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cuyo est&#237;mulo ocasiona la formaci&#243;n de lesiones de tipo granulomatoso por activaci&#243;n del NF-kB&#46; Los NLRP y los NOD pueden interactuar y retroalimentarse entre ellos&#44; dando lugar a cuadros cl&#237;nicos mixtos&#46; Muchos pacientes sin historia familiar presentan mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en NOD2&#44; con formas cl&#237;nicas incompletas&#46; La expresi&#243;n fenot&#237;pica es muy variable incluso entre los casos familiares y entre pacientes con las mismas mutaciones&#46; La artritis granulomatosa pedi&#225;trica presenta un fenotipo similar con una inflamaci&#243;n ocular&#44; articular y cut&#225;nea&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n cut&#225;nea es una de las manifestaciones fundamentales del s&#237;ndrome de Blau&#46; Desde la primera infancia los pacientes presentan p&#225;pulas o papulon&#243;dulos asintom&#225;ticos&#44; eritematosos o marron&#225;ceos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; localizados o generalizados que pueden tornarse m&#225;s o menos liquenoides y afectar las palmas y las plantas&#46; Se han descrito otras manifestaciones cut&#225;neas en las alteraciones del NOD2 como cuadros ictiosiformes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; paniculitis muy similares al eritema nudoso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; y vasculitis leucocitocl&#225;stica&#46; La forma m&#225;s frecuente de presentaci&#243;n y que nos deber&#237;a hacer pensar en esta entidad es una erupci&#243;n leve de p&#225;pulas marron&#225;ceas generalizadas de inicio temprano&#44; que a menudo presenta una mejor&#237;a espont&#225;nea en los primeros a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La histopatolog&#237;a es similar a la sarcoidosis&#44; con granulomas no caseificantes con histiocitos&#44; linfocitos&#44; eosin&#243;filos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; y c&#233;lulas gigantes multinucleadas que aparecen intensamente positivas con la tinci&#243;n de &#225;cido peri&#243;dico de Schiff&#46; En la microscopia electr&#243;nica se pueden apreciar los llamados &#171;cuerpos en coma&#187; en las c&#233;lulas epitelioides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es caracter&#237;stica la presencia de sinovitis cr&#243;nica poliarticular&#44; tenosinovitis hipertr&#243;fica sim&#233;trica y uve&#237;tis anterior granulomatosa recurrente&#44; aunque es m&#225;s habitual la panuve&#237;tis&#46; La afectaci&#243;n articular es la m&#225;s frecuente e importante de las manifestaciones&#44; inici&#225;ndose antes de los 10 a&#241;os en las manos&#44; las mu&#241;ecas&#44; los tobillos&#44; las rodillas y los codos&#46; Se trata de lesiones qu&#237;sticas no dolorosas que con el tiempo&#44; de forma lenta y progresiva&#44; adquieren una importante tumefacci&#243;n&#44; pero sin limitar la movilidad hasta varias d&#233;cadas despu&#233;s del inicio&#44; apreci&#225;ndose en la membrana sinovial infiltrados inflamatorios granulomatosos formados por c&#233;lulas gigantes multinucleadas&#46; La uve&#237;tis anterior se puede complicar con afectaci&#243;n del polo posterior&#44; adem&#225;s de la aparici&#243;n de cataratas&#44; glaucoma y ceguera&#44; siendo la cl&#237;nica ocular de presentaci&#243;n bilateral en la mayor&#237;a de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Con menor frecuencia esta infiltraci&#243;n granulomatosa afecta al h&#237;gado&#44; a las gl&#225;ndulas salivares&#44; al pulm&#243;n&#44; al ri&#241;&#243;n&#44; al sistema nervioso y a las arterias&#44; generando neuropat&#237;a craneal&#44; arteritis de grandes vasos&#44; hipertensi&#243;n maligna e infartos cerebrales&#46; Tambi&#233;n se pueden ver implicados los ganglios linf&#225;ticos pero&#44; a diferencia de la sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; sin afectaci&#243;n de los hilios y en contraposici&#243;n a otras enfermedades cr&#243;nicas autoinflamatorias la amiloidosis secundaria es muy rara<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">S&#237;ndrome H</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome H es causado por mutaciones en el gen SLC29A3&#44; localizado en el cromosoma 10q22&#46; Con la letra &#171;H&#187; se engloban varias caracter&#237;sticas asociadas a este s&#237;ndrome como la hiperpigmentaci&#243;n&#44; la hipertricosis&#44; la hepatoesplenomegalia&#44; el hipogonadismo&#44; las anomal&#237;as card&#237;acas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;heart anomalies&#41;</span> y p&#233;rdida de audici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;hearing loss&#41;</span>&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es muy caracter&#237;stica la aparici&#243;n progresiva de placas hiperpigmentadas e hipertric&#243;ticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; con una marcada esclerosis en las extremidades y el abdomen&#44; afectando con mayor frecuencia a la mitad inferior del cuerpo&#46; Se inicia en la mayor&#237;a de los pacientes como una hiperpigmentaci&#243;n en la cara interna de los mulsos&#44; que en su progresi&#243;n suele respetar las rodillas y las nalgas&#46; Algunos pacientes presentan adem&#225;s una descamaci&#243;n ictiosiforme&#46; La biopsia cut&#225;nea muestra una hiperpigmentaci&#243;n de la capa basal con acantosis e hiperplasia similar a la queratosis seborreica&#44; marcada fibrosis de la dermis y el tejido celular subcut&#225;neo&#44; que es leve en la dermis papilar y mucho m&#225;s intensa en el subcutis&#44; con obliteraci&#243;n progresiva del tejido graso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Se acompa&#241;a de un infiltrado compuesto principalmente por numerosos histiocitos peque&#241;os de citoplasma claro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;CD68&#43;&#44; S100&#43;&#44; CD1a&#8211;&#41;&#44; observ&#225;ndose en ocasiones im&#225;genes de emperipolesis&#46; Con microscopia electr&#243;nica es caracter&#237;stica la visualizaci&#243;n de un ret&#237;culo endopl&#225;smico distendido y escasez de lisosomas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito asociadas a este s&#237;ndrome la presencia de sordera&#44; baja estatura&#44; contracturas en flexi&#243;n&#44; ginecomastia&#44; venas dilatadas en las piernas y sobre la pared abdominal&#44; anomal&#237;as card&#237;acas&#44; cardiopat&#237;a isqu&#233;mica precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; hepatoesplenomegalia&#44; masas escrotales&#44; hipogonadismo&#44; retraso de la pubertad&#44; azoospermia e hiperglucemia&#47;diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Dermatosis neutrof&#237;lica cr&#243;nica at&#237;pica con lipodistrofia y temperatura elevada</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de dermatosis neutrof&#237;lica cr&#243;nica at&#237;pica con lipodistrofia y temperatura elevada &#40;CANDLE&#41; es el paradigma de enfermedad asociada a disfunci&#243;n del proteasoma-inmunoproteasoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Estos son complejas estructuras proteicas intracelulares que escinden y eliminan residuos proteicos marcados por la ubiquitina que ya no son de utilidad&#46; El proteasoma est&#225; presente de forma constitutiva en la c&#233;lula&#44; pero cuando las necesidades catal&#237;ticas se ven aumentadas &#40;ante una infecci&#243;n o est&#237;mulo f&#237;sico&#41; es necesario formar un complejo inducible denominado inmunoproteasoma&#46; Si hay defectos en la formaci&#243;n del inmunoproteasoma o este es hipofuncionante se produce un importante c&#250;mulo de prote&#237;nas marcadas por ubiquitina en el interior de los macr&#243;fagos&#44; generando un importante estr&#233;s celular e incremento de la producci&#243;n de interfer&#243;n tipo 1 debido a la activaci&#243;n secundaria de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de las JAK-quinasas&#44; cerr&#225;ndose as&#237; un c&#237;rculo vicioso abocado a la continua formaci&#243;n y acumulaci&#243;n de desechos proteicos intracelulares&#46; Las caracter&#237;sticas principales del CANDLE incluyen episodios de fiebre recurrente&#44; inflamaci&#243;n visceral&#44; lipodistrofia y lesiones cut&#225;neas fijas sin tendencia a la autorresoluci&#243;n&#44; que se manifiestan en el primer a&#241;o de vida&#44; generalmente durante las primeras semanas&#46; Los estudios gen&#233;ticos revelan mutaciones en varios de los genes que codifican diferentes subunidades del proteasoma&#47;inmunoproteasoma&#44; como la &#946;5i&#44; &#946;1i&#44; &#946;7 o &#945;3 que condicionan la disminuci&#243;n de la actividad catal&#237;tica del inmunoproteasoma o impiden su ensamblaje&#46; Aunque en los pacientes con s&#237;ndrome de CANDLE lo m&#225;s frecuente es encontrar mutaciones bial&#233;licas en el gen PSMB8&#44; que codifica la subunidad &#946;5i&#44; se han descrito recientemente herencias dig&#233;nicas monoal&#233;licas que codifican diferentes subunidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y mutaciones en POMP en un paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cut&#225;neas de CANDLE consisten en placas edematosas eritematoviol&#225;ceas anulares de bordes sobrelevados&#44; y aunque afectan principalmente al tronco &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#44; tambi&#233;n se ven comprometidas la zona peribucal&#44; la periocular donde presentan un eritema viol&#225;ceo persistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y las extremidades&#44; fundamentalmente las articulaciones interfal&#225;ngicas&#46; Estas lesiones curan espont&#225;neamente dejando hiperpigmentaci&#243;n o m&#225;culas equim&#243;ticas residuales&#44; pero recurren con la frecuencia suficiente como para considerar una afectaci&#243;n cut&#225;nea cr&#243;nica y persistente en estos pacientes&#46; El estudio anatomopatol&#243;gico muestra densos infiltrados inflamatorios de localizaci&#243;n d&#233;rmica&#44; perivascular e intersticiales&#44; posible afectaci&#243;n del tejido celular subcut&#225;neo con menor frecuencia&#44; ausencia de vasculitis y presencia no constante de cariorrexis&#46; Se compone de c&#233;lulas mieloides mononucleares at&#237;picas de n&#250;cleos grandes&#44; abigarrados&#44; alargados o arri&#241;onados y citoplasma eosin&#243;filo escaso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; acompa&#241;ado de un variable n&#250;mero de neutr&#243;filos y eosin&#243;filos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; Este infiltrado celular muestra una inmunohistoqu&#237;mica positiva para mieloperoxidasa&#44; lisozima&#44; Mac387&#44; CD68 &#40;KP1&#41; y CD163<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#44; revelando una doble poblaci&#243;n de c&#233;lulas mieloides y macr&#243;fagos&#46; Adem&#225;s&#44; la presencia de c&#233;lulas dendr&#237;ticas plasmocitoides CD123&#44; potentes productoras de interfer&#243;n tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; indica que esta citoquina tiene una importancia m&#225;s que significativa en el s&#237;ndrome CANDLE&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con menor frecuencia los pacientes pueden presentar n&#243;dulos viol&#225;ceos que dejan una hiperpigmentaci&#243;n residual&#44; hipertricosis&#44; acantosis nigricans y alopecia areata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; siendo muy caracter&#237;stico y definitorio del s&#237;ndrome la aparici&#243;n de una lipodistrofia progresiva en la cara&#44; las extremidades superiores y el tronco&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n lo descrito en la literatura&#44; siempre est&#225;n presentes los episodios de fiebre elevada &#40;superior a 38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41; recurrentes e incluso diarios&#44; el bajo peso y la baja talla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Pueden asociar adenopat&#237;as&#44; hepatoesplenomegalia y artralgia sin artritis&#44; adem&#225;s de otros muchos eventos inflamatorios como condritis&#44; conjuntivitis&#44; epiescleritis nodular&#44; epididimitis&#44; nefritis&#44; otitis&#44; parotiditis o meningitis as&#233;ptica&#46; Adem&#225;s los pacientes con CANDLE asocian algunos rasgos dism&#243;rficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> como puente nasal ancho&#44; labios gruesos o eversi&#243;n del labio inferior&#46; En el an&#225;lisis de sangre es caracter&#237;stica la elevaci&#243;n de reactantes de fase aguda&#44; anemia cr&#243;nica&#44; aumento de las enzimas hep&#225;ticas y linfopenia transitoria durante brotes de la enfermedad&#46;</p></span></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">S&#237;ndromes vasculop&#225;ticos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de este grupo incluiremos las interferonopat&#237;as y los cuadros causados por el d&#233;ficit de adenosindeaminasa-2 &#40;ADA-2&#41;&#46;</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Interferonopat&#237;as tipo 1</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los interferones &#40;IFN&#41; tipo 1 son un grupo de citoquinas fundamentales en la conexi&#243;n entre la inmunidad innata y la adquirida&#46; El ADN viral&#44; reconocido por su receptor &#40;IFNAR&#41;&#44; activa la se&#241;alizaci&#243;n dependiente de STING &#40;estimulador de genes de interfer&#243;n&#41; produciendo IFN y otras citoquinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El aumento de IFN estimula el inmunoproteasoma que activa con mayor frecuencia la v&#237;a JAK-STAT y se genera m&#225;s cantidad de IFN&#44; intensificando y perpetuando la respuesta inmune y los cuadros de autoinflamaci&#243;n&#46; A continuaci&#243;n vamos a describir las interferonopat&#237;as m&#225;s relevantes en dermatolog&#237;a con su cuadro cl&#237;nico caracter&#237;stico&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">S&#237;ndrome de Aicardi-Gouti&#232;res</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Aicardi-Gouti&#232;res es una enfermedad neurodegenerativa gen&#233;ticamente muy heterog&#233;nea&#44; con un alto grado de consanguinidad&#44; caracterizada por la afectaci&#243;n cerebral y cut&#225;nea&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes es transmitida con herencia autos&#243;mica recesiva&#44; aunque se han descrito casos de transmisi&#243;n autos&#243;mica dominante&#46; Se han identificado las mutaciones responsables de la enfermedad en 7 genes&#58; TREX1&#44; que codifica una exonucleasa 3&#8217;-5&#8217;&#44; RNASEH2A&#44; RNASEH2B&#44; RNASEH2C&#44; SAMHD1&#44; IFIH1 y ADAR1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Las mutaciones asociadas causan una deficiente destrucci&#243;n de material gen&#233;tico viral&#44; necesaria para regular a la baja la producci&#243;n de interfer&#243;n en las c&#233;lulas infectadas&#46; Esta disregulaci&#243;n del IFN-alfa genera situaciones proinflamatorias que desencadenan cuadros vascul&#237;ticos secundarios&#44; como la encefalopat&#237;a o las lesiones de acrocianosis&#46; Aunque puede ser cong&#233;nito&#44; es m&#225;s com&#250;n que se desarrolle en el primer a&#241;o de vida en ni&#241;os nacidos a t&#233;rmino sanos&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma caracter&#237;stica los pacientes presentan lesiones de tipo saba&#241;&#243;n&#44; fundamentalmente en los dedos de las manos&#44; aunque tambi&#233;n pueden afectarse los pies y los pabellones auriculares&#44; m&#225;s frecuentes en invierno y con necrosis acral asociada&#46; Adem&#225;s de las manifestaciones cut&#225;neas asociadas m&#225;s conocidas&#44; como la fotosensibilidad&#44; la acrocianosis&#44; la p&#250;rpura petequial en la mitad superior del tronco y la cara&#44; la edematizaci&#243;n de manos y pies&#44; el eritema periungueal&#44; la distrofia ungueal o los pies fr&#237;os&#44; se han descrito casos de erupci&#243;n tipo <span class="elsevierStyleItalic">blueberry muffin baby</span> imitando el fenotipo cl&#237;nico de una infecci&#243;n viral cong&#233;nita tipo TORCH&#44; a modo de maculop&#225;pulas rojo-azuladas generalizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En esta &#250;ltima situaci&#243;n el estudio histopatol&#243;gico es compatible con una hematopoyesis extramedular&#44; apreci&#225;ndose un infiltrado polimorfo localizado en la dermis y en el tejido celular subcut&#225;neo&#44; y compuesto predominantemente de c&#233;lulas precursoras eritroides y mieloides&#44; con inmunotinci&#243;n positiva para glicoforina-A&#44; mieloperoxidasa&#44; CD20 y CD3 confirmando as&#237; la presencia de eritrocitos&#44; leucocitos&#44; c&#233;lulas B y c&#233;lulas T respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes desarrollan una encefalopat&#237;a subaguda grave progresiva hasta su estabilizaci&#243;n&#44; caracterizada por la asociaci&#243;n de calcificaci&#243;n de los ganglios basales&#44; leucodistrofia&#44; microcefalia evolutiva y disfunci&#243;n piramidal-extrapiramidal que se acompa&#241;a de epilepsia y cuadros febriles as&#233;pticos&#46; Se han descrito casos de artropat&#237;a cr&#243;nica con contracturas progresivas acrales y ulceraci&#243;n de la mucosa oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En los an&#225;lisis destacan niveles elevados de IFN-alfa&#44; neopterina&#44; biopterina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y linfocitosis que tambi&#233;n se observa en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; considerando la elevaci&#243;n del IFN-alfa en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo un criterio mayor de diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Adem&#225;s estos pacientes pueden presentar trombocitopenia&#44; aumento de las enzimas hep&#225;ticas y en algunos casos hiperpoligammaglobulinemia y anemia hemol&#237;tica Coombs positiva&#46; Todas estas asociaciones tienen una expresi&#243;n cl&#237;nica muy variable en cada paciente&#44; y ninguna es necesaria para el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Lupus saba&#241;&#243;n familiar</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este s&#237;ndrome es una rara forma familiar de lupus eritematoso cut&#225;neo inducido por el fr&#237;o&#44; que puede ser espor&#225;dico o con menor frecuencia hereditario&#44; generalmente causado por una mutaci&#243;n en TREX1&#46; TREX1 es la principal exonucleasa de reparaci&#243;n intracelular cuya deficiencia conduce a la acumulaci&#243;n de &#225;cidos nucleicos&#44; con una activaci&#243;n de la inmunidad innata acompa&#241;ada de aumento de INF que favorece el desarrollo de la autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la infancia estos pacientes desarrollan placas viol&#225;ceas de aspecto perni&#243;tico y de localizaci&#243;n acral que pueden ulcerarse&#44; muy similares tanto cl&#237;nica como histopatol&#243;gicamente a las observadas en el s&#237;ndrome de Aicardi-Gouti&#232;res&#46; La histolog&#237;a revela una dermatitis de interfase con degeneraci&#243;n vacuolar en la capa basal&#44; acompa&#241;ada de un denso infiltrado inflamatorio linfohistiocitario de localizaci&#243;n perivascular en la dermis&#44; junto a la presencia de mucina en la dermis reticular&#46; La IFD revela un dep&#243;sito basal de IgM&#44; IgA y C3 con dep&#243;sitos perivasculares de C3 y fibrin&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes presentan ocasionalmente afectaci&#243;n sist&#233;mica con artralgias o artritis no erosiva&#46; En el an&#225;lisis sangu&#237;neo pueden aparecer pancitopenia leve&#44; hipergammaglobulinemia&#44; FR&#44; ANA y anti-Ro&#47;SSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; siendo las crioglobulinas y crioaglutininas negativas&#46; Hasta el 20&#37; de los pacientes desarrollan lupus eritematoso sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y hay discrepancia de su relaci&#243;n con la anorexia&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Vasculopat&#237;a asociada a prote&#237;na estimuladora de genes de interfer&#243;n con inicio en la infancia</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos explicado anteriormente&#44; el ARN y ADN viral constituyen la principal causa biol&#243;gica reconocida para la activaci&#243;n de la prote&#237;na STING &#40;estimulador de genes de interfer&#243;n&#41;&#44; una prote&#237;na transmembrana que se localiza en el ret&#237;culo endopl&#225;smico y que induce la producci&#243;n de interfer&#243;n&#46; La vasculopat&#237;a asociada a STING con inicio en la infancia se debe a mutaciones hiperfuncionantes en STING<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#44; prote&#237;na que se expresa ampliamente en las c&#233;lulas endoteliales y las c&#233;lulas alveolares&#46; La hiperfunci&#243;n de STING ocasiona inflamaci&#243;n en las c&#233;lulas endoteliales generando fen&#243;menos de vasooclusi&#243;n&#44; as&#237; como lesiones pulmonares&#44; posiblemente debido a la activaci&#243;n de macr&#243;fagos o neumocitos alveolares&#46; La liberaci&#243;n de IFN conduce a una retroalimentaci&#243;n positiva&#44; ya que desencadena directamente la transcripci&#243;n de otras citoquinas proinflamatorias y activa las JAK-quinasas&#44; que fosforilan y dimerizan STAT1&#47;STAT2&#44; que a su vez inician la transcripci&#243;n de genes de interfer&#243;n&#46;</p><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuadro cl&#237;nico de estos pacientes se inicia en los primeros meses de vida como una erupci&#243;n telangiect&#225;sica&#44; pustulosa o ampollar &#40;o una combinaci&#243;n&#41; localizada en zonas acrales y mejillas con posterior progresi&#243;n&#44; inducida sobre todo por la exposici&#243;n al fr&#237;o&#44; hacia n&#243;dulos y placas viol&#225;ceas acrales que en la mayor&#237;a de los pacientes se necrosan&#44; pudiendo afectar amplias zonas con p&#233;rdida importante de tejido&#46; Son caracter&#237;sticas la tortuosidad capilar del lecho ungueal&#44; las telangiectasias en la nariz&#44; las mejillas&#44; las extremidades y el paladar duro&#44; pudiendo observarse en algunos pacientes perforaci&#243;n del tabique nasal&#44; u&#241;as distr&#243;ficas&#44; resorci&#243;n de falanges distales y gangrenas digitales que requieren la amputaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En la histopatolog&#237;a se aprecia una densa reacci&#243;n inflamatoria localizada en la dermis de predominio neutrof&#237;lico con vasculitis leucocitocl&#225;stica y microangiopat&#237;a tromb&#243;tica en los peque&#241;os vasos d&#233;rmicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; en algunos hay dep&#243;sitos de IgM&#44; C3 y fibrina&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con este s&#237;ndrome tienen episodios recurrentes de fiebre no muy elevada y pueden presentar retraso del crecimiento&#44; importante enfermedad pulmonar con adenopat&#237;as hiliares o paratraqueales&#44; fibrosis intersticial y cambios enfisematosos producidos por un infiltrado inflamatorio linfoc&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En el an&#225;lisis de sangre destaca un aumento de VSG y PCR y ocasional presencia de ANA&#44; c-ANCA y anticuerpos anti-fosfol&#237;pidos&#44; que suelen normalizarse con el tiempo&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">D&#233;ficit de C1q</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na C1q es una prote&#237;na que forma parte del complejo C1 del sistema del complemento&#46; Adem&#225;s de sus funciones en la activaci&#243;n de la cascada del complemento&#44; el C1q inhibe la producci&#243;n de interfer&#243;n por las c&#233;lulas dendr&#237;ticas plasmocitoides y las c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica&#46; Las mutaciones con p&#233;rdida de funci&#243;n de C1q causan un fenotipo similar al lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; en un 90&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica cut&#225;nea del d&#233;ficit de C1q incluye un eritema en alas de mariposa en la cara&#44; lesiones tipo lupus discoide y aparici&#243;n de fen&#243;meno de Raynaud similar al detectado en el LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones extracut&#225;neas de este d&#233;ficit de C1q incluyen la glomerulonefritis segmental mesangial&#44; que es diferente a la nefritis t&#237;pica del LES&#44; s&#237;ntomas neurol&#243;gicos e infecciones recurrentes graves que se deben al d&#233;ficit de la funci&#243;n de la v&#237;a cl&#225;sica del complemento&#46; En el an&#225;lisis sangu&#237;neo los niveles de CH50 y C1q en plasma son pr&#225;cticamente de cero&#44; sin embargo&#44; los niveles de C2&#44; C4 y C1 inhibidor son normales o elevados con positividad de los ANA&#44; el FR y los anticuerpos anti-Sm&#46; Las biopsias de las lesiones muestran vacuolizaci&#243;n de la membrana basal con presencia de dep&#243;sitos de IgG&#44; IgM&#44; IgA y C3 en la IFD&#46; La asociaci&#243;n de una cl&#237;nica similar al LES junto a una cl&#237;nica de inmunodeficiencia es altamente sugestiva de la deficiencia de factores del complemento&#46;</p></span></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">D&#233;ficit de adenos&#237;n-deaminasa 2</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El d&#233;ficit de adenos&#237;n deaminasa-2 se relaciona con cuadros cl&#237;nicamente inespec&#237;ficos superponibles a una poliarteritis nodosa con presencia de una vasculopat&#237;a necrosante de mediano y peque&#241;o vaso asociada a l&#237;vedo reticular&#44; con una marcada predisposici&#243;n familiar&#44; por lo que tambi&#233;n se le ha denominado poliarteristis nodosa familiar&#46; Niveles bajos en sangre de deanos&#237;n deaminasa-2 se han relacionado con alteraciones endoteliales y con una mayor activaci&#243;n de los macr&#243;fagos&#44; situaciones que probablemente causan vasculitis y accidentes cerebrovasculares en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; La cl&#237;nica es muy variable en cuanto a la edad de inicio&#44; la gravedad y la participaci&#243;n de &#243;rganos&#44; incluso dentro de las familias que presentan las mismas mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Cl&#237;nica cut&#225;nea</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica cut&#225;nea t&#237;pica de este s&#237;ndrome incluye la presencia de alteraciones relacionadas con un mal flujo arterial&#44; entre las que se incluyen la livedo reticular&#44; el fen&#243;meno de Raynaud&#44; la isquemia y la necrosis digital&#46; La biopsia de las lesiones muestra periarteritis&#44; necrosis fibrinoide y destrucci&#243;n de la l&#225;mina el&#225;stica de las arteriolas cut&#225;neas&#46; Tambi&#233;n se pueden ver vasculitis leucocitocl&#225;stica y paniculitis&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Cl&#237;nica asociada</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la cl&#237;nica cut&#225;nea estos pacientes presentan episodios febriles&#44; aneurismas frecuentes en las arterias renales&#44; mesent&#233;ricas o coronarias&#46; Secundariamente a la isquemia pueden verse manifestaciones renales&#44; gastrointestinales&#44; genitales&#44; musculoesquel&#233;ticas&#44; cardiovasculares y neurol&#243;gicas&#46; Son de especial relevancia la hipertensi&#243;n arterial de origen renal y alto riesgo de ictus cerebral de forma precoz en la edad infantil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Manejo de los s&#237;ndromes autoinflamatorios</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de las mutaciones gen&#233;ticas asociadas a los s&#237;ndromes que hemos descrito en esta revisi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; nos est&#225; permitiendo identificar y mejorar la calidad de vida de estos pacientes&#46; El manejo de estas enfermedades est&#225; muy relacionado con el control de la respuesta inmunol&#243;gica que las ocasiona&#44; es por esto que muchos de estos s&#237;ndromes tienen un tratamiento espec&#237;fico o se benefician del bloqueo de determinadas mol&#233;culas proinflamatorias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Se han utilizado los anti-TNF y los antagonistas de la IL-1&#46; El perfil de &#233;xito y la seguridad de los antagonistas de la IL-1&#44; como anakinra &#40;antagonista del receptor de IL-1&#41;&#44; rilonacept &#40;prote&#237;na de fusi&#243;n dim&#233;rica&#41; o canakinumab &#40;anticuerpo monoclonal totalmente humanizado dirigido espec&#237;ficamente contra la IL-1&#946;&#41; en el tratamiento de CAPS y DIRA han animado a ampliar su uso en otros s&#237;ndromes autoinflamatorios&#44; como los s&#237;ndromes de fiebres peri&#243;dicas y otras enfermedades con disregulaci&#243;n inmunitaria&#44; como la enfermedad de Still&#44; la de Behcet o la de Schnitzler&#46; Adem&#225;s&#44; el hecho de que la acumulaci&#243;n de sustratos metab&#243;licos&#44; tales como urato monos&#243;dico&#44; colesterol o glucosa pueden estimular el inflamasoma NLRP3 por estr&#233;s metab&#243;lico y el papel secundario de la IL-1&#44; podr&#237;a justificar el empleo de los anti IL-1 en enfermedades tan prevalentes como la gota&#44; la diabetes mellitus o la enfermedad coronaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; En el s&#237;ndrome CANDLE el tratamiento con baricitinib &#40;inhibidor de la JAK 1&#47;2&#41; est&#225; consiguiendo resultados alentadores&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Blau&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AD y espor&#225;dico<br>Gen NOD2&#47;CARD15<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dominio de oligomerizaci&#243;n de nucle&#243;tidos vinculante que contienen la prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AINE<br>Corticoides sist&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a><br>Ciclosporina<br>Metotrexato<br>Anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a><br>Talidomida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a><br>Antagonistas IL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;16&#44;34&#44;38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">S&#237;ndrome H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AR<br>Gen SLC29A3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">hENT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No establecido<br>Remisi&#243;n parcial con corticoides sist&#233;micos y metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CANDLE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gen PSMB8<br>Gen PSMB4<br>Gen PSMB9<br>Gen PSMA3<br><br>POMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Subunidad &#946;5i<br>Subunidad &#946;7<br>Subunidad &#946;1i<br>Subunidad &#945;3<br>prote&#237;na de maduraci&#243;n del proteasoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AINE<br>Corticoides sist&#233;micos<br>Ciclosporina&#44; metotrexato<br>Anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a><br>Antagonistas IL-1<br>Antagonistas IL-6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;39</span></a><br>Baricitinib &#40;inhibidor JAK1&#47;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a><br>Tofacitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aicardi-Gouti&#232;res<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AR<br>&#40;alg&#250;n caso AD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#41;<br>Genes TREX1 RNASEH2 &#40;A&#47;B&#47;C&#41;<br>SAMHD1<br>ADAR1<br>IFIH1<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">hTREX1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoides sist&#233;micos<br>Azatioprina<br>IVIG<br>Anti-interfer&#243;n tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a><br>Inhibidores de la transcriptasa inversa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a><br>Micofenolato mofetilo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lupus saba&#241;&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AD<br>&#40;tambi&#233;n casos espor&#225;dicos&#41;<br>Genes TREX1 y SAMHD1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">hTREX1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoides sist&#233;micos y t&#243;picos<br>Inmunomoduladores t&#243;picos<br>Antipal&#250;dicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;43&#44;44</span></a><br>Micofenolato mofetilo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a><br>Antagonistas del calcio<br>Calentamiento f&#237;sico<br>Psicoterapia &#40;si anorexia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SAVI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AD<br>Gen <span class="elsevierStyleItalic">TMEM173</span><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">STING&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidores de la JAK-quinasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a><br>&#40;Tofacitinib&#44; ruxolitinib&#44; baricitinib&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">D&#233;ficit de C1q&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C1q&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunosupresores<br>Trasplante de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a><br>Plasma fresco congelado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">D&#233;ficit de ADA-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Herencia AR<br>Gen CECR1<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Adenos&#237;n-desaminasa 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoides sist&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a><br>Ciclofosfamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a><br>Anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;48</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Genetic mutation&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutated protein&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Familial Mediterranean fever&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MEFV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pyrin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mevalonate kinase deficiency &#40;HyperIgD syndrome&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MVK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mevalonate kinase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome &#40;TRAPS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TNFRSF1A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TNFR &#40;TNF receptor&#41; superfamily IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Periodic fever with aphtous stomatitis&#44; pharyngitis and adenitis syndrome &#40;PFAPA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Unknown&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Unknown&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Unknown&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation &#40;PLAID&#41;&#47;Autoinflammation and PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation &#40;APLAID&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PLCG2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Phospholipase CG2 &#40;PLCG2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Familial cold autoinflammatory syndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NLRP3&#47;CIAS1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cryopyrin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mucke-Wells syndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NLRP3&#47;CIAS1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cryopyrin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neonatal onset multisystemic inflammatory disorder &#40;NOMID&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NLRP3&#47;CIAS1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cryopyrin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist &#40;DIRA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL-1RN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interleukin-1 receptor antagonist&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Deficiency of the interleukin-36 receptor antagonist &#40;DITRA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IL-36RN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interleukin-36 receptor antagonist&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pyogenic arthritis&#44; pyoderma gangrenosum and acne syndrome &#40;PAPA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PSTPIP1&#47;CD2BP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proline&#47;serine&#47;threonine phosphatase-interacting protein 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Majeed syndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LPIN2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lipin 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Blau syndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NOD2&#47;CARD15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nucleotide-binding oligomerization domain protein 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">H-syndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SLC29A3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Human equilibrative nucleoside transporter 3 &#40;hENT3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature &#40;CANDLE&#41; syndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PSMB8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">i-proteasome &#946;5i subunit&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PSMB4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteasome &#946;7 subunit&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PSMB9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">i-proteasome &#946;1i subunit&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PSMA3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Preoteasome &#945;3 subunit&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">POMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteasome maturation protein&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aicardi&#8211;Gouti&#232;res syndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AR &#40;rarely AD&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TREX1 &#40;AGS1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3-prime repair exonuclease 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RNASEH2 &#40;AGS 2-4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RNASEH2 endonuclease complex&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SAMHD1 &#40;AGS5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SAM domain- and HD domain containing protein 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ADAR1 &#40;AGS6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RNA-specific adenosine deaminase 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IFIH1 &#40;AGS7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">interferon-induced helicase c domain-containing protein 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Familial chilblain lupus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TREX1 &#40;AGS1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3-prime repair exonuclease 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SAMHD1 &#40;AGS5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SAM domain- and HD domain containing protein 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">STING-associated vasculopathy with onset in infancy &#40;SAVI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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