado en los HIDS cl&#225;sicos es el de la mevalonato quinasa&#44; localizado en el cromosoma 12q24&#46; Aunque t&#237;picamente los niveles de IgD suelen estar elevados no siempre es as&#237;&#44; y cuando lo est&#225;n&#44; estos no se correlacionan con la gravedad y la frecuencia de los episodios&#46; Por tanto&#44; dado que est&#225; descrito que los niveles de IgD pueden encontrarse dentro de la normalidad&#44; parece que no son responsables directos de las manifestaciones del HIDS&#44; sino que aumentan por un proceso autoinflamatorio inicial desencadenado por traumatismos&#44; vacunas&#44; estr&#233;s u otros&#46;</p><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta en el 80&#37; de los pacientes aparecen lesiones cut&#225;neas&#44; que pueden ser muy heterog&#233;neas&#46; La m&#225;s frecuente es una erupci&#243;n maculosa o m&#225;culo-papulosa eritematosa&#44; m&#225;s o menos confluente&#44; de predominio acral&#46; Otras lesiones pueden aparecer en forma de urticaria&#44; p&#225;pulo-n&#243;dulos eritematosos o petequias y en menor frecuencia como lesiones similares al s&#237;ndrome de Sweet&#44; de tipo celulitis&#44; p&#250;rpura de Henoch-Sch&#246;nlein&#44; eritema <span class="elsevierStyleItalic">elevatum diutinum</span> y otras vasculitis&#46; De forma no constante algunos presentan &#250;lceras orales y genitales&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica suele iniciarse en los primeros 4 a&#241;os de vida &#40;hasta en un 80&#37; de los pacientes aparece antes de los 12 meses&#41; con episodios de fiebre y escalofr&#237;os que duran de 3 a 7 d&#237;as&#46; Por lo general&#44; se repiten cada 4 a 6 semanas&#44; a menudo desencadenados por vacunas&#44; traumatismos&#44; cirug&#237;a o estr&#233;s&#46; Tambi&#233;n asocian con frecuencia dolor abdominal con diarrea o v&#243;mitos&#44; serositis&#44; cefalea&#44; hepatoesplenomegalia&#44; poliartralgias y artritis no erosiva de grandes articulaciones&#46; Es t&#237;pico que los pacientes con HIDS presenten linfadenopat&#237;as cervicales bilaterales de consistencia blanda&#46; En el an&#225;lisis sangu&#237;neo tambi&#233;n hay un aumento de los reactantes de fase aguda&#44; leucocitosis y neutrofilia&#46; Los niveles s&#233;ricos de IgD est&#225;n elevados &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;ml&#41; en m&#225;s de 90&#37; de los pacientes de forma persistente&#44; y el 80&#37; de ellos presenta de forma concomitante aumento de IgA &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>260<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46; Sin embargo&#44; adem&#225;s de que los aumentos de IgD no son espec&#237;ficos y se pueden encontrar en otras condiciones autoinflamatorias como FMF y TRAPS&#44; ya se ha mencionado que podr&#237;an no encontrarse en el HIDS&#44; en especial cuando son ni&#241;os menores de 3 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Puede haber un aumento de &#225;cido meval&#243;nico en orina&#44; moderado y solo durante el cuadro agudo&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">S&#237;ndromes deficiencia asociada a anticuerpos PLCG2 y desregulaci&#243;n inmune&#47; autoinflamaci&#243;n&#44; deficiencia de anticuerpos y disregulaci&#243;n inmune asociado a PLCG2</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome PLAID &#40;deficiencia de anticuerpos asociados a PLCG2 y disregulaci&#243;n del sistema inmune&#41;&#44; tambi&#233;n conocido como urticaria at&#237;pica familiar por fr&#237;o&#44; es un cuadro de reciente descripci&#243;n asociado a inmunodeficiencia&#44; hipogammaglobulinemia y fen&#243;menos autoinmunitarios&#44; causado por deleciones en el gen PLCG2 &#40;fosfolipasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#44; gamma 2&#41;&#46; Los pacientes consultan por cuadros de urticaria&#44; eritema&#44; ardor y granulomas tras la exposici&#243;n al fr&#237;o&#44; que pueden asociarse con fiebre&#44; infecciones sinusales y pulmonares recurrentes&#44; asma y enfermedades autoinmunes&#46; Entre las alteraciones en los an&#225;lisis de sangre destacan el aumento de IgE&#44; los niveles bajos de IgM&#44; IgG&#44; IgA y linfocitos B CD19 circulantes junto a la detecci&#243;n de ANA positivos&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome APLAID &#40;deficiencia de anticuerpos asociados a PLCG2 y disregulaci&#243;n del sistema inmune con fen&#243;menos autoinflamatorios&#41; es un cuadro similar relacionado con trastornos autoinflamatorios causado por mutaciones puntuales en PLCG2&#44; que asocia bronquiolitis&#44; infecciones pulmonares recurrentes&#44; celulitis&#44; artralgias&#44; enterocolitis&#44; leve inmunodeficiencia sin autoanticuerpos y afectaci&#243;n ocular importante con erosiones&#44; ampollas o ulceraciones corneales&#44; hipertensi&#243;n ocular y cataratas&#46; Las alteraciones en los an&#225;lisis son similares a las vistas en el PLAID&#44; pero aqu&#237; los ANA son negativos&#46; En el s&#237;ndrome PLAID la mutaci&#243;n resulta en un aumento de la funci&#243;n y se&#241;alizaci&#243;n de PLCC2&#44; y en el s&#237;ndrome APLAID la mutaci&#243;n ocasiona un umbral disminuido para la activaci&#243;n de PLCC2&#46; Ambos s&#237;ndromes tienen expresi&#243;n cut&#225;nea muy variada&#44; desde cuadros urticariformes inducidos por fr&#237;o a erupciones vesiculopustulosas que empeoran con el calor&#44; y que pueden ser comunes en ambas entidades&#46; Los granulomas fijos son m&#225;s frecuentes en el PLAID y las erupciones vesiculoampollosas y las placas recurrentes de celulitis est&#233;ril son m&#225;s frecuentes en el APLAID&#46; En estos cuadros el estudio histopatol&#243;gico muestra un infiltrado inflamatorio denso de distribuci&#243;n intersticial y perivascular en la dermis&#44; compuesto de neutr&#243;filos&#44; linfocitos&#44; histiocitos y eosin&#243;filos&#44; con fen&#243;menos de vasculitis leucocitocl&#225;stica con cariorrexis manifiesta&#46; La mutaci&#243;n descrita en el s&#237;ndrome APLAID ocasiona un aumento del calcio intracelular&#44; que podr&#237;a actuar como activador del inflamasoma NLRP3 generando IL-1 &#40;lo que explica una respuesta parcial al tratamiento con anti-IL-1&#41;&#46; Seg&#250;n las variantes mutacionales se pueden generar cuadros fenot&#237;picos diferentes&#44; tanto cut&#225;neos como sist&#233;micos&#44; unos inducidos por el fr&#237;o y otros sin estar relacionados con dicha exposici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">S&#237;ndrome autoinflamatorio con linfedema</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome AISLE o s&#237;ndrome autoinflamatorio con linfedema es debido a mutaciones en el gel MDFIC&#44; que contiene el dominio inhibidor de la familia MyoD&#46;</p><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su principal manifestaci&#243;n cl&#237;nica consiste en una erupci&#243;n urticariforme extensa&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cursa con fiebre&#44; acompa&#241;ada de edema progresivo de escroto y extremidades inferiores&#46; La anatom&#237;a patol&#243;gica muestra un descenso en el n&#250;mero y tama&#241;o de los vasos linf&#225;ticos de la zona&#46;</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">S&#237;ndrome de artritis autoinflamatoria y disqueratosis asociadas a NLRP1</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A este s&#237;ndrome&#44; descrito por Grandemange&#44; se le conoce por las siglas en ingl&#233;s de artritis autoinflamatoria y disqueratosis asociadas a NLRP1&#46; Una activaci&#243;n constitutiva de NLRP1 conlleva un aumento de la funci&#243;n de la caspasa 1&#44; y con ello un incremento de la producci&#243;n de IL18&#46;</p><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentan p&#225;pulas eritematomarron&#225;ceas hiperquerat&#243;sicas de aspecto espinuloso en el tronco y las extremidades&#46; La disqueratosis es el hallazgo fundamental y sus manifestaciones cut&#225;neas son similares a las lesiones observadas en el frinoderma&#44; enfermedad causada por d&#233;ficit de vitamina A&#46;</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes suelen presentar como cl&#237;nica acompa&#241;ante episodios febriles recurrentes y artritis&#46;</p></span></span></span></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">S&#237;ndromes pustulosos</span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina-1</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se producen mutaciones en el IL1RN &#40;antagonista del receptor de la IL-1&#41;&#44; dando lugar a una prote&#237;na truncada de menor tama&#241;o que carece de actividad antagonista de IL-1&#44; lo que activa la cascada inflamatoria mediada por IL-1 con importante afectaci&#243;n cut&#225;nea y &#243;sea&#46;</p><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es t&#237;pico que desde el nacimiento o en los primeros meses de vida los pacientes presenten placas eritematosas generalizadas con p&#250;stulas en la superficie&#44; simulando una psoriasis pustulosa&#46; Puede acompa&#241;arse de una descamaci&#243;n difusa ictiosiforme&#44; y con frecuencia se respetan las palmas y las plantas&#46; Son comunes las aftas o ulceraciones en la mucosa oral y los cambios ungueales en forma de <span class="elsevierStyleItalic">pits</span> o anoniquia&#46; Las biopsias cut&#225;neas muestran paraqueratosis con p&#250;stulas subc&#243;rneas o espongiformes de neutr&#243;filos en la epidermis&#44; e infiltraci&#243;n d&#233;rmica neutrof&#237;lica con afectaci&#243;n variable del fol&#237;culo piloso&#44; los vasos sangu&#237;neos y las gl&#225;ndulas ecrinas&#44; con una marcada sobreexpresi&#243;n de IL-17 en t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los brotes suelen acompa&#241;arse de fiebre&#44; conjuntivitis&#44; infiltrados pulmonares con distr&#233;s respiratorio&#44; episodios tromb&#243;ticos y alteraciones &#243;seas caracter&#237;sticas como periostitis&#44; osificaciones heterot&#243;picas&#44; fusi&#243;n vertebral cervical y episodios cr&#243;nicos de osteomielitis multifocal est&#233;ril&#46; Esta &#250;ltima&#44; que con frecuencia afecta las ep&#237;fisis de los huesos largos&#44; puede ocasionar retraso del crecimiento&#46; En el an&#225;lisis sangu&#237;neo hay un aumento de reactantes de fase aguda&#44; anemia cr&#243;nica leve y leucocitosis con neutrofilia sin fiebre asociada&#46; Si la respuesta autoinflamatoria es grave puede ocasionar fracaso multiorg&#225;nico y exitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Adem&#225;s de su relaci&#243;n con partos pret&#233;rmino se han descrito mutaciones que ocasionan afectaci&#243;n multiorg&#225;nica intra&#250;tero y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Deficiencia del antagonista del receptor de la interleuquina-36</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones identificadas que causan d&#233;ficit en el antagonista del receptor de IL-36 &#40;IL-36 RN&#41; se asocian con casos tanto familiares &#40;herencia autos&#243;mica recesiva&#41; como espor&#225;dicos de psoriasis pustulosa generalizada &#40;PPG&#41;&#44; y se ha denominado s&#237;ndrome de la deficiencia del antagonista del receptor de la interleuquina-36 &#40;DITRA&#41;&#46;</p><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones cut&#225;neas en el DITRA se inician de forma aguda como una erupci&#243;n pustulosa generalizada sobre una base eritematosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; muy similar a un brote de psoriasis pustulosa generalizada &#40;PPG&#41;&#44; que evoluciona en brotes&#44; con posterior descamaci&#243;n difusa superficial&#46; En algunos casos se puede presentar como una psoriasis vulgar o como lesiones pustulosas de localizaci&#243;n acral con destrucci&#243;n ungueal en forma de acrodermatitis continua&#46; Muchos de los pacientes que presentan brotes de psoriasis pustulosa generalizada&#44; sin cl&#237;nica previa de psoriasis vulgar&#44; podr&#237;an presentar esta mutaci&#243;n gen&#233;tica del DITRA&#46; La frecuencia de los brotes es muy variable entre pacientes&#44; cronific&#225;ndose en algunos de ellos como placas eritematosas sin p&#250;stulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La histopatolog&#237;a muestra las caracter&#237;sticas t&#237;picas de la PPG con paraqueratosis&#44; acantosis psoriasiforme y p&#250;stulas espongiformes&#44; presentando en el infiltrado un predominio de linfocitos T CD8&#44; CD3 y macr&#243;fagos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los brotes cut&#225;neos tienen una frecuencia variable y se asocian con fiebre elevada&#44; malestar y astenia&#44; sin afectaci&#243;n de otros &#243;rganos a nivel sist&#233;mico&#46; Por lo general estos brotes comienzan en la infancia&#44; pero tambi&#233;n existen algunos casos de inicio en el adulto&#46; Se han identificado m&#250;ltiples desencadenantes como infecciones bacterianas y virales&#44; menstruaci&#243;n&#44; embarazo o f&#225;rmacos&#44; entre otros&#46; En el DITRA es m&#225;s llamativa la fiebre elevada y el mal estado general asociado&#44; pero la afectaci&#243;n sist&#233;mica es menos importante que en la deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina-1&#44; implicando en la mayor&#237;a de los casos solo la piel&#46; En el an&#225;lisis destaca la elevaci&#243;n de los reactantes de fase aguda y el lactato&#44; presentando niveles bajos de alb&#250;mina&#44; cinc y calcio&#46;</p></span></span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0210">S&#237;ndrome <span class="elsevierStyleItalic">pyogenic sterile arthritis&#44; pyoderma gangrenosum&#44; acne</span></span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome <span class="elsevierStyleItalic">pyogenic sterile arthritis&#44; pyoderma gangrenosum&#44; acne</span> &#40;PAPA&#41;&#44; tambi&#233;n llamado artritis recurrente familiar&#44; es una enfermedad autos&#243;mica dominante poco frecuente que se caracteriza por la triada de artritis pi&#243;gena&#44; pioderma gangrenoso y acn&#233; qu&#237;stico&#46; La mutaci&#243;n gen&#233;tica est&#225; localizada en el cromosoma 15 q24-25&#46;1&#44; que codifica la prote&#237;na de interacci&#243;n prolina&#47;serina&#47;treonina fosfatasa 1 &#40;PSTPIP1&#41;&#44; con una penetrancia incompleta y expresi&#243;n muy variable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Se han presentado s&#237;ndromes PAPA con id&#233;nticas manifestaciones cl&#237;nicas&#44; en los que no se ha encontrado la mutaci&#243;n gen&#233;tica&#44; ya que se est&#225;n descubriendo nuevas mutaciones no descritas con anterioridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; La PSTPIP1 es una prote&#237;na del citoesqueleto expresada sobre todo por las c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; que modula la activaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; la organizaci&#243;n del citoesqueleto y la liberaci&#243;n de interleuquina-1&#946; &#40;IL-1&#946;&#41;&#46; La mutaci&#243;n genera una sobreproducci&#243;n de IL-1&#946;&#46;</p><span id="sec0190" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es caracter&#237;stico que se inicie en la infancia y que empeore de forma importante al llegar a la pubertad&#46; Consiste en formas graves de acn&#233; qu&#237;stico&#44; con fen&#243;meno de patergia y &#250;lceras recurrentes est&#233;riles con bordes viol&#225;ceos sobreelevados perif&#233;ricos&#44; muy similares a las observadas en el pioderma gangrenoso&#46; Tambi&#233;n se ha reportado su asociaci&#243;n con psoriasis y ros&#225;cea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0220">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ocasiones se ha descrito la aparici&#243;n de fiebre&#44; que aparece de manera no constante y sin ning&#250;n tipo de patr&#243;n y que se asocia con los episodios recurrentes de artritis erosiva est&#233;ril&#46; Esta artritis puede ser espont&#225;nea o desencadenada tras un traumatismo menor&#44; y aunque suele disminuir en frecuencia despu&#233;s de la pubertad&#44; en ocasiones persiste en la edad adulta provocando una importante discapacidad&#46; Otras manifestaciones cl&#237;nicas menos frecuentes son la otitis recurrente&#44; la papilomatosis far&#237;ngea&#44; la linfadenopat&#237;a&#44; la esplenomegalia&#44; la trombocitopenia&#44; la hipergammaglobulinemia&#44; la anemia hemol&#237;tica y la pancitopenia inducida por sulfonamida&#46;</p></span></span><span id="sec0200" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0225">S&#237;ndrome de Majeed</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este s&#237;ndrome&#44; al igual que la deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina-1&#44; se caracteriza porque hay una afectaci&#243;n &#243;sea importante y presenta una buena respuesta a los antagonistas de la IL-1&#44; hecho que apoya la hip&#243;tesis patog&#233;nica dependiente de la IL-1&#946; y pone de manifiesto la importante relevancia de esta citoquina en la inflamaci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Sus principales manifestaciones son una osteomielitis multifocal cr&#243;nica recurrente&#44; una dermatosis neutrof&#237;lica y una anemia diseritropoy&#233;tica cong&#233;nita con microcitosis&#46; Se han encontrado en los pacientes con este s&#237;ndrome diferentes mutaciones homocig&#243;ticas en el gen LPIN2&#44; que codifica una prote&#237;na que modula la transcripci&#243;n de coactivadores que regulan genes del metabolismo lip&#237;dico&#46;</p><span id="sec0205" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0230">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es t&#237;pica ni caracter&#237;stica la afectaci&#243;n cut&#225;nea en el s&#237;ndrome de Majeed&#44; siendo m&#225;s frecuentes los cuadros pustulosos&#46; Tambi&#233;n se han descrito dermatosis similares al s&#237;ndrome de Sweet y a la psoriasis&#46;</p></span><span id="sec0210" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0235">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada exacerbaci&#243;n de la osteomielitis se acompa&#241;a de fiebre alta&#44; dolor y tumefacci&#243;n de las grandes articulaciones&#46; Los focos de osteomielitis son m&#225;s frecuentes en las clav&#237;culas&#44; el estern&#243;n y los huesos largos&#44; siendo m&#225;s rara la afectaci&#243;n de los cuerpos vertebrales y la mand&#237;bula&#46; Esta inflamaci&#243;n cr&#243;nica ocasiona retraso en el crecimiento&#44; con baja estatura y contracturas en flexi&#243;n&#44; pudiendo objetivarse en las radiograf&#237;as lesiones osteol&#237;ticas y zonas de esclerosis&#46;</p></span></span><span id="sec0215" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0240">S&#237;ndrome autoinflamatorio asociado a pirinas con dermatosis neutrof&#237;lica</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este nuevo s&#237;ndrome autoinflamatorio&#44; que implica una dermatosis neutrof&#237;lica pustulosa familiar&#44; fue descrito por Masters en el octavo congreso internacional de FMF y enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas en 2015&#46; Se hereda de forma autos&#243;mica dominante y es debido a mutaciones monoal&#233;licas en el gen MEFV diferentes a las implicadas en la fiebre mediterr&#225;nea familiar&#44; ya que estas mutaciones afectan a una regi&#243;n muy conservada de la prote&#237;na pirina&#44; que constituye el punto de uni&#243;n entre esta y una prote&#237;na inhibitoria conocida como 14-3-3&#46;</p><span id="sec0220" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0245">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es caracter&#237;stica la presencia de m&#250;ltiples p&#250;stulas faciales y lesiones pioderma gangrenoso-like<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0225" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0250">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuadro cut&#225;neo suele acompa&#241;arse de fiebre&#44; artromialgias con miositis y elevaci&#243;n de los reactantes de fase aguda&#46;</p></span></span></span><span id="sec0230" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0255">S&#237;ndromes con ulceraciones cut&#225;neo-mucosas</span><span id="sec0235" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0260">S&#237;ndrome de fiebre peri&#243;dica con estomatitis aftosa&#44; faringitis y adenitis</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de fiebre peri&#243;dica con estomatitis aftosa&#44; faringitis y adenitis&#44; tambi&#233;n conocido como s&#237;ndrome de Marshall&#44; es el m&#225;s com&#250;n de todos los s&#237;ndromes de fiebres peri&#243;dicas&#46; Se caracteriza por ser espor&#225;dico en la mayor&#237;a de los casos y por su resoluci&#243;n espont&#225;nea antes del final de la primera d&#233;cada de la vida&#46; Los episodios tienen una periodicidad aproximada de uno al mes&#44; sin predominio estacional&#44; y se autolimitan en unos 3 a 6 d&#237;as&#46; No se conocen todav&#237;a las alteraciones gen&#233;ticas asociadas a este s&#237;ndrome&#44; aunque se han descrito casos con cierta agregaci&#243;n familiar&#46;</p><span id="sec0240" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0265">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo m&#225;s habitual es que los pacientes presenten peque&#241;as &#250;lceras aftosas en escaso n&#250;mero en los labios o en la mucosa oral que curan sin dejar cicatriz&#44; acompa&#241;adas de un eritema inespec&#237;fico urticariforme generalizado de intensidad variable en un peque&#241;o porcentaje de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0245" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0270">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es frecuente que aparezcan faringoamigdalitis agudas de repetici&#243;n con cultivos negativos y adenopat&#237;as cervicales&#46; Pueden acompa&#241;arse adem&#225;s de s&#237;ntomas constitucionales&#44; dolor abdominal&#44; cefalea&#44; artralgias&#44; tos&#44; n&#225;useas o diarrea&#46; Al igual que los dem&#225;s s&#237;ndromes de fiebres peri&#243;dicas presentan elevaci&#243;n de los reactantes de fase aguda en el brote agudo&#46;</p></span></span><span id="sec0250" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0275">S&#237;ndrome de fiebre peri&#243;dica&#44; inmunodeficiencia y trombocitopenia</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome PFIT o fiebre peri&#243;dica&#44; inmunodeficiencia y trombocitopenia es un nuevo s&#237;ndrome autoinflamatorio descrito por Brogan et al&#46;</p><span id="sec0255" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0280">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La manifestaci&#243;n cut&#225;nea m&#225;s relevante es la aparici&#243;n de graves &#250;lceras orales que conducen a cicatrices deformantes y microstom&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0260" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0285">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes suelen presentar&#44; adem&#225;s de las &#250;lceras orales&#44; fallo de medro&#44; infecciones de repetici&#243;n y trombocitopenia&#46;</p></span></span><span id="sec0265" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0290">S&#237;ndrome autoinflamatorio Beh&#231;et-like asociado con haploinsuficiencia A20</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zhou et al&#46; han publicado la presencia en 6 familias no relacionadas&#44; con una mutaci&#243;n no descrita&#44; que implica la p&#233;rdida de funci&#243;n en el gen TNFAIP3&#46; Esta mutaci&#243;n conduce a una haploinsuficiencia que provoca un cuadro de inflamaci&#243;n sist&#233;mica de inicio precoz&#46; La mutaci&#243;n provoca una degradaci&#243;n aumentada del IkB&#945; que conlleva una translocaci&#243;n de NFkB p65&#44; con una expresi&#243;n aumentada de las citoquinas proinflamatorias estimuladas por este factor de transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><span id="sec0270" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0295">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica es muy similar a la observada en la enfermedad de Beh&#231;et de inicio pedi&#225;trico con ulceraciones orales y genitales&#46;</p></span><span id="sec0275" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0300">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes suelen presentar como cl&#237;nica acompa&#241;ante fiebre&#44; mal estado general e inflamaci&#243;n ocular&#44; junto a artralgias y artritis de inicio temprano&#46;</p></span></span><span id="sec0280" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0305">S&#237;ndrome de Beh&#231;et</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Beh&#231;et se clasifica como una vasculitis sist&#233;mica que puede afectar a cualquier vaso&#46; Es end&#233;mica de pa&#237;ses del Este del Mediterr&#225;neo &#40;ruta de la seda&#41;&#44; pa&#237;ses del Este y centro de Asia y est&#225; asociada con el HLA-B51&#46;</p><span id="sec0285" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0310">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica cut&#225;nea es heterog&#233;nea con lesiones de eritema nudoso&#44; p&#250;stulas&#44; &#250;lceras necrosantes&#44; tromboflebitis superficial y vasculitis&#44; lesiones similares al pioderma gangrenoso o s&#237;ndrome de Sweet&#44; entre otras&#44; presentando un fen&#243;meno de patergia positivo&#46; Las &#250;lceras aftosas orales recidivantes son la primera manifestaci&#243;n en un elevado porcentaje de casos&#59; suelen ser m&#250;ltiples&#44; dolorosas y curar sin dejar cicatriz en contraposici&#243;n con las &#250;lceras genitales&#44; que s&#237; dejan unas caracter&#237;sticas cicatrices planas&#46; Es caracter&#237;stico encontrar en el estudio histopatol&#243;gico fen&#243;menos de vasculitis neutrof&#237;lica y&#47;o trombosis&#46;</p></span><span id="sec0290" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0315">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n ocular es la principal causa de morbilidad&#46; La m&#225;s relevante es la uve&#237;tis posterior&#44; pero tambi&#233;n presentan uve&#237;tis anterior e iridociclitis con hipopion&#46; En ocasiones se acompa&#241;a de artritis y de un gran abanico de manifestaciones secundarias a la vasculitis sist&#233;mica&#44; como trombosis arteriales y venosas&#44; aneurismas&#44; cl&#237;nica digestiva y neurol&#243;gica&#46;</p></span></span></span><span id="sec0295" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0320">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0300" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0325">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0305" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0330">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0310" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0335">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0315" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0340">Conflicto de intereses</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las enfermedades monog&#233;nicas autoinflamatorias son un grupo de enfermedades emergentes y heterog&#233;neas en continuo estudio y desarrollo en la actualidad&#46; Nuestro objetivo es revisar estas enfermedades desde el punto de vista de su etiopatogenia y principales manifestaciones&#44; con el fin de proponer una clasificaci&#243;n&#44; basada en las caracter&#237;sticas clinicopatol&#243;gicas de las lesiones cut&#225;neas t&#237;picas&#44; que resulte de utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual de los dermat&#243;logos&#46; El texto est&#225; enfocado en el diagn&#243;stico de estos s&#237;ndromes durante la edad pedi&#225;trica&#44; ya que es el periodo habitual de aparici&#243;n de los primeros s&#237;ntomas y signos&#46; La primera parte de la revisi&#243;n se centrar&#225; en el desarrollo de los s&#237;ndromes urticariformes&#44; que incluyen a su vez las criopirinopat&#237;as y los s&#237;ndromes hereditarios asociados a fiebres peri&#243;dicas&#44; y de los s&#237;ndromes pustulosos&#44; resumiendo al final del texto las alternativas terap&#233;uticas de estos s&#237;ndromes autoinflamatorios y sus mutaciones gen&#233;ticas&#46;</p></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Monogenic autoinflammatory diseases are a heterogeneous emergent group of conditions that are currently under intensive study&#46; We review the etiopathogenesis of these syndromes and their principal manifestations&#46; Our aim is to propose a classification system based on the clinicopathologic features of typical skin lesions for routine clinical use in dermatology&#46; Our focus is on diagnosis in pediatric practice given that this is the period when the signs and symptoms of these syndromes first appear&#46; In Part 1 we discuss the course of urticaria-like syndromes&#44; which include cryopyrin-associated periodic conditions and hereditary periodic fever syndromes&#46; Pustular syndromes are also covered in this part&#46; Finally&#44; we review the range of therapies available as well as the genetic mutations associated with these autoinflammatory diseases&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FMF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AR gen MEFV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pirina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elecci&#243;n&#58; colchicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas de la IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;19&#44;20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;anakinra&#44; rilonacept&#44; canakinumab&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfer&#243;n-alfa&#44; talidomida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HIDS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AR gen <span class="elsevierStyleItalic">MVK</span> &#40;mevalonato quinasa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mevalonato quinasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoides sist&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Colchicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Simvastatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talidomida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas de la IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;19&#44;20&#44;25&#44;26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;27&#44;28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TRAPS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AD gen TNFRSF1A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Receptor de TNF p55 &#40;TNFR1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoides sist&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;no respuesta a colchicina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;29&#44;30&#8211;33</span></a>Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;19&#44;20&#44;25&#44;29&#44;34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas IL-6 &#40;tocilizumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;35&#44;36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tacr&#243;limus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PFAPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoides sist&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cimetidina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Colchicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Amigdalectom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas de la IL-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PLAID&#47;APLAID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AD gen PLCG2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">fosfolipasa Cg2 &#40;PLCg2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Altas dosis corticoides sist&#233;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas IL-1 &#40;respuesta parcial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FCAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gen NLRP3&#47;CIAS1 AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criopirina &#40;NALP3 o PYPAF1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No exposici&#243;n al fr&#237;o Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;19&#44;20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MWS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gen NLRP3&#47;CIAS1 AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criopirina &#40;NALP3 o PYPAF1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;19&#44;20&#44;41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NOMID&#47;CINCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gen NLRP3&#47;CIAS1 AD alg&#250;n caso espor&#225;dico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criopirina &#40;NALP3 o PYPAF1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6&#44;7&#44;19&#44;20&#44;42</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DIRA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AR gen IL-1RN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonista del receptor de la interleucina-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;19&#44;20&#44;25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DITRA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AR casos espor&#225;dicos gen IL-36RN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonista del receptor de la interleucina-36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No establecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acitretino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoides t&#243;picos y sist&#233;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ciclosporina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Af&#233;resis de granulocitos y monocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PAPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gen PSTPIP1&#47;CD2BP1 AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PSTPIP1&#47;CD2BP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoides sist&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ciclosporina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44;talidomida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; dapsona&#44; tacrolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IVIG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Combinaci&#243;n de isotretino&#237;na y anakinra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15&#44;19</span></a> &#40;quiz&#225;s de elecci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Majeed&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AR gen LPIN2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LPIN2 fosfatasa fosfatidato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AINE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoides&#44; interfer&#243;n gamma&#44; bifosfonatos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;16&#44;17&#44;25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PAAND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AD gen MEFV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pirina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;un paciente con buena respuesta&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 108. Núm. 7.
Páginas 609-619 (septiembre 2017)
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Vol. 108. Núm. 7.
Páginas 609-619 (septiembre 2017)
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Enfermedades autoinflamatorias en dermatología pediátrica. Parte 1: síndromes urticariformes, síndromes pustulosos y síndromes con ulceraciones cutáneo-mucosas
Autoinflammatory Diseases in Pediatric Dermatology-Part 1: Urticaria-like Syndromes, Pustular Syndromes, and Mucocutaneous Ulceration Syndromes
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S. Hernández-Ostiz, L. Prieto-Torres, G. Xirotagaros, L. Noguera-Morel, Á. Hernández-Martín, A. Torrelo
Autor para correspondencia
atorrelo@aedv.es

Autor para correspondencia.
Servicio de Dermatología, Hospital Niño Jesús. Madrid, España
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Tabla 1. Mutaciones genéticas y alternativas terapéuticas
Resumen

Las enfermedades monogénicas autoinflamatorias son un grupo de enfermedades emergentes y heterogéneas en continuo estudio y desarrollo en la actualidad. Nuestro objetivo es revisar estas enfermedades desde el punto de vista de su etiopatogenia y principales manifestaciones, con el fin de proponer una clasificación, basada en las características clinicopatológicas de las lesiones cutáneas típicas, que resulte de utilidad en la práctica clínica habitual de los dermatólogos. El texto está enfocado en el diagnóstico de estos síndromes durante la edad pediátrica, ya que es el periodo habitual de aparición de los primeros síntomas y signos. La primera parte de la revisión se centrará en el desarrollo de los síndromes urticariformes, que incluyen a su vez las criopirinopatías y los síndromes hereditarios asociados a fiebres periódicas, y de los síndromes pustulosos, resumiendo al final del texto las alternativas terapéuticas de estos síndromes autoinflamatorios y sus mutaciones genéticas.

Palabras clave:
Enfermedades autoinflamatorias monogenéticas
Manifestaciones cutáneas
Clasificación
Diagnóstico histológico
Abstract

Monogenic autoinflammatory diseases are a heterogeneous emergent group of conditions that are currently under intensive study. We review the etiopathogenesis of these syndromes and their principal manifestations. Our aim is to propose a classification system based on the clinicopathologic features of typical skin lesions for routine clinical use in dermatology. Our focus is on diagnosis in pediatric practice given that this is the period when the signs and symptoms of these syndromes first appear. In Part 1 we discuss the course of urticaria-like syndromes, which include cryopyrin-associated periodic conditions and hereditary periodic fever syndromes. Pustular syndromes are also covered in this part. Finally, we review the range of therapies available as well as the genetic mutations associated with these autoinflammatory diseases.

Keywords:
Monogenic autoinflammatory diseases
Skin manifestations
Classification
Histologic diagnosis
Texto completo
Introducción

Las enfermedades autoinflamatorias son un grupo de enfermedades en las que se afecta principalmente la inmunidad innata con una respuesta inflamatoria exagerada no dependiente de antígeno. Esto es diferente a lo que ocurre en las enfermedades autoinmunes, donde la alteración de la inmunidad adquirida desempeña un papel clave mediante un incremento de las respuestas dependientes de antígeno. La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa contra patógenos y estímulos nocivos, mediante el reconocimiento de marcadores moleculares asociados a patógenos infecciosos (PAMP) o a daño (DAMP), con la posterior activación de múltiples cascadas de señalización inflamatorias y de las principales células efectoras de la inmunidad innata: macrófagos, neutrófilos, mastocitos y células asesinas naturales (NK)1. Aunque cada síndrome tiene manifestaciones clínicas que lo caracterizan, casi todas comparten generalidades como el inicio precoz, en la infancia o incluso en el periodo neonatal, la aparición de brotes recurrentes de fiebre, inflamación multisistémica y la presencia de una gran variedad de manifestaciones cutáneas. Existen en la literatura diversas clasificaciones de las enfermedades autoinflamatorias hereditarias, pero para la presente revisión las orientaremos según su contexto clinicopatológico dermatológico para facilitar su reconocimiento en función de las manifestaciones cutáneas.

Síndromes urticariformes

En este primer apartado hemos incluido 2 grupos de enfermedades, las criopirinopatías y los síndromes de fiebre periódica, que se manifiestan en muchos casos con cuadros urticariformes y lesiones de eritema y edema en placas.

Criopirinopatías

Las criopirinopatías o cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) engloban un grupo de 3 enfermedades autoinflamatorias alélicas que son el síndrome autoinflamatorio familiar por frío o FCAS, el síndrome de Muckle Wells y el síndrome CINCA o NOMID que corresponde a los acrónimos de Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular Syndrome o Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease. Desde el punto de vista genético estas enfermedades se heredan de forma autosómica dominante, tienen una penetrancia variable y comparten una etiopatogenia común, ya que las 3 se deben a mutaciones hiperfuncionantes en el gen NLRP3 (también llamado CIAS1). Este gen codifica la criopirina (NALP3 o PYPAF1), que es una proteína fundamental en la constitución del inflamasoma NLRP3. El inflamasoma es un complejo multiproteico que en respuesta a multitud de estímulos activa a través de la caspasa 1 una serie de interacciones intracelulares que finalizan con la producción de potentes citoquinas proinflamatorias, como la IL-1β y IL-18 (fig. 1). La activación de la criopirina se inicia por el reconocimiento de PAMP o DAMP. Las mutaciones descritas en el gen NLRP3 como causantes de estos síndromes son mutaciones hiperfuncionantes que activan este inflamasoma de forma constitutiva, aumentando la producción de citoquinas proinflamatorias (tabla 1).

Figura 1.

Inflamasoma NLRP3.

ASC: adaptor protein; LRR: leucin-rich-repeat; NACHT: nucleotid binding and oligomerization-associated domain; PYD: pyrin domain.

(0.28MB).
Tabla 1.

Mutaciones genéticas y alternativas terapéuticas

  Mutación  Proteína  Tratamiento 
FMF  Herencia AR gen MEFV  Pirina  Elección: colchicina19 
      Antagonistas de la IL-16,19,20 
      (anakinra, rilonacept, canakinumab) 
      Interferón-alfa, talidomida 
      Anti-TNF7,19 
HIDS  Herencia AR gen MVK (mevalonato quinasa)  Mevalonato quinasa  Corticoides sistémicos19 
      Colchicina 
      AINE21 
      Simvastatina22,23 
      Talidomida24 
      Antagonistas de la IL-16,19,20,25,26 
      Anti-TNF19,27,28 
TRAPS  Herencia AD gen TNFRSF1A  Receptor de TNF p55 (TNFR1)  Corticoides sistémicos19,29 
      (no respuesta a colchicina) 
      Anti-TNF19,29,30–33Antagonistas IL-17,19,20,25,29,34 
      Antagonistas IL-6 (tocilizumab)29,35,36 
      Tacrólimus37 
PFAPA  Desconocido  Desconocido  Corticoides sistémicos19,38 
      Cimetidina 
      Colchicina39 
      Amigdalectomía40 
      Antagonistas de la IL-125 
PLAID/APLAID  Herencia AD gen PLCG2  fosfolipasa Cg2 (PLCg2)  Altas dosis corticoides sistémicos 
      Antagonistas IL-1 (respuesta parcial)8,9 
FCAS  Gen NLRP3/CIAS1 AD  Criopirina (NALP3 o PYPAF1)  No exposición al frío Antagonistas IL-17,19,20 
MWS  Gen NLRP3/CIAS1 AD  Criopirina (NALP3 o PYPAF1)  Antagonistas IL-16,7,19,20,41 
NOMID/CINCA  Gen NLRP3/CIAS1 AD algún caso esporádico7  Criopirina (NALP3 o PYPAF1)  Antagonistas IL-13,6,7,19,20,42 
DIRA  Herencia AR gen IL-1RN  Antagonista del receptor de la interleucina-1  Antagonistas IL-111,19,20,25 
DITRA  Herencia AR casos esporádicos gen IL-36RN  Antagonista del receptor de la interleucina-36  No establecido7 
      Acitretino7 
      Corticoides tópicos y sistémicos 
      Metotrexato 
      Ciclosporina 
      Anti-TNF 
      Aféresis de granulocitos y monocitos43 
      Antagonistas IL-144 
PAPA  Gen PSTPIP1/CD2BP1 AD  PSTPIP1/CD2BP1  Corticoides sistémicos7,19 
      Ciclosporina7,talidomida7, dapsona, tacrolimus 
      IVIG7 
      Antagonistas IL-119,25 
      Combinación de isotretinoína y anakinra19 
      Anti-TNF14,15,19 (quizás de elección) 
Síndrome de Majeed  Herencia AR gen LPIN2  LPIN2 fosfatasa fosfatidato  AINE 
      Corticoides, interferón gamma, bifosfonatos 
      Anti-TNF 
      Antagonistas IL-17,16,17,25 
PAAND  Herencia AD gen MEFV  Pirina  Antagonistas IL-118 (un paciente con buena respuesta) 
Síndrome autoinflamatorio familiar por frío

El FCAS o urticaria familiar por frío es el síndrome de menor agresividad de todas las criopirinopatías. Las manifestaciones clínicas se inician en el primer año de vida, y a menudo son perceptibles ya desde el periodo neonatal, siendo característica la existencia de un lapso de entre 2 y 7horas desde la exposición al frío y la aparición de la clínica, la cual suele desaparecer tras aproximadamente unas 12horas2. Las lesiones no son provocadas por el contacto con objetos fríos.

Clínica cutánea

Los pacientes suelen presentar pápulas y placas eritematoedematosas, similares a una urticaria aguda común, pero con mayor simetría de las lesiones. En la biopsia cutánea destaca la presencia de un infiltrado dérmico de predominio mayoritariamente neutrofílico y de disposición perivascular, a diferencia de lo que se observa en las urticarias comunes idiopáticas, donde predomina un infiltrado linfocitario y eosinofílico sin vasculitis. No obstante, el grado de edema en la dermis y el predominio del infiltrado puede ser variable tanto en el FCAS como en la urticaria, por lo que la biopsia puede ser considerada de gran ayuda en el diagnóstico, pero no es patognomónica.

Clínica asociada

Además de la clínica cutánea descrita es característica de esta enfermedad la aparición en los brotes de fiebre, escalofríos, inyección conjuntival, sudoración, mareos, artromialgias, fatiga y cefalea. Es muy rara en este síndrome la aparición de amiloidosis secundaria, observándose solo en un 2% de los casos. De forma concomitante a los brotes se ha visto que estos pacientes presentan en sangre periférica una marcada leucocitosis.

Síndrome de Muckle-Wells

Este síndrome, conocido también como síndrome urticaria-sordera-amiloidosis, es una entidad similar a la anterior, pero con mayor gravedad clínica en los pacientes afectos. Aunque también es habitual su aparición durante la infancia, se ha visto que los pacientes lo inician en un intervalo de edades más variable. Se han descrito múltiples factores desencadenantes, siendo los más frecuentes el calor y el frío.

Clínica cutánea

El cuadro clínico-patológico es superponible al de los pacientes con FCAS, siendo típica la aparición de una urticaria con un infiltrado inflamatorio de predominio neutrofílico sin edema en la dermis.

Clínica asociada

Son características la aparición de cefalea, meningitis aséptica, inyección conjuntival, edema de papila, artralgias, artritis y cuadros febriles, que son de mayor duración que en FCAS (hasta 36horas), y con intervalos de tiempo entre episodios más irregulares. Destaca la aparición de una sordera neurosensorial progresiva, que comienza en la infancia y puede evolucionar hacia una sordera completa. La amiloidosis secundaria es frecuente, presentándose entre un 25-33% de los pacientes, con habitual afectación renal2. Durante los brotes las alteraciones características en los análisis son un aumento de VSG y PCR, trombocitosis, anemia y leucocitosis con neutrofilia.

Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/Chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome

NOMID es la más grave de las criopirinopatías. Los primeros síntomas suelen aparecer poco después del nacimiento. Se ha descrito que en un 70% de los pacientes las lesiones comienzan en el periodo neonatal, y casi en el 100% antes de los 6 meses de edad.

Muchos de los casos son esporádicos y la mutación en el gen NLRP3 en línea germinal solo está presente en un 55-60% de los pacientes, lo que sugiere una importante heterogeneidad genética, con una gran variedad de mutaciones somáticas3,4. Con motivo de esta gran heterogeneidad, algunos autores proponen un cribado previo a la petición de estudios genéticos cuando se sospecha una criopirinopatía, proponiendo como posibles criterios el haber presentado al menos 3 episodios recurrentes de fiebre moderada y urticaria, una edad de comienzo de la enfermedad <20 años y la presencia de niveles elevados de PCR4.

Clínica cutánea

En estos pacientes también es característica la presencia de una erupción urticariforme migratoria y no pruriginosa, destacando que a diferencia de lo que ocurre en las otras criopirinopatías las lesiones permanecen durante toda la vida y no se relacionan con desencadenantes claros, como el frío (fig. 2). La biopsia de estas lesiones muestra un infiltrado inflamatorio mixto, compuesto de linfocitos, neutrófilos y eosinófilos, con distribución perivascular superficial y profunda, junto a una hidradenitis neutrofílica ecrina5 (fig. 3).

Figura 2.

NOMID. Erupción urticarforme permanente, con carácter migratorio.

(0.15MB).
Figura 3.

NOMID. Infiltrado inflamatorio mixto perivascular superficial y profundo, asociado a un infiltrado neutrofílico en la glándula ecrina (H-E×20).

(0.58MB).
Clínica asociada

En estos pacientes la clínica asociada es más grave y tiene consecuencias importantes para el desarrollo neurológico. Son frecuentes los episodios cortos de fiebre recurrente, la presencia de linfadenopatías, clínica articular, hepatoesplenomegalia, amiloidosis secundaria, afectación neurológica con atrofia cerebral, retraso mental, meningitis aséptica crónica neutrofílica, convulsiones, hemiplejía transitoria, sordera neurosensorial, cefaleas matutinas, uveítis anterior, aumento de la presión intracraneal, papiledema y ceguera6. Además, presentan un fenotipo facial típico con aplanamiento del puente nasal, macrocefalia, abombamiento frontal e hipertelorismo ocular. La gravedad de la artropatía es variable, siendo muy grave en la mitad de los pacientes antes del primer año de vida y pudiendo simular en los estudios radiológicos tumores óseos secundarios a la osificación en cartílagos de crecimiento y epífisis. En suero destacan la elevación de los reactantes de fase aguda con presencia de leucocitosis, trombocitosis, eosinofilia e hipergammaglobulinemia.

Síndromes hereditarios asociados a fiebres periódicas

En este grupo hemos incluido un conjunto de síndromes autoinflamatorios que se caracterizan por la aparición de una erupción cutánea inespecífica a modo de máculo-pápulas o placas eritematosas que se acompañan con frecuencia de dolor abdominal y cuadros febriles recurrentes, con una duración variable de unos a otros. Esta variabilidad temporal de la fiebre constituye una de sus principales características diferenciales. Los síndromes incluidos son, por un lado, la fiebre mediterránea familiar (FMF), el síndrome de Marshall o síndrome de fiebre recurrente con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis y la deficiencia de mevalonato quinasa (o síndrome de hiperinmunoglobulinemia D [HIDS]), en los que la fiebre suele persistir menos de una semana; por otro lado, en el síndrome periódico asociado a factor de necrosis tumoral alfa (TRAPS) la fiebre puede prolongarse incluso varias semanas; también se discutirán en este epígrafe los síndromes PLAID/APLAID, el síndrome AISLE y el síndrome NAIAD.

Fiebre mediterránea familiar

La FMF es un síndrome autoinflamatorio que se transmite de forma autosómica recesiva. Se produce por mutaciones en el gen MEFV, localizado en el cromosoma 16p13, que codifica la proteína pirina/marenostrina. Hasta el momento han sido descritas más de 200 mutaciones para el gen MEFV, siendo las mutaciones en homozigosis en M694V las que asocian una mayor gravedad de la enfermedad. Sin embargo, el diagnóstico es fundamentalmente clínico ya que, en un porcentaje de pacientes con clínica típica de FMF no se encuentra la mutación, debido probablemente a la implicación de otros factores en su desarrollo y a la posible existencia de mutaciones localizadas en otros genes.

Clínica cutánea

Los pacientes presentan de forma característica una placa erisipeloide eritematoedematosa y dolorosa bien delimitada, unilateral o bilateral, localizada en la cara anterior de las extremidades inferiores. Es más frecuente que aparezca por debajo de las rodillas y en el dorso del pie, con un diámetro mayor que no suele sobrepasar los 15cm y con tendencia a recurrir en la misma localización anatómica. Se observan además lesiones purpúricas en la cara, el tronco y las extremidades. Otras manifestaciones cutáneas que aparecen con mayor frecuencia en estos pacientes que en la población general son la púrpura de Schönlein-Henoch (5% de los niños) y la poliarteritis nudosa. Es importante destacar que en la mayoría de los casos de pacientes con FMF la participación cutánea es muy variable y a menudo ausente. La biopsia cutánea de estas lesiones suele mostrar un infiltrado de predominio neutrofílico con cariorrexis.

Clínica asociada

De forma habitual se manifiesta antes de los 30 años, con la aparición de episodios recurrentes de fiebre elevada (38,5° a 40°C) que se acompañan de astenia grave, monoartritis de grandes articulaciones, principalmente monoartritis con afectación predominante de las extremidades inferiores y dolor abdominal agudo con posible peritonitis. Estos episodios tienen una duración media de uno a 3 días. Además de peritonitis, pueden presentar otras serositis como pleuritis y pericarditis que ocasionan dolor torácico, además de dolor escrotal por inflamación de la túnica vaginal7. La afectación neurológica es inusual, estando descrita la aparición de meningitis en raras ocasiones, durante los episodios agudos, sin cronificación posterior. Las alteraciones serológicas características del episodio agudo incluyen la leucocitosis, con aumento de reactantes de fase aguda, VSG, PCR y fibrinógeno. El aumento de VSG y PCR se mantiene elevado entre las crisis, reflejo de una inflamación subclínica que, sin tratamiento, suele derivar hacia una amiloidosis secundaria, que es la complicación más frecuente e importante del síndrome.

Síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral

El TNF es una citocina inflamatoria que desempeña un papel fundamental en la pirexia, la caquexia, la producción de otras citocinas, la expresión de moléculas de adhesión, la activación leucocitaria y la resistencia contra patógenos celulares. El receptor del TNF (TNFR) actúa antagonizando y regulando estas acciones del TNF circulante. TRAPS está producido por una mutación en el gen TNFR que se traduce en la disregulación e hiperfunción del TNF. Este síndrome se hereda con un patrón autosómico dominante, con presencia de mutaciones en el gen TNFRSF1A, que codifica para el receptor i del TNF (también conocido como p55 o CD120a). La gran mayoría de mutaciones identificadas, que son cambios puntuales de un nucleótido por otro en el gen TNFRSF1A, se localizan en los exones 2, 3 y 4 del gen, que codifican para los dominios extracelulares del receptor i del TNF. También se han descrito mutaciones de novo en algunos pacientes.

Clínica cutánea

Se ha descrito la presencia de lesiones cutáneas en un 69-87% de los pacientes con este síndrome. La manifestación más frecuente (40%) se presenta como una placa eritematosa de crecimiento centrífugo y características migratorias, que asienta sobre zonas de mialgia, motivo por el cual también ha recibido el nombre de «eritema doloroso». El tiempo de migración de la placa, de proximal a distal, puede variar desde minutos a varios días y a menudo se desplaza de forma concomitante con la mialgia. En otras ocasiones las lesiones aparecen en forma de placas urticariformes o de una erupción eritematosa máculo-papulosa generalizada que puede evolucionar a placas anulares o serpiginosas, dejando con frecuencia tras su resolución una marcada púrpura equimótica. El edema periorbitario y la conjuntivitis son características que pueden indicar el diagnóstico de TRAPS cuando los hallazgos clínicos asociados son consistentes. La biopsia cutánea muestra un infiltrado de células mononucleares de disposición perivascular e intersticial. En raras ocasiones se ha descrito la presencia de vasculitis leucocitoclástica y paniculitis recurrente.

Clínica asociada

Las manifestaciones clínicas se inician con mayor frecuencia durante la infancia y la adolescencia (con una edad media de 10 años al diagnóstico), pero pueden aparecer desde el primer año de vida hasta la sexta década. Es característica la aparición de episodios febriles que pueden prolongarse durante varias semanas, siendo la duración media de unos 14 días. De forma simultánea a los cuadros febriles, es habitual que los pacientes refieran dolor abdominal repentino e intenso que, como sucedía en la FMF, puede confundirse antes del diagnóstico con un abdomen agudo, y alrededor de un tercio de los pacientes son sometidos a cirugía abdominal. Como hemos mencionado, cuadros musculoesqueléticos con mialgia importante se asocian a las lesiones cutáneas, viéndose en el estudio histopatológico de la biopsia profunda una fascitis monocítica que también se puede apreciar en la resonancia magnética. La mitad de los pacientes tienen clínica ocular como conjuntivitis recurrente o uveítis anterior. Otras manifestaciones como artralgias o artritis, pleuritis, pericarditis, dolor escrotal, cefalea, meningitis aséptica, neuritis óptica y alteraciones del comportamiento también se han observado en el TRAPS. La amiloidosis es la complicación más temida que puede ocurrir en hasta el 24% de los pacientes con mutaciones en los residuos de cisteína, y en el 2% de los pacientes con mutaciones no cisteína que no hayan recibido un tratamiento adecuado7. En el análisis sanguíneo durante los episodios febriles se detecta gammapatía policlonal, leucocitosis, trombocitosis y un aumento de VSG, PCR, ferritina, proteína amiloide sérica y del fibrinógeno, que según la gravedad y cronicidad podrían no llegarse a normalizar en los periodos intercrisis.

Deficiencia de mevalonato quinasa-síndrome de hiperinmunoglobulinemia D

El HIDS se puede dividir en 2 entidades: el clásico, asociado con la mutación genética en el gen MVK y su variante, sin esta mutación genética ni evidencia bioquímica de una reducción de la actividad enzimática asociada a la misma. Estas variantes se han relacionado con mutaciones de baja penetrancia en el gen TNFRSF1A, presentando con frecuencia estos pacientes una clínica más larvada. El gen mutado en los HIDS clásicos es el de la mevalonato quinasa, localizado en el cromosoma 12q24. Aunque típicamente los niveles de IgD suelen estar elevados no siempre es así, y cuando lo están, estos no se correlacionan con la gravedad y la frecuencia de los episodios. Por tanto, dado que está descrito que los niveles de IgD pueden encontrarse dentro de la normalidad, parece que no son responsables directos de las manifestaciones del HIDS, sino que aumentan por un proceso autoinflamatorio inicial desencadenado por traumatismos, vacunas, estrés u otros.

Clínica cutánea

Hasta en el 80% de los pacientes aparecen lesiones cutáneas, que pueden ser muy heterogéneas. La más frecuente es una erupción maculosa o máculo-papulosa eritematosa, más o menos confluente, de predominio acral. Otras lesiones pueden aparecer en forma de urticaria, pápulo-nódulos eritematosos o petequias y en menor frecuencia como lesiones similares al síndrome de Sweet, de tipo celulitis, púrpura de Henoch-Schönlein, eritema elevatum diutinum y otras vasculitis. De forma no constante algunos presentan úlceras orales y genitales.

Clínica asociada

La clínica suele iniciarse en los primeros 4 años de vida (hasta en un 80% de los pacientes aparece antes de los 12 meses) con episodios de fiebre y escalofríos que duran de 3 a 7 días. Por lo general, se repiten cada 4 a 6 semanas, a menudo desencadenados por vacunas, traumatismos, cirugía o estrés. También asocian con frecuencia dolor abdominal con diarrea o vómitos, serositis, cefalea, hepatoesplenomegalia, poliartralgias y artritis no erosiva de grandes articulaciones. Es típico que los pacientes con HIDS presenten linfadenopatías cervicales bilaterales de consistencia blanda. En el análisis sanguíneo también hay un aumento de los reactantes de fase aguda, leucocitosis y neutrofilia. Los niveles séricos de IgD están elevados (≥100U/ml) en más de 90% de los pacientes de forma persistente, y el 80% de ellos presenta de forma concomitante aumento de IgA (≥260mg/dl). Sin embargo, además de que los aumentos de IgD no son específicos y se pueden encontrar en otras condiciones autoinflamatorias como FMF y TRAPS, ya se ha mencionado que podrían no encontrarse en el HIDS, en especial cuando son niños menores de 3 años7. Puede haber un aumento de ácido mevalónico en orina, moderado y solo durante el cuadro agudo.

Síndromes deficiencia asociada a anticuerpos PLCG2 y desregulación inmune/ autoinflamación, deficiencia de anticuerpos y disregulación inmune asociado a PLCG2

El síndrome PLAID (deficiencia de anticuerpos asociados a PLCG2 y disregulación del sistema inmune), también conocido como urticaria atípica familiar por frío, es un cuadro de reciente descripción asociado a inmunodeficiencia, hipogammaglobulinemia y fenómenos autoinmunitarios, causado por deleciones en el gen PLCG2 (fosfolipasaC, gamma 2). Los pacientes consultan por cuadros de urticaria, eritema, ardor y granulomas tras la exposición al frío, que pueden asociarse con fiebre, infecciones sinusales y pulmonares recurrentes, asma y enfermedades autoinmunes. Entre las alteraciones en los análisis de sangre destacan el aumento de IgE, los niveles bajos de IgM, IgG, IgA y linfocitos B CD19 circulantes junto a la detección de ANA positivos.

El síndrome APLAID (deficiencia de anticuerpos asociados a PLCG2 y disregulación del sistema inmune con fenómenos autoinflamatorios) es un cuadro similar relacionado con trastornos autoinflamatorios causado por mutaciones puntuales en PLCG2, que asocia bronquiolitis, infecciones pulmonares recurrentes, celulitis, artralgias, enterocolitis, leve inmunodeficiencia sin autoanticuerpos y afectación ocular importante con erosiones, ampollas o ulceraciones corneales, hipertensión ocular y cataratas. Las alteraciones en los análisis son similares a las vistas en el PLAID, pero aquí los ANA son negativos. En el síndrome PLAID la mutación resulta en un aumento de la función y señalización de PLCC2, y en el síndrome APLAID la mutación ocasiona un umbral disminuido para la activación de PLCC2. Ambos síndromes tienen expresión cutánea muy variada, desde cuadros urticariformes inducidos por frío a erupciones vesiculopustulosas que empeoran con el calor, y que pueden ser comunes en ambas entidades. Los granulomas fijos son más frecuentes en el PLAID y las erupciones vesiculoampollosas y las placas recurrentes de celulitis estéril son más frecuentes en el APLAID. En estos cuadros el estudio histopatológico muestra un infiltrado inflamatorio denso de distribución intersticial y perivascular en la dermis, compuesto de neutrófilos, linfocitos, histiocitos y eosinófilos, con fenómenos de vasculitis leucocitoclástica con cariorrexis manifiesta. La mutación descrita en el síndrome APLAID ocasiona un aumento del calcio intracelular, que podría actuar como activador del inflamasoma NLRP3 generando IL-1 (lo que explica una respuesta parcial al tratamiento con anti-IL-1). Según las variantes mutacionales se pueden generar cuadros fenotípicos diferentes, tanto cutáneos como sistémicos, unos inducidos por el frío y otros sin estar relacionados con dicha exposición8,9.

Síndrome autoinflamatorio con linfedema

El síndrome AISLE o síndrome autoinflamatorio con linfedema es debido a mutaciones en el gel MDFIC, que contiene el dominio inhibidor de la familia MyoD.

Clínica cutánea

Su principal manifestación clínica consiste en una erupción urticariforme extensa.

Clínica asociada

Cursa con fiebre, acompañada de edema progresivo de escroto y extremidades inferiores. La anatomía patológica muestra un descenso en el número y tamaño de los vasos linfáticos de la zona.

Síndrome de artritis autoinflamatoria y disqueratosis asociadas a NLRP1

A este síndrome, descrito por Grandemange, se le conoce por las siglas en inglés de artritis autoinflamatoria y disqueratosis asociadas a NLRP1. Una activación constitutiva de NLRP1 conlleva un aumento de la función de la caspasa 1, y con ello un incremento de la producción de IL18.

Clínica cutánea

Presentan pápulas eritematomarronáceas hiperqueratósicas de aspecto espinuloso en el tronco y las extremidades. La disqueratosis es el hallazgo fundamental y sus manifestaciones cutáneas son similares a las lesiones observadas en el frinoderma, enfermedad causada por déficit de vitamina A.

Clínica asociada

Los pacientes suelen presentar como clínica acompañante episodios febriles recurrentes y artritis.

Síndromes pustulososDeficiencia del antagonista del receptor de la interleucina-1

Se producen mutaciones en el IL1RN (antagonista del receptor de la IL-1), dando lugar a una proteína truncada de menor tamaño que carece de actividad antagonista de IL-1, lo que activa la cascada inflamatoria mediada por IL-1 con importante afectación cutánea y ósea.

Clínica cutánea

Es típico que desde el nacimiento o en los primeros meses de vida los pacientes presenten placas eritematosas generalizadas con pústulas en la superficie, simulando una psoriasis pustulosa. Puede acompañarse de una descamación difusa ictiosiforme, y con frecuencia se respetan las palmas y las plantas. Son comunes las aftas o ulceraciones en la mucosa oral y los cambios ungueales en forma de pits o anoniquia. Las biopsias cutáneas muestran paraqueratosis con pústulas subcórneas o espongiformes de neutrófilos en la epidermis, e infiltración dérmica neutrofílica con afectación variable del folículo piloso, los vasos sanguíneos y las glándulas ecrinas, con una marcada sobreexpresión de IL-17 en técnicas inmunohistoquímicas10.

Clínica asociada

Los brotes suelen acompañarse de fiebre, conjuntivitis, infiltrados pulmonares con distrés respiratorio, episodios trombóticos y alteraciones óseas características como periostitis, osificaciones heterotópicas, fusión vertebral cervical y episodios crónicos de osteomielitis multifocal estéril. Esta última, que con frecuencia afecta las epífisis de los huesos largos, puede ocasionar retraso del crecimiento. En el análisis sanguíneo hay un aumento de reactantes de fase aguda, anemia crónica leve y leucocitosis con neutrofilia sin fiebre asociada. Si la respuesta autoinflamatoria es grave puede ocasionar fracaso multiorgánico y exitus10. Además de su relación con partos pretérmino se han descrito mutaciones que ocasionan afectación multiorgánica intraútero y muerte11.

Deficiencia del antagonista del receptor de la interleuquina-36

Las mutaciones identificadas que causan déficit en el antagonista del receptor de IL-36 (IL-36 RN) se asocian con casos tanto familiares (herencia autosómica recesiva) como esporádicos de psoriasis pustulosa generalizada (PPG), y se ha denominado síndrome de la deficiencia del antagonista del receptor de la interleuquina-36 (DITRA).

Clínica cutánea

Las lesiones cutáneas en el DITRA se inician de forma aguda como una erupción pustulosa generalizada sobre una base eritematosa12 (fig. 4), muy similar a un brote de psoriasis pustulosa generalizada (PPG), que evoluciona en brotes, con posterior descamación difusa superficial. En algunos casos se puede presentar como una psoriasis vulgar o como lesiones pustulosas de localización acral con destrucción ungueal en forma de acrodermatitis continua. Muchos de los pacientes que presentan brotes de psoriasis pustulosa generalizada, sin clínica previa de psoriasis vulgar, podrían presentar esta mutación genética del DITRA. La frecuencia de los brotes es muy variable entre pacientes, cronificándose en algunos de ellos como placas eritematosas sin pústulas12. La histopatología muestra las características típicas de la PPG con paraqueratosis, acantosis psoriasiforme y pústulas espongiformes, presentando en el infiltrado un predominio de linfocitos T CD8, CD3 y macrófagos.

Figura 4.

DITRA. Erupción pustulosa generalizada de contornos policíclicos sobre una base eritematosa, semejante a un brote de psoriasis pustuloso generalizado.

(0.23MB).
Clínica asociada

Los brotes cutáneos tienen una frecuencia variable y se asocian con fiebre elevada, malestar y astenia, sin afectación de otros órganos a nivel sistémico. Por lo general estos brotes comienzan en la infancia, pero también existen algunos casos de inicio en el adulto. Se han identificado múltiples desencadenantes como infecciones bacterianas y virales, menstruación, embarazo o fármacos, entre otros. En el DITRA es más llamativa la fiebre elevada y el mal estado general asociado, pero la afectación sistémica es menos importante que en la deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina-1, implicando en la mayoría de los casos solo la piel. En el análisis destaca la elevación de los reactantes de fase aguda y el lactato, presentando niveles bajos de albúmina, cinc y calcio.

Síndrome pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne

El síndrome pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne (PAPA), también llamado artritis recurrente familiar, es una enfermedad autosómica dominante poco frecuente que se caracteriza por la triada de artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné quístico. La mutación genética está localizada en el cromosoma 15 q24-25.1, que codifica la proteína de interacción prolina/serina/treonina fosfatasa 1 (PSTPIP1), con una penetrancia incompleta y expresión muy variable13. Se han presentado síndromes PAPA con idénticas manifestaciones clínicas, en los que no se ha encontrado la mutación genética, ya que se están descubriendo nuevas mutaciones no descritas con anterioridad14,15. La PSTPIP1 es una proteína del citoesqueleto expresada sobre todo por las células hematopoyéticas, que modula la activación de las células T, la organización del citoesqueleto y la liberación de interleuquina-1β (IL-1β). La mutación genera una sobreproducción de IL-1β.

Clínica cutánea

Es característico que se inicie en la infancia y que empeore de forma importante al llegar a la pubertad. Consiste en formas graves de acné quístico, con fenómeno de patergia y úlceras recurrentes estériles con bordes violáceos sobreelevados periféricos, muy similares a las observadas en el pioderma gangrenoso. También se ha reportado su asociación con psoriasis y rosácea15.

Clínica asociada

En ocasiones se ha descrito la aparición de fiebre, que aparece de manera no constante y sin ningún tipo de patrón y que se asocia con los episodios recurrentes de artritis erosiva estéril. Esta artritis puede ser espontánea o desencadenada tras un traumatismo menor, y aunque suele disminuir en frecuencia después de la pubertad, en ocasiones persiste en la edad adulta provocando una importante discapacidad. Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son la otitis recurrente, la papilomatosis faríngea, la linfadenopatía, la esplenomegalia, la trombocitopenia, la hipergammaglobulinemia, la anemia hemolítica y la pancitopenia inducida por sulfonamida.

Síndrome de Majeed

Este síndrome, al igual que la deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina-1, se caracteriza porque hay una afectación ósea importante y presenta una buena respuesta a los antagonistas de la IL-1, hecho que apoya la hipótesis patogénica dependiente de la IL-1β y pone de manifiesto la importante relevancia de esta citoquina en la inflamación ósea16. Sus principales manifestaciones son una osteomielitis multifocal crónica recurrente, una dermatosis neutrofílica y una anemia diseritropoyética congénita con microcitosis. Se han encontrado en los pacientes con este síndrome diferentes mutaciones homocigóticas en el gen LPIN2, que codifica una proteína que modula la transcripción de coactivadores que regulan genes del metabolismo lipídico.

Clínica cutánea

No es típica ni característica la afectación cutánea en el síndrome de Majeed, siendo más frecuentes los cuadros pustulosos. También se han descrito dermatosis similares al síndrome de Sweet y a la psoriasis.

Clínica asociada

Cada exacerbación de la osteomielitis se acompaña de fiebre alta, dolor y tumefacción de las grandes articulaciones. Los focos de osteomielitis son más frecuentes en las clavículas, el esternón y los huesos largos, siendo más rara la afectación de los cuerpos vertebrales y la mandíbula. Esta inflamación crónica ocasiona retraso en el crecimiento, con baja estatura y contracturas en flexión, pudiendo objetivarse en las radiografías lesiones osteolíticas y zonas de esclerosis.

Síndrome autoinflamatorio asociado a pirinas con dermatosis neutrofílica

Este nuevo síndrome autoinflamatorio, que implica una dermatosis neutrofílica pustulosa familiar, fue descrito por Masters en el octavo congreso internacional de FMF y enfermedades autoinflamatorias sistémicas en 2015. Se hereda de forma autosómica dominante y es debido a mutaciones monoalélicas en el gen MEFV diferentes a las implicadas en la fiebre mediterránea familiar, ya que estas mutaciones afectan a una región muy conservada de la proteína pirina, que constituye el punto de unión entre esta y una proteína inhibitoria conocida como 14-3-3.

Clínica cutánea

Es característica la presencia de múltiples pústulas faciales y lesiones pioderma gangrenoso-like17.

Clínica asociada

El cuadro cutáneo suele acompañarse de fiebre, artromialgias con miositis y elevación de los reactantes de fase aguda.

Síndromes con ulceraciones cutáneo-mucosasSíndrome de fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis

El síndrome de fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis, también conocido como síndrome de Marshall, es el más común de todos los síndromes de fiebres periódicas. Se caracteriza por ser esporádico en la mayoría de los casos y por su resolución espontánea antes del final de la primera década de la vida. Los episodios tienen una periodicidad aproximada de uno al mes, sin predominio estacional, y se autolimitan en unos 3 a 6 días. No se conocen todavía las alteraciones genéticas asociadas a este síndrome, aunque se han descrito casos con cierta agregación familiar.

Clínica cutánea

Lo más habitual es que los pacientes presenten pequeñas úlceras aftosas en escaso número en los labios o en la mucosa oral que curan sin dejar cicatriz, acompañadas de un eritema inespecífico urticariforme generalizado de intensidad variable en un pequeño porcentaje de pacientes.

Clínica asociada

Es frecuente que aparezcan faringoamigdalitis agudas de repetición con cultivos negativos y adenopatías cervicales. Pueden acompañarse además de síntomas constitucionales, dolor abdominal, cefalea, artralgias, tos, náuseas o diarrea. Al igual que los demás síndromes de fiebres periódicas presentan elevación de los reactantes de fase aguda en el brote agudo.

Síndrome de fiebre periódica, inmunodeficiencia y trombocitopenia

El síndrome PFIT o fiebre periódica, inmunodeficiencia y trombocitopenia es un nuevo síndrome autoinflamatorio descrito por Brogan et al.

Clínica cutánea

La manifestación cutánea más relevante es la aparición de graves úlceras orales que conducen a cicatrices deformantes y microstomía.

Clínica asociada

Los pacientes suelen presentar, además de las úlceras orales, fallo de medro, infecciones de repetición y trombocitopenia.

Síndrome autoinflamatorio Behçet-like asociado con haploinsuficiencia A20

Zhou et al. han publicado la presencia en 6 familias no relacionadas, con una mutación no descrita, que implica la pérdida de función en el gen TNFAIP3. Esta mutación conduce a una haploinsuficiencia que provoca un cuadro de inflamación sistémica de inicio precoz. La mutación provoca una degradación aumentada del IkBα que conlleva una translocación de NFkB p65, con una expresión aumentada de las citoquinas proinflamatorias estimuladas por este factor de transcripción18.

Clínica cutánea

La clínica es muy similar a la observada en la enfermedad de Behçet de inicio pediátrico con ulceraciones orales y genitales.

Clínica asociada

Los pacientes suelen presentar como clínica acompañante fiebre, mal estado general e inflamación ocular, junto a artralgias y artritis de inicio temprano.

Síndrome de Behçet

La enfermedad de Behçet se clasifica como una vasculitis sistémica que puede afectar a cualquier vaso. Es endémica de países del Este del Mediterráneo (ruta de la seda), países del Este y centro de Asia y está asociada con el HLA-B51.

Clínica cutánea

La clínica cutánea es heterogénea con lesiones de eritema nudoso, pústulas, úlceras necrosantes, tromboflebitis superficial y vasculitis, lesiones similares al pioderma gangrenoso o síndrome de Sweet, entre otras, presentando un fenómeno de patergia positivo. Las úlceras aftosas orales recidivantes son la primera manifestación en un elevado porcentaje de casos; suelen ser múltiples, dolorosas y curar sin dejar cicatriz en contraposición con las úlceras genitales, que sí dejan unas características cicatrices planas. Es característico encontrar en el estudio histopatológico fenómenos de vasculitis neutrofílica y/o trombosis.

Clínica asociada

La afectación ocular es la principal causa de morbilidad. La más relevante es la uveítis posterior, pero también presentan uveítis anterior e iridociclitis con hipopion. En ocasiones se acompaña de artritis y de un gran abanico de manifestaciones secundarias a la vasculitis sistémica, como trombosis arteriales y venosas, aneurismas, clínica digestiva y neurológica.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses

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