Los retinoides son un grupo de compuestos hormonales no esteroideos relacionados con el retinol, conocidos hace más de 50 años y con diversas acciones biológicas. Actualmente los retinoides orales disponibles en Dermatología son isotretinoína, acitretina, bexaroteno y alitretinoína, con diferentes indicaciones. Se presenta el caso de un paciente que desarrolló trombocitopenia en probable relación con acitretina.

Se trata de un varón de 78 años con hipertrigliceridemia controlada con fenofibrato desde hacía 5 meses. Consultaba por lesiones en las manos de 8 meses de evolución con escozor. En la exploración presentaba placas delimitadas e hiperqueratósicas en palmas y dorso con pitting ungueal. Con el diagnóstico de psoriasis, se realizó hemograma y bioquímica, que fueron normales, iniciándose Acitretina IFC® 25mg/d. Mes y medio después, en la analítica de control el recuento de plaquetas fue de 6.000/mcL (previo 177.000/mcL), manteniéndose normales las otras series (hemoglobina 15,8g/dl, leucocitos 7.900/mcL). El paciente estaba asintomático, sin clínica de sangrado, fiebre u otras manifestaciones. Se realizó un análisis de sangre completo para descartar posibles causas de trombocitopenia, que fue normal (coagulación, bioquímica con perfil renal, hepático y LDH, orina, anticuerpos antinucleares, anti-ADN, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas, complemento, electroforesis, inmunoglobulinas, hormonas tiroideas, vitamina B12 y ácido fólico, serología de hepatitis B y C, VIH), así como una ecografía abdominal, que mostró esteatosis hepática sin esplenomegalia. El Servicio de Hematología suspendió la acitretina como posible causa, por su reciente introducción, manteniéndose el fenofibrato y administrando inmunoglobulinas intravenosas (0,4g/kg en 3 dosis) y metilprednisolona (1mg/kg/d, pauta descendente), normalizándose las plaquetas 4 semanas después (226.000/mcL). Las lesiones cutáneas fueron tratadas con corticoides tópicos, sin presentar nuevas alteraciones en el hemograma 6 meses después.

La acitretina es un retinoide monoaromático de segunda generación, metabolito activo del etretinato, su precursor, comercializado desde 1997. Acitretina IFC® está indicada en psoriasis grave, psoriasis pustulosa, ictiosis congénita y trastornos ictiosiformes, liquen plano cutáneo y mucoso y trastornos graves con disqueratosis y/o hiperqueratosis1. En las placas de psoriasis tiene acción antiproliferativa, disminuyendo el grosor, el eritema y la descamación, y antiinflamatoria. Existe variación individual en su farmacocinética, efectividad y reacciones adversas, por lo que la dosis ha de ser individualizada, buscando la mínima eficaz. Como todos los retinoides, es teratogénico, y la mayoría de los efectos secundarios son dependientes de la dosis y reversibles, siendo los más frecuentes los mucocutáneos y las alteraciones lipídicas y hepáticas2. En cuanto a alteraciones hematológicas, en las fichas técnicas de Neotigason® y de Acitretina IFC® no se mencionan, y revisando la literatura apenas hay casos. De hecho, no se ha descrito ninguno de trombocitopenia por acitretina, aunque sí 3 por etretinato (10-50mg/d) en pacientes con psoriasis entre los 15 días y los 2 meses tras el inicio del tratamiento3–5; en uno de ellos el recuento descendió a 2.000 plaquetas y tardó más de 2 años en normalizarse3, y los restantes, en semanas4,5. Respecto a isotretinoína, en su ficha técnica aparecen como efectos adversos frecuentes: anemia, trombocitopenia, trombocitosis y neutropenia. En la literatura se han reportado 5 casos de trombocitopenia por isotretinoína desde unos días hasta 6 meses6 tras su inicio. En los casos de trombocitopenia por retinoides el diagnóstico fue clínico tras descartar otras causas. Otras alteraciones hematológicas publicadas son un caso de agranulocitosis por acitretina7, y 2 de neutropenia y 2 de agranulocitosis por isotretinoína8,9. Además, existe un caso de hemoglobinuria paroxística nocturna y otro de anemia por déficit de vitamina B12 y ácido fólico por isotretinoína. Respecto a bexaroteno y alitretinoína, sí se describen alteraciones hematológicas en sus fichas técnicas. Con bexaroteno es común la leucopenia, principalmente neutropenia, pero las alteraciones de las plaquetas son raras, y con alitretinoína, la trombocitosis.

Los mecanismos por los que se produce trombocitopenia inducida por fármacos (TIF) se dividen en 2 categorías: 1) supresión de la producción de plaquetas en la médula ósea, y 2) aumento de su destrucción o aclaramiento en sangre periférica. El primero de estos se acompaña de pancitopenia, suele deberse a quimioterápicos y es dependiente de la dosis. El segundo mecanismo se divide en 3 subtipos: no inmune (efecto tóxico del fármaco sobre las plaquetas); inmune (por anticuerpos específicos del fármaco que se unen a plaquetas), responsable de la mayoría de los casos de TIF; y autoinmune (anticuerpos independientes al fármaco). Los fármacos más frecuentemente implicados son quinina y trimetroprim-sulfametoxazol, pero también vancomicina, antiinflamatorios, anticonvulsivantes, diuréticos y tuberculostáticos. La incidencia de TIF ronda los 0,6-1,6 casos/100.000 personas-año, pudiendo estar infraestimada. Debe sospecharse principalmente en adultos polimedicados y hospitalizados con trombocitopenia grave y aguda (generalmente menos de 10.000/mcL). Suele aparecer 1-2 semanas tras el inicio del fármaco, presentando recurrencias precozmente tras la reintroducción. Los pacientes suelen presentar petequias, púrpura, hematomas, sangrado de mucosas y riesgo de sangrado interno, incluyendo hemorragia cerebral y muerte. El diagnóstico es clínico según la relación temporal entre el inicio del fármaco y la trombocitopenia, excluyendo otras causas (infecciones –fundamentalmente víricas–, vacunación, embarazo, enfermedades linfoproliferativas, autoinmunes o púrpura trombocitopénica idiopática) (tabla 1). Lo ideal sería demostrar la presencia de anticuerpos antiplaquetarios específicos, lo cual no está disponible habitualmente y no se hace de rutina. Una vez retirado el fármaco responsable, las plaquetas se recuperan en 1-2 semanas, precisando, en casos graves, corticoides, inmunoglobulinas e incluso transfusión de plaquetas. A diferencia de la púrpura trombocitopénica idiopática, que precisa una terapia más prolongada, en la TIF los corticoides pueden ser retirados rápidamente en cuanto el recuento se recupere10. En nuestro caso, la trombocitopenia se resolvió rápidamente tras la retirada de la acitretina y el tratamiento con corticoides e inmunoglobulinas. Como consecuencia de la evidente relación temporal y evolución tras la retirada de acitretina se decidió no readministrar el fármaco potencialmente responsable como prueba confirmatoria del diagnóstico.