La eficacia antifúngica de la TFD ha sido evaluada, in vitro, utilizando diferentes fotosensibilizadores a distintas concentraciones, fuentes de luz de variadas longitudes de onda y en diferentes tipos de hongos. La tabla 1 resume los estudios más relevantes.

Propst y Lubin, en 1978, demostraron que los hongos dermatofitos pueden ser fotosensibles in vitro a colorantes heterocíclicos, observando un efecto fungicida de la proflavina y luz azul (455nm) sobre Trichophyton mentagrophytes y Microsporum gypseum24.

Smijs et al., en diferentes estudios in vitro25,26, demostraron el efecto fungicida, persistente incluso varias semanas después de la TFD, frente a T. rubrum usando diferentes porfirinas (Sylsens B y deuteroporfirín monometiléster) activadas por luz blanca y roja de banda ancha. El efecto se observó en las diferentes fases de crecimiento fúngico, aunque con diferencias interesantes en la sensibilidad a la TFD, ya que las esporas en suspensión se mostraron más susceptibles que las colonias del hongo en cultivo líquido26. El hecho de que la TFD destruya las hifas e inactive las esporas del hongo es importante para poder establecer su posible utilidad como tratamiento de las micosis superficiales. En una situación clínica las esporas son responsables del inicio de la infección, y con frecuencia se mantendrán y sobrevivirán en la piel después del tratamiento favoreciendo las reinfecciones.

La adherencia de los hongos dermatofitos a estructuras queratinizadas es fundamental en la patogénesis de las dermatofitosis. Para investigar el comportamiento de la TFD en una situación próxima a lo que sucede en la clínica, Smijs et al. cultivaron T. rubrum en un modelo ex vivo de estrato córneo de piel humana27. Este modelo permitió investigar la susceptibilidad en las diversas etapas de crecimiento del hongo a la TFD, demostrando la importancia de la adherencia a una estructura queratinizada en la virulencia fúngica. Así, observaron que, en comparación con los estudios in vitro, la susceptibilidad del micelio maduro a la TFD disminuye mientras la de los conidios no. De esta forma, la TFD con Sylsens B 160μM y luz roja (108J/cm2) tuvo un efecto fungicida solo en el 65% de los tratamientos, aumentando al 90% si se añadía un inhibidor de la enzima queratinasa a la mezcla de incubación. Los autores también comprobaron que, cuando la inhibición fotodinámica no tuvo éxito, el fotosensibilizador no había penetrado en la pared celular fúngica.

Kamp et al.28 observaron una reducción de casi el 50% del crecimiento de T. rubrum in vitro utilizando ácido 5-aminolevulínico (ALA) como fotosensibilizante. Este efecto fungistático podría ser debido a que el ALA es una molécula hidrofílica, por lo que su absorción y metabolización por T. rubrum fue extremadamente lenta, observando la primera formación de protoporfirina ix (PpIX) a los 10-14 días de incubación. Probablemente la esterificación del ALA, al aumentar su lipofilia, mejore sus propiedades de difusión, captación y conversión por T. rubrum28.

Otros autores han demostrado propiedades antifúngicas in vitro de la TFD empleando diferentes FS como fenotiazinas (Amorim et al.)29, hipericina (Paz-Cristobal et al.)30 o rosa de Bengala (Morton et al.)31.

La experiencia clínica sobre el uso de la TFD en onicomicosis no es muy amplia, y no existe un protocolo de actuación estandarizado. La tabla 2 recoge los casos y ensayos clínicos publicados hasta la fecha. La mayoría de ellos incluyen pacientes en los que los tratamientos antifúngicos previos habían fracasado o presentaban enfermedades de base que contraindicaban el tratamiento oral. Todos utilizan una fuente de luz con una longitud de onda dentro del color rojo, cuyo espectro no es absorbido por la hemoglobina y puede penetrar más profundamente en el tejido vivo, propiedad que es particularmente importante en el tratamiento de las infecciones ungueales. Por lo general, se ha utilizado una lámpara de diodos emisores de luz (LED) con una longitud de onda de 630±10nm (Aktilite®)22,32–35. Los LED son compactos, requieren menos energía para emitir luz con las longitudes de onda deseadas, no producen daño térmico en los tejidos biológicos y se fabrican en varias longitudes de onda26.

A pesar de que in vitro presenta un efecto fungistático, el fotosensibilizante más utilizado en la bibliografía es ALA al 20%22,32 o su derivado metil-aminolevulinato (MAL) al 16%33–36. Ambos se han mostrado efectivos aplicados de forma tópica y tras 24-48h de su aplicación se han eliminado totalmente de los tejidos23. Otros fotosensibilizantes empleados han sido azul de metileno al 2%37,38 y un derivado de la hematoporfirina (Photogem®)39.

Al final del tratamiento la mayoría de los estudios describen un 90-100% de curación clínica y microbiológica, porcentaje que disminuye con el seguimiento. Por otro lado, la eficacia de la TFD parece depender de la realización de un pretratamiento de las uñas con urea y/o abrasión de la uña para aumentar la permeabilidad del fotosensibilizante22,32, así como de la eliminación activa de la hiperqueratosis22,36.

Los primeros casos publicados de onicomicosis tratados con TFD son de 2008. Watanabe et al.32 tratan a 2 pacientes con onicomicosis subungueal distal y lateral por dermatofitos en la primera uña del pie, que previamente habían recibido otros tratamientos antifúngicos sin éxito terapéutico. Ambos pacientes recibieron un pretratamiento con urea al 20% durante 10h para facilitar la penetración del fotosensibilizante ALA (incubado durante 5h). Posteriormente se irradió con láser pulsado a una longitud de onda de 630nm y 100J/cm2. El tratamiento fue repetido una vez por semana hasta observar mejoría clínica y confirmar la desaparición de los dermatofitos por KOH y cultivo. Los pacientes experimentaron dolor leve durante la TFD, que se resolvió al final del día. La curación clínica y microbiológica persistía a los 3 meses de seguimiento en un paciente y a los 6 meses en otro.

Posteriormente, Piraccini et al.36 publicaron el caso de una paciente con onicomicosis por T. rubrum en las primeras uñas de ambos pies, tratada sin éxito con antifúngico tópico y que presentaba contraindicaciones para recibir tratamiento oral. Tras la aplicación los días previos de urea al 40% y eliminación de la hiperqueratosis ungueal el día de la TFD, aplicaron MAL 16% con incubación de 3h en cura oclusiva e irradiaron con luz roja (Aktilite®) (630nm, 37J/cm2). Tras 3 sesiones de TFD, con un intervalo de 15 días entre ellas y sin describir efectos adversos, obtuvieron curación clínica y micológica mantenida a los 24 meses de seguimiento.

El grupo de Aspiroz33,34 y Gilaberte35, basándose en el protocolo de actuación de Piraccini et al., publicaron varios casos de onicomicosis por hongos no dermatofitos (Acremonium sclerotigenum, Fusarium oxysporum, Aspergillus terreus) y por levaduras (infección mixta por Candida albicans y Malassezia furfur). En todos ellos las lesiones se localizaron en las uñas de las manos y fueron tratadas con éxito, lo que apoyaría el uso de la TFD en este tipo de onicomicosis que muestran escasa respuesta a los antifúngicos orales y tópicos40.

Silva et al.39 describen la eficacia de la TFD utilizando un derivado de hematoporfirina (Photogem®) en onicomicosis de años de evolución, con cultivo negativo tras la finalización del tratamiento, aunque sin seguimiento posterior.

Hasta la fecha solo existen 3 ensayos clínicos publicados. Sotiriou et al.22 utilizan ALA 20% y 40J/cm2 de luz roja (Waldmann PDT 1200, Waldmann-Medizin-Technik, Villingen-Schwenningen, Alemania) y tratan 30 pacientes con onicomicosis subungueal distal y lateral por T. rubrum, sin respuesta al tratamiento antifúngico tópico y con contraindicaciones confirmadas para usar antifúngicos orales. De ellos, 22 (73,3%) presentaban afectación de la primera uña del pie. El número de sesiones de tratamiento y los intervalos entre las mismas fueron similares a los utilizados por Piraccini et al., con la diferencia de una preparación las 10 noches previas con urea al 20% en cura oclusiva. Tras 12 meses de seguimiento, 13 pacientes (43,3%) presentaban curación clínica y microbiológica, de los que solo 5 (16,6%) presentaron ausencia completa de los signos clínicos y 8 (26,6%) cambios residuales que afectaban a menos de 10% de la placa de la uña y cultivo negativo. A los 18 meses la tasa de curación se redujo a 11 pacientes (36,6%), lo que pudo deberse a la pobre penetración del ALA, o a que solo trataron una uña en casos de afectación múltiple.

El grupo de Figueiredo Souza realiza 2 estudios usando azul de metileno como fotosenbilizante. El mayor ensayo publicado hasta la fecha incluye 80 pacientes diagnosticados de onicomicosis de diferentes etiologías37: T. rubrum, T. mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Aspergillus spp., Candida spp. y Fusarium spp. Se trata de un estudio ciego en el que utilizan TFD con azul de metileno al 2% con un intervalo de 15 días entre cada sesión frente a fluconazol oral durante 24 semanas. En ambos grupos aquellos pacientes que presentaban hiperqueratosis>2mm, onicomicosis longitudinal o dermatofitomas fueron tratados con abrasión mecánica de la uña con el fin de facilitar la penetración del fotosensibilizante. Al final del tratamiento se observó una tasa de curación del 90% en el grupo de TFD con azul de metileno frente al 45% en el grupo que había recibido fluconazol oral (p<0,002). En el primer grupo la tasa de curación fue del 80% a los 12 meses de seguimiento, independientemente de si habían recibido abrasión previa o no. Este estudio muestra que la TFD puede ser utilizada como un tratamiento eficaz para la onicomicosis, independientemente del hongo causal. No obstante, el utilizar fluconazol oral como comparador puede suponer un sesgo, ya que es menos eficaz que la terbinafina o el itraconazol41,42. La tasa de curación clínica del 90% es la más alta conseguida con TFD, probablemente debido a la utilización de la abrasión mecánica en lesiones hiperqueratósicas, con dermatofitoma y vetas longitudinales de hongos, habituales determinantes en el fracaso del tratamiento43.