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la utilizaci&#243;n de terapias biol&#243;gicas requiere de una evaluaci&#243;n previa y de una vigilancia del paciente ya que se han descrito infecciones bacterianas graves en pacientes tratados con agentes anti-TNF-&#945;&#46; Concretamente&#44; requiere una consideraci&#243;n especial el riesgo de desarrollar tuberculosis &#40;TB&#41;&#44; ya que existe una asociaci&#243;n clara entre el tratamiento con anti-TNF-&#945; y la reactivaci&#243;n de la infecci&#243;n tuberculosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; La principal v&#237;a de infecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis &#40;M&#46; tuberculosis&#41;</span> es la llegada a los alv&#233;olos pulmonares&#44; donde es fagocitado por los macr&#243;fagos alveolares&#46; Dado que <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> es un pat&#243;geno intracelular&#44; el bacilo consigue evitar su destrucci&#243;n impidiendo la uni&#243;n del fagosoma y el lisosoma&#44; y multiplicarse en el interior del macr&#243;fago hasta posteriormente destruirlo&#46; El macr&#243;fago infectado libera citocinas que atraen neutr&#243;filos&#44; linfocitos y m&#225;s macr&#243;fagos&#44; para que generen un foco inflamatorio&#46; La respuesta Th1 es la responsable del desarrollo de la inmunidad protectora&#44; ya que segrega TNF-&#945; que permite la llegada de m&#225;s macr&#243;fagos&#44; y de IFN-&#947; que activa a los que est&#225;n infectados&#46; El TNF-&#945; es una de las citocinas clave en el desarrollo y mantenimiento del granuloma tuberculoso y en la contenci&#243;n de la infecci&#243;n&#46; Por lo tanto&#44; es obligado antes de iniciar la terapia con anti-TNF-&#945; descartar la infecci&#243;n tuberculosa&#44; y por supuesto una eventual TB activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico de la infecci&#243;n tuberculosa</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prueba de la tuberculina &#40;PT&#41; se ha utilizado durante los &#250;ltimos 100 a&#241;os como herramienta para el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n tuberculosa&#46; La tuberculina se obtiene del filtrado del cultivo de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> esterilizado y concentrado&#46; Actualmente est&#225; constituida por derivado proteico purificado &#40;PPD&#41;&#44; que consiste en una mezcla de m&#225;s de 200 prote&#237;nas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46; En Espa&#241;a se recomienda emplear la tuberculina PPD RT23 con Tween 80&#44; preparada por el <span class="elsevierStyleItalic">Statens Serum Institute</span> de Copenhague&#44; a dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UT por 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#44; que es bioequivalente a la dosis recomendada &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UT&#41; de la tuberculina patr&#243;n internacional&#44; la PPD-S<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PT se realiza seg&#250;n la t&#233;cnica de Mantoux&#44; mediante la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica en la cara anterior del antebrazo de una cantidad constante de l&#237;quido diluyente &#40;0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; con la dosis correspondiente de tuberculina&#46; La sensibilizaci&#243;n del individuo se manifiesta por una reacci&#243;n de hipersensibilidad retardada&#44; que produce una induraci&#243;n en el sitio de la inyecci&#243;n&#44; que ha de comprobarse a las 48-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Esta respuesta est&#225; mediada por c&#233;lulas Th1 que migran al punto de inyecci&#243;n del ant&#237;geno y producen la liberaci&#243;n de diversas citocinas al reconocer los ant&#237;genos presentados por las mol&#233;culas del complejo mayor de histocompatibilidad &#40;MHC&#41; de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; Posteriormente&#44; activan a los macr&#243;fagos provocando una reacci&#243;n caracterizada por la aparici&#243;n de eritema e induraci&#243;n&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las normativas actuales exigen recoger en la historia cl&#237;nica de los pacientes los posibles antecedentes de TB y los contactos recientes con pacientes con TB para reducir el riesgo de desarrollar una TB durante el tratamiento con agentes biol&#243;gicos&#59; y realizar una radiograf&#237;a de t&#243;rax para descartar una TB activa o signos radiogr&#225;ficos sugestivos de una antigua TB&#44; as&#237; como realizar una PT&#46; Si la PT es positiva&#44; considerando una induraci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm a las 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; se considerar&#225; que el individuo est&#225; infectado&#46; Si la induraci&#243;n es &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; se debe realizar una nueva PT 2 semanas despu&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">&#40;booster&#41;</span>&#44; considerando que el paciente est&#225; infectado si la induraci&#243;n de la segunda tuberculina es &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal inconveniente de la PT radica en que la mayor&#237;a de prote&#237;nas presentes en el PPD no son espec&#237;ficas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; sino que las comparte con otras especies de micobacterias&#46; Esto provoca una disminuci&#243;n en la especificidad de la prueba&#44; ya que individuos sensibilizados por exposici&#243;n previa a micobacterias no tuberculosas &#40;MNT&#41; o que han recibido la vacuna antituberculosa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium bovis &#91;M&#46; bovis&#93;</span> bacilo Calmette-Gu&#233;rin &#91;BCG&#93;&#41; tambi&#233;n responden inmunol&#243;gicamente al PPD&#46; Adem&#225;s&#44; la PT presenta una baja sensibilidad en pacientes con alteraciones en la inmunidad celular&#59; siendo en esta clase de pacientes en los que la PT es m&#225;s necesaria&#44; ya que presentan un mayor riesgo de desarrollar TB si est&#225;n infectados&#46; Esta menor sensibilidad de la PT es de especial inter&#233;s en los pacientes con psoriasis candidatos a iniciar terapias biol&#243;gicas&#44; ya que previamente han recibido f&#225;rmacos inmunosupresores cl&#225;sicos y que pueden tener alterada su respuesta inmune&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">T&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> basadas en la liberaci&#243;n de IFN-&#947;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un m&#233;todo de inmunodiagn&#243;stico basado en la cuantificaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la respuesta inmune celular puede ser una alternativa a la PT para identificar la infecci&#243;n tuberculosa&#46; En este sentido&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se han desarrollado diferentes m&#233;todos de cuantificaci&#243;n de esta respuesta inmune celular utilizando diferentes ant&#237;genos micobacterianos para la estimulaci&#243;n de las c&#233;lulas T sensibilizadas y para la detecci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la liberaci&#243;n de IFN-&#947;&#46; De esta forma&#44; las c&#233;lulas T sensibilizadas en los individuos infectados liberar&#225;n cantidades f&#225;cilmente detectables de IFN-&#947; tras ser estimuladas con los ant&#237;genos espec&#237;ficos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46; Esta tecnolog&#237;a se ha basado en t&#233;cnicas de ELISA y ELISPOT&#44; que respectivamente han dado lugar a 2 t&#233;cnicas disponibles comercialmente&#58; QuantiFERON<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>-TB Gold <span class="elsevierStyleItalic">In tube</span> &#40;QFN-G-IT&#41; &#40;Cellestis Limited&#44; Carnegie&#44; Victoria&#44; Australia&#41; y T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB &#40;Oxford Immunotec&#44; Abingdon&#44; Reino Unido&#41;&#46; Ambas t&#233;cnicas&#44; aprobadas por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41;&#44; consisten en una estimulaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de los linfocitos con ant&#237;genos espec&#237;ficos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; seguida de una detecci&#243;n del IFN-&#947; liberado mediante t&#233;cnica inmunol&#243;gica&#46; El &#233;xito de esta tecnolog&#237;a depende entre otros factores de los ant&#237;genos que se emplean durante la estimulaci&#243;n&#46; La utilizaci&#243;n de ant&#237;genos codificados en la regi&#243;n de diferencia &#40;RD&#41; 1&#44; como por ejemplo ESAT-6 y CFP-10&#44; que son ant&#237;genos secretados por el complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> y que est&#225;n ausentes en la vacuna BCG y en otras MNT&#44; parece tener una gran capacidad en la detecci&#243;n de individuos infectados por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica QFN-G-IT estimula los linfocitos presentes en muestras de sangre total y determina la producci&#243;n de IFN-&#947; mediante t&#233;cnica de ELISA&#44; mientras que la t&#233;cnica T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB requiere una separaci&#243;n previa de c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica &#40;PBMC&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; para su estimulaci&#243;n y determina la presencia de IFN-&#947; mediante ELISPOT&#46; Una de las principales diferencias entre ambas t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es que en el QFN-G-IT los ant&#237;genos espec&#237;ficos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> se utilizan de forma conjunta para la estimulaci&#243;n de la sangre total&#44; mientras que en el T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB se emplean por separado para estimular las PBMC&#46; Adem&#225;s&#44; en el QFN-G-IT se incluye un tercer ant&#237;geno&#58; TB7&#46;7 &#40;Rv2654&#41;&#46; Este ant&#237;geno est&#225; codificado en la RD11 y tambi&#233;n est&#225; ausente en la vacuna de la BCG y en otras MNT&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra un resumen de las principales caracter&#237;sticas de las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y de la PT&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Rendimiento cl&#237;nico de las t&#233;cnicas del IFN-&#947;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito que las t&#233;cnicas de inmunodiagn&#243;stico <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> son m&#225;s espec&#237;ficas que la PT en pacientes vacunados con la BCG y que correlacionan mejor con la exposici&#243;n a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;10</span></a>&#46; Asimismo&#44; estudios publicados recientemente demuestran el valor pron&#243;stico de estas t&#233;cnicas en el desarrollo de TB activa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;14</span></a>&#46; Por otro lado&#44; existe adem&#225;s una evidencia cada vez mayor de que las t&#233;cnicas basadas en la detecci&#243;n de IFN-&#947; son tambi&#233;n robustas cuando se emplean para el diagn&#243;stico de infecci&#243;n tuberculosa en pacientes con d&#233;ficit en la respuesta inmune celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#44; como podr&#237;an ser los ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;17&#44;18</span></a>&#44; los pacientes coinfectados con el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;23</span></a> y los pacientes en tratamiento con f&#225;rmacos inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; las t&#233;cnicas basadas en la detecci&#243;n de IFN-&#947; pueden detectar ausencia de respuesta inmune ya que presentan controles internos que permiten identificar la falta de respuesta en pacientes an&#233;rgicos&#46; Por lo tanto&#44; un resultado negativo en el mit&#243;geno &#40;control positivo&#41; y negativo frente a los ant&#237;genos espec&#237;ficos se ha de considerar un resultado indeterminado&#46; Este resultado implica una falta de respuesta de las c&#233;lulas T del paciente&#46; Un paciente con un resultado de la tuberculina negativo y un resultado indeterminado por las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> podr&#237;a significar que se trata de un falso negativo de la tuberculina&#46; Por lo que respecta a los resultados indeterminados&#44; se ha descrito que est&#225;n asociados a ni&#241;os menores de 5 a&#241;os&#44; inmunosupresi&#243;n y una PT negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;27&#44;28</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> est&#225;n representados los posibles resultados que se pueden obtener por la t&#233;cnica de T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Rendimiento en pacientes con psoriasis que van a recibir tratamientos biol&#243;gicos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han permitido evaluar la utilidad de las t&#233;cnicas basadas en la detecci&#243;n de IFN-&#947; para el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> en pacientes con enfermedades inflamatoria cr&#243;nicas que van a iniciar tratamientos biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;29&#8211;36</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos de estos estudios se han llevado a cabo con versiones previas del QFN-G-IT&#59; y adem&#225;s se ha evaluado su utilidad en el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n tuberculosa en poblaciones bastante heterog&#233;neas &#40;mezclando pacientes con enfermedades reum&#225;ticas&#44; digestivas y dermatol&#243;gicas&#41;&#44; con diferentes grados de inmunosupresi&#243;n farmacol&#243;gica&#44; o pacientes que ya estaban realizando tratamiento con anti-TNF-&#945;&#46; Todos estos factores dificultan conocer el papel de estas t&#233;cnicas en el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n tuberculosa en pacientes con psoriasis candidatos a tratamiento con anti-TNF-&#945;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; se han publicado recientemente estudios que exploran la utilidad de las t&#233;cnicas basadas en la detecci&#243;n de IFN-&#947; en pacientes con psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;40</span></a>&#46; Estos trabajos confirman que las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> est&#225;n menos afectadas que la tuberculina con la vacuna BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Por otro lado&#44; De Andrade Lima et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> observaron como la frecuencia de resultados positivos por PT&#44; as&#237; como la induraci&#243;n&#44; era mucho mayor en pacientes control &#40;pacientes con enfermedades dermatol&#243;gicas comunes&#44; pero sin psoriasis&#41;&#44; que en pacientes con psoriasis modeada-severa no tratados&#46; En cambio&#44; ni el n&#250;mero de resultados positivos por T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB&#44; ni el n&#250;mero de <span class="elsevierStyleItalic">spots</span> obtenidos&#44; presentaron diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes&#46; Los autores concluyen que el T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB es superior a la PT en el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n tuberculosa latente en pacientes con psoriasis&#44; probablemente debido a que la desregulaci&#243;n inmunol&#243;gica propia de la psoriasis interfiere mucho menos con la t&#233;cnica <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Valor predictivo de las t&#233;cnicas del IFN-&#947; en la progresi&#243;n a enfermedad</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los aspectos cr&#237;ticos para la incorporaci&#243;n de las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en la pr&#225;ctica cl&#237;nica radica en establecer si es seguro o no administrar profilaxis tuberculosa a pacientes que van a recibir f&#225;rmacos inmunosupresores y que tienen una PT positiva y unas t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> negativas &#40;independientemente de la vacuna de la BCG&#41;&#46; Se conoce muy poco acerca de la monitorizaci&#243;n de la infecci&#243;n tuberculosa durante el tratamiento anti-TNF-&#945;&#44; y del valor pron&#243;stico de estas t&#233;cnicas en la progresi&#243;n a enfermedad&#46; A pesar de que esta cuesti&#243;n no est&#225; resuelta y&#44; por lo tanto&#44; lo m&#225;s prudente sea utilizar la PT y las t&#233;cnicas del IFN-&#947; de forma conjunta considerando infecci&#243;n cuando cualquiera de las 2 t&#233;cnicas sea positiva&#44; existen resultados preliminares que apuntan a que a corto-medio plazo podamos cambiar este planteamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Laffitte et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> estudiaron 50 pacientes con psoriasis previamente a iniciar tratamiento con anti-TNF-&#945;&#46; En todos ellos se realiz&#243; PT y T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB&#46; En 28 casos ambas t&#233;cnicas fueron negativas&#44; en 12 casos fue positivo la PT&#44; y negativo el T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB&#44; y en 10 casos fue positivo el T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB &#40;en 8 de estos casos tambi&#233;n lo fue la PT&#41;&#46; Ninguno de los 38 pacientes con T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB negativo que no recibieron profilaxis desarroll&#243; TB en los 4 a&#241;os siguientes&#46; Garcovich et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> estudiaron tambi&#233;n 50 pacientes con PT y QFN-G-IT al inicio de la terapia con anti-TNF-&#945;&#46; Ning&#250;n paciente con QFN-G-IT negativo y Rx normal recibi&#243; profilaxis&#44; y ninguno de ellos desarroll&#243; TB en los 18 meses siguientes&#46; Tambi&#233;n se realizaron determinaciones de QFN-G-IT durante los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento biol&#243;gico&#44; observ&#225;ndose 3 conversiones a los 6 meses y 2 a los 12 meses&#46; En 4 de estos casos fue posible pautar profilaxis y en el seguimiento posterior ninguno de ellos tampoco desarrollo TB&#46; Finalmente&#44; Chiu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> realizaron QFN-G en 110 pacientes con psoriasis que recibieron tratamiento biol&#243;gico&#44; siendo el test positivo en 12 casos&#46; Por diferentes motivos&#44; &#250;nicamente recibieron profilaxis 4 de los pacientes con QFN-G positivo&#44; y del total de pacientes&#44; &#250;nicamente desarroll&#243; TB un paciente con QFN-G positivo que hab&#237;a rechazado la profilaxis&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados indeterminados y discordantes de las t&#233;cnicas del IFN-&#947;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el an&#225;lisis del efecto de los f&#225;rmacos inmunosupresores en los resultados de las t&#233;cnicas inmunol&#243;gicas todav&#237;a es desconocido&#46; En este sentido&#44; los resultados del estudio de Soborg et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> muestran como el tratamiento con corticoides pod&#237;a afectar al resultado del QFN-G-IT&#44; dando lugar a un mayor porcentaje de resultados indeterminados y una disminuci&#243;n de resultados positivos por la PT&#46; En nuestra experiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; los pacientes con psoriasis presentan&#44; tanto por T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB como mediante QFN-G-IT&#44; un mayor n&#250;mero de resultados positivos y un menor n&#250;mero de resultados indeterminados&#44; que los pacientes con enfermedad de Crohn&#46; Estos resultados son atribuibles a los diferentes tratamientos inmunosupresores que ya reciben los pacientes antes de iniciar los tratamientos anti-TNF-&#945;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a los resultados discordantes entre las t&#233;cnicas de detecci&#243;n de IFN-&#947; y la PT&#44; la mayor&#237;a de estudios los atribuyen a la vacuna de la BCG&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se han observado resultados positivos por la PT y negativos por las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en pacientes no vacunados con la BCG&#46; Una posible explicaci&#243;n de estos resultados discordantes ser&#237;a la sensibilizaci&#243;n por MNT&#46; De hecho&#44; nuestro grupo ha descrito el papel que desempe&#241;an las MNT en poblaci&#243;n pedi&#225;trica como posible factor de discordancia entre las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y la PT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#193;reas de desarrollo en el futuro</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los posibles retos en el campo de las t&#233;cnicas basadas en la detecci&#243;n de IFN-&#947;&#44; ser&#237;a una mejora en su sensibilidad sin que se observase una disminuci&#243;n en la especificidad&#44; y al mismo tiempo&#44; una reducci&#243;n de resultados indeterminados&#46; En este sentido&#44; recientemente se han estudiado nuevos biomarcadores en el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n tuberculosa y la TB activa&#44; que podr&#237;an incluir la utilizaci&#243;n de nuevos ant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a> y la detecci&#243;n de m&#250;ltiples citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;47</span></a> en nuevas generaciones de estas t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; las t&#233;cnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de diagn&#243;stico de la infecci&#243;n tuberculosa se muestran como una alternativa a la tuberculina&#44; ya que presentan una mayor especificidad y sensibilidad&#44; al no verse afectadas por la vacuna BCG ni por la sensibilizaci&#243;n previa por MNT&#59; y adem&#225;s&#44; por estar menos afectadas por los tratamientos inmunosupresores&#46; Aunque por el momento&#44; priorizando la seguridad&#44; en los pacientes con psoriasis candidatos a iniciar tratamientos anti-TNF-&#945; resulta adecuado recomendar la determinaci&#243;n conjunta de ambas t&#233;cnicas&#44; dado que estas t&#233;cnicas est&#225;n demostrando un elevado valor predictivo negativo&#44; es probable que a corto-medio plazo nos podamos plantear su utilizaci&#243;n sin necesidad de combinarla con la tuberculina&#46; Sin duda son necesarios m&#225;s estudios que nos permitan tener un mejor conocimiento de estas t&#233;cnicas y nos permitan dise&#241;ar estrategias personalizadas en el seguimiento de cada paciente&#46;</p></span><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo ha sido financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias &#40;PI&#58; 10&#47;00214&#41;&#46; J&#46; Dom&#237;nguez es investigador financiado por el programa Miguel Servet del Instituto de Salud Carlos <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las terapias biol&#243;gicas representan una alternativa de indudable eficacia en la psoriasis moderada y grave&#46; Sin embargo&#44; existe una asociaci&#243;n entre el tratamiento con anti-TNF-&#945; y la reactivaci&#243;n de la infecci&#243;n tuberculosa&#46; La tuberculina se utiliza como herramienta para el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n tuberculosa&#44; pero presenta una baja especificidad en pacientes vacunados con la BCG &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium bovis</span> bacilo de Calmette-Gu&#233;rin&#41; y una baja sensibilidad en pacientes con alteraciones de la inmunidad celular&#46; En este sentido se han desarrollado diferentes metodolog&#237;as <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que incorporan ant&#237;genos espec&#237;ficos de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> para estimular c&#233;lulas T sensibilizadas y detectar posteriormente IFN-&#947; liberado para el diagn&#243;stico <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la infecci&#243;n tuberculosa&#46; Los resultados obtenidos hasta ahora muestran a estas como una alternativa real a la tuberculina&#44; ya que presentan una mayor especificidad y sensibilidad&#46; Estas t&#233;cnicas&#44; adem&#225;s&#44; est&#225;n demostrando un elevado valor predictivo negativo que hace que nos podamos plantear a corto-medio plazo su utilizaci&#243;n sin necesidad de combinarla con la tuberculina&#46;</p>"
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        "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Although there is no doubt that biologic agents are an effective alternative for the treatment of moderate and severe psoriasis&#44; anti-tumor necrosis factor <span class="elsevierStyleBold">&#945;</span> therapy has been associated with reactivation of latent tuberculosis infection&#46; Tuberculin skin testing &#40;TST&#41; is used to diagnose tuberculosis infection but it has low specificity in patients who have received the <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium bovis</span> BCG vaccine and low sensitivity in patients with altered cell-mediated immunity&#46; In vitro assays based on the detection of interferon &#947; released by T cells stimulated by specific <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> antigens have emerged as an option for the diagnosis of tuberculosis infection&#46; The results to date show that they are a viable alternative to TST thanks to their higher specificity and sensitivity&#46; Furthermore&#44; these assays are also proving to have high negative predictive value&#44; meaning that we might be able to use them without TST in the short to medium term&#46;</p>"
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          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La t&#233;cnica T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB requiere una separaci&#243;n previa de c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica &#40;PBMC&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; para su estimulaci&#243;n y determina la presencia de IFN-&#947; mediante ELISPOT&#46; Los ant&#237;genos espec&#237;ficos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; ESAT-6 y CFP-10&#44; se emplean por separado para la estimulaci&#243;n de las PBMC&#46; La presencia de c&#233;lulas T reactivas se observa mediante la aparici&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">spots</span> en el pocillo&#44; que se cuentan de forma manual y&#47;o con un lector autom&#225;tico de placas&#46; Se considera que un resultado es positivo si la muestra presenta m&#225;s de 6 <span class="elsevierStyleItalic">spots</span> para ESAT-6 o CFP-10 que en el control negativo&#44; y este n&#250;mero es el doble que el del control negativo&#46; El resultado de la t&#233;cnica se considera indeterminado si el n&#250;mero de <span class="elsevierStyleItalic">spots</span> en el control positivo es menor que 20&#44; y la respuesta a los ant&#237;genos espec&#237;ficos es negativa&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">T-SPOT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;TB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">QFN-G-IT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">PT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tipo de t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muestra biol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PBMC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sangre total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inoculaci&#243;n intrad&#233;rmica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ant&#237;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ESAT-6 y CFP-10&#44; por separado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ESAT-6&#44; CFP-10 y TB7&#46;7&#44; en conjunto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PPD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sistema de lectura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ELISPOT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ELISA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Induraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Unidades de lectura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#46;&#176; de c&#233;lulas efectoras secretoras de IFN-&#947;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Unidades internacionales de IFN-&#947; liberado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mil&#237;metros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipo de resultado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Positivo&#44; negativo o indeterminado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Positivo&#44; negativo o indeterminado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Positivo o negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tiempo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">48-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reacci&#243;n cruzada con la BCG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reacci&#243;n cruzada con MNT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 103. Núm. 10.
Páginas 880-886 (diciembre 2012)
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Vol. 103. Núm. 10.
Páginas 880-886 (diciembre 2012)
Novedades en Dermatología
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Técnicas basadas en la detección de IFN-γ en el diagnóstico de la infección tuberculosa en pacientes con psoriasis candidatos a terapias biológicas
Interferon γ Assays in the Diagnosis of Tuberculosis Infection in Psoriasis Patients Who Are Candidates for Biologic Therapies
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J. Domíngueza,c,
Autor para correspondencia
jadomb@gmail.com

Autor para correspondencia.
, M. Vilavellab, I. Latorrea,c
a Servicio de Microbiología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Institut d’Investigació Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
b Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Institut d’Investigació Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
c CIBER Enfermedades Respiratorias
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Tabla 1. Características de las técnicas de T-SPOT®.TB, QFN-G-IT y PT
Resumen

Las terapias biológicas representan una alternativa de indudable eficacia en la psoriasis moderada y grave. Sin embargo, existe una asociación entre el tratamiento con anti-TNF-α y la reactivación de la infección tuberculosa. La tuberculina se utiliza como herramienta para el diagnóstico de la infección tuberculosa, pero presenta una baja especificidad en pacientes vacunados con la BCG (Mycobacterium bovis bacilo de Calmette-Guérin) y una baja sensibilidad en pacientes con alteraciones de la inmunidad celular. En este sentido se han desarrollado diferentes metodologías in vitro que incorporan antígenos específicos de Mycobacterium tuberculosis para estimular células T sensibilizadas y detectar posteriormente IFN-γ liberado para el diagnóstico in vitro de la infección tuberculosa. Los resultados obtenidos hasta ahora muestran a estas como una alternativa real a la tuberculina, ya que presentan una mayor especificidad y sensibilidad. Estas técnicas, además, están demostrando un elevado valor predictivo negativo que hace que nos podamos plantear a corto-medio plazo su utilización sin necesidad de combinarla con la tuberculina.

Palabras clave:
Tuberculosis
Psoriasis
Técnicas in vitro del IFN-γ
Tuberculina
Tratamiento anti-TNF-α
Abstract

Although there is no doubt that biologic agents are an effective alternative for the treatment of moderate and severe psoriasis, anti-tumor necrosis factor α therapy has been associated with reactivation of latent tuberculosis infection. Tuberculin skin testing (TST) is used to diagnose tuberculosis infection but it has low specificity in patients who have received the Mycobacterium bovis BCG vaccine and low sensitivity in patients with altered cell-mediated immunity. In vitro assays based on the detection of interferon γ released by T cells stimulated by specific Mycobacterium tuberculosis antigens have emerged as an option for the diagnosis of tuberculosis infection. The results to date show that they are a viable alternative to TST thanks to their higher specificity and sensitivity. Furthermore, these assays are also proving to have high negative predictive value, meaning that we might be able to use them without TST in the short to medium term.

Keywords:
Tuberculosis
Psoriasis
In vitro IFN-γ assay
Tuberculin
Anti-TNF-α treatment
Texto completo
Introducción

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de curso crónico, que afecta a un porcentaje elevado de la población y que puede presentarse de forma severa siendo causa importante de incapacidad laboral en edades medias de la vida, comportando un importante impacto personal y socioeconómico. Las terapias biológicas, especialmente las basadas en antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), han aparecido como una opción terapéutica eficaz para esta enfermedad en aquellos casos en los que los tratamientos sistémicos clásicos son ineficaces o están contraindicados1.

Sin embargo, la utilización de terapias biológicas requiere de una evaluación previa y de una vigilancia del paciente ya que se han descrito infecciones bacterianas graves en pacientes tratados con agentes anti-TNF-α. Concretamente, requiere una consideración especial el riesgo de desarrollar tuberculosis (TB), ya que existe una asociación clara entre el tratamiento con anti-TNF-α y la reactivación de la infección tuberculosa2,3. La principal vía de infección de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) es la llegada a los alvéolos pulmonares, donde es fagocitado por los macrófagos alveolares. Dado que M. tuberculosis es un patógeno intracelular, el bacilo consigue evitar su destrucción impidiendo la unión del fagosoma y el lisosoma, y multiplicarse en el interior del macrófago hasta posteriormente destruirlo. El macrófago infectado libera citocinas que atraen neutrófilos, linfocitos y más macrófagos, para que generen un foco inflamatorio. La respuesta Th1 es la responsable del desarrollo de la inmunidad protectora, ya que segrega TNF-α que permite la llegada de más macrófagos, y de IFN-γ que activa a los que están infectados. El TNF-α es una de las citocinas clave en el desarrollo y mantenimiento del granuloma tuberculoso y en la contención de la infección. Por lo tanto, es obligado antes de iniciar la terapia con anti-TNF-α descartar la infección tuberculosa, y por supuesto una eventual TB activa4.

Diagnóstico de la infección tuberculosa

La prueba de la tuberculina (PT) se ha utilizado durante los últimos 100 años como herramienta para el diagnóstico de la infección tuberculosa. La tuberculina se obtiene del filtrado del cultivo de M. tuberculosis esterilizado y concentrado. Actualmente está constituida por derivado proteico purificado (PPD), que consiste en una mezcla de más de 200 proteínas de M. tuberculosis. En España se recomienda emplear la tuberculina PPD RT23 con Tween 80, preparada por el Statens Serum Institute de Copenhague, a dosis de 2UT por 0,1ml, que es bioequivalente a la dosis recomendada (5UT) de la tuberculina patrón internacional, la PPD-S5.

La PT se realiza según la técnica de Mantoux, mediante la inyección intradérmica en la cara anterior del antebrazo de una cantidad constante de líquido diluyente (0,1ml) con la dosis correspondiente de tuberculina. La sensibilización del individuo se manifiesta por una reacción de hipersensibilidad retardada, que produce una induración en el sitio de la inyección, que ha de comprobarse a las 48-72h. Esta respuesta está mediada por células Th1 que migran al punto de inyección del antígeno y producen la liberación de diversas citocinas al reconocer los antígenos presentados por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase ii. Posteriormente, activan a los macrófagos provocando una reacción caracterizada por la aparición de eritema e induración.

Las normativas actuales exigen recoger en la historia clínica de los pacientes los posibles antecedentes de TB y los contactos recientes con pacientes con TB para reducir el riesgo de desarrollar una TB durante el tratamiento con agentes biológicos; y realizar una radiografía de tórax para descartar una TB activa o signos radiográficos sugestivos de una antigua TB, así como realizar una PT. Si la PT es positiva, considerando una induración ≥5mm a las 72h, se considerará que el individuo está infectado. Si la induración es <5mm, se debe realizar una nueva PT 2 semanas después (booster), considerando que el paciente está infectado si la induración de la segunda tuberculina es ≥5mm 5.

El principal inconveniente de la PT radica en que la mayoría de proteínas presentes en el PPD no son específicas de M. tuberculosis, sino que las comparte con otras especies de micobacterias. Esto provoca una disminución en la especificidad de la prueba, ya que individuos sensibilizados por exposición previa a micobacterias no tuberculosas (MNT) o que han recibido la vacuna antituberculosa (Mycobacterium bovis [M. bovis] bacilo Calmette-Guérin [BCG]) también responden inmunológicamente al PPD. Además, la PT presenta una baja sensibilidad en pacientes con alteraciones en la inmunidad celular; siendo en esta clase de pacientes en los que la PT es más necesaria, ya que presentan un mayor riesgo de desarrollar TB si están infectados. Esta menor sensibilidad de la PT es de especial interés en los pacientes con psoriasis candidatos a iniciar terapias biológicas, ya que previamente han recibido fármacos inmunosupresores clásicos y que pueden tener alterada su respuesta inmune.

Técnicas in vitro basadas en la liberación de IFN-γ

Un método de inmunodiagnóstico basado en la cuantificación in vitro de la respuesta inmune celular puede ser una alternativa a la PT para identificar la infección tuberculosa. En este sentido, en los últimos años, se han desarrollado diferentes métodos de cuantificación de esta respuesta inmune celular utilizando diferentes antígenos micobacterianos para la estimulación de las células T sensibilizadas y para la detección in vitro de la liberación de IFN-γ. De esta forma, las células T sensibilizadas en los individuos infectados liberarán cantidades fácilmente detectables de IFN-γ tras ser estimuladas con los antígenos específicos de M. tuberculosis. Esta tecnología se ha basado en técnicas de ELISA y ELISPOT, que respectivamente han dado lugar a 2 técnicas disponibles comercialmente: QuantiFERON®-TB Gold In tube (QFN-G-IT) (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria, Australia) y T-SPOT®.TB (Oxford Immunotec, Abingdon, Reino Unido). Ambas técnicas, aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA), consisten en una estimulación in vitro de los linfocitos con antígenos específicos de M. tuberculosis, seguida de una detección del IFN-γ liberado mediante técnica inmunológica. El éxito de esta tecnología depende entre otros factores de los antígenos que se emplean durante la estimulación. La utilización de antígenos codificados en la región de diferencia (RD) 1, como por ejemplo ESAT-6 y CFP-10, que son antígenos secretados por el complejo M. tuberculosis y que están ausentes en la vacuna BCG y en otras MNT, parece tener una gran capacidad en la detección de individuos infectados por M. tuberculosis.

La técnica QFN-G-IT estimula los linfocitos presentes en muestras de sangre total y determina la producción de IFN-γ mediante técnica de ELISA, mientras que la técnica T-SPOT®.TB requiere una separación previa de células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) para su estimulación y determina la presencia de IFN-γ mediante ELISPOT. Una de las principales diferencias entre ambas técnicas in vitro es que en el QFN-G-IT los antígenos específicos de M. tuberculosis se utilizan de forma conjunta para la estimulación de la sangre total, mientras que en el T-SPOT®.TB se emplean por separado para estimular las PBMC. Además, en el QFN-G-IT se incluye un tercer antígeno: TB7.7 (Rv2654). Este antígeno está codificado en la RD11 y también está ausente en la vacuna de la BCG y en otras MNT. En la tabla 1 se muestra un resumen de las principales características de las técnicas in vitro y de la PT.

Tabla 1.

Características de las técnicas de T-SPOT®.TB, QFN-G-IT y PT

Variable  T-SPOT®.TB  QFN-G-IT  PT 
Tipo de técnica  In vitro  In vitro  In vivo 
Muestra biológica  PBMC  Sangre total  Inoculación intradérmica 
Antígenos  ESAT-6 y CFP-10, por separado  ESAT-6, CFP-10 y TB7.7, en conjunto  PPD 
Sistema de lectura  ELISPOT  ELISA  Induración 
Unidades de lectura  N.° de células efectoras secretoras de IFN-γ  Unidades internacionales de IFN-γ liberado  Milímetros 
Tipo de resultado  Positivo, negativo o indeterminado  Positivo, negativo o indeterminado  Positivo o negativo 
Tiempo  18-2418-2448-72
Equipamiento de laboratorio  Sí  Sí  No 
Reacción cruzada con la BCG  No  No  Sí 
Reacción cruzada con MNT  No  No  Sí 
Control interno de anergia  Sí  Sí  No 
Efecto booster  No  No  Sí 
Segunda visita del paciente  No  No  Sí 

PBMC: células mononucleares de sangre periférica; PPD: derivado proteico purificado; PT: prueba de la tuberculina; QFN-G-IT: QuantiFERON®-TB Gold In tube; MNT: micobacterias no tuberculosas.

Rendimiento clínico de las técnicas del IFN-γ

Se ha descrito que las técnicas de inmunodiagnóstico in vitro son más específicas que la PT en pacientes vacunados con la BCG y que correlacionan mejor con la exposición a M. tuberculosis6–10. Asimismo, estudios publicados recientemente demuestran el valor pronóstico de estas técnicas en el desarrollo de TB activa11–14. Por otro lado, existe además una evidencia cada vez mayor de que las técnicas basadas en la detección de IFN-γ son también robustas cuando se emplean para el diagnóstico de infección tuberculosa en pacientes con déficit en la respuesta inmune celular15,16, como podrían ser los niños8,17,18, los pacientes coinfectados con el VIH19–23 y los pacientes en tratamiento con fármacos inmunosupresores24–26.

En este sentido, las técnicas basadas en la detección de IFN-γ pueden detectar ausencia de respuesta inmune ya que presentan controles internos que permiten identificar la falta de respuesta en pacientes anérgicos. Por lo tanto, un resultado negativo en el mitógeno (control positivo) y negativo frente a los antígenos específicos se ha de considerar un resultado indeterminado. Este resultado implica una falta de respuesta de las células T del paciente. Un paciente con un resultado de la tuberculina negativo y un resultado indeterminado por las técnicas in vitro podría significar que se trata de un falso negativo de la tuberculina. Por lo que respecta a los resultados indeterminados, se ha descrito que están asociados a niños menores de 5 años, inmunosupresión y una PT negativa8,27,28. En la figura 1 están representados los posibles resultados que se pueden obtener por la técnica de T-SPOT®.TB.

Figura 1.

La técnica T-SPOT®.TB requiere una separación previa de células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) para su estimulación y determina la presencia de IFN-γ mediante ELISPOT. Los antígenos específicos de M. tuberculosis, ESAT-6 y CFP-10, se emplean por separado para la estimulación de las PBMC. La presencia de células T reactivas se observa mediante la aparición de spots en el pocillo, que se cuentan de forma manual y/o con un lector automático de placas. Se considera que un resultado es positivo si la muestra presenta más de 6 spots para ESAT-6 o CFP-10 que en el control negativo, y este número es el doble que el del control negativo. El resultado de la técnica se considera indeterminado si el número de spots en el control positivo es menor que 20, y la respuesta a los antígenos específicos es negativa.

(0.28MB).
Rendimiento en pacientes con psoriasis que van a recibir tratamientos biológicos

Varios estudios han permitido evaluar la utilidad de las técnicas basadas en la detección de IFN-γ para el diagnóstico de la infección por M. tuberculosis en pacientes con enfermedades inflamatoria crónicas que van a iniciar tratamientos biológicos26,29–36. Sin embargo, algunos de estos estudios se han llevado a cabo con versiones previas del QFN-G-IT; y además se ha evaluado su utilidad en el diagnóstico de la infección tuberculosa en poblaciones bastante heterogéneas (mezclando pacientes con enfermedades reumáticas, digestivas y dermatológicas), con diferentes grados de inmunosupresión farmacológica, o pacientes que ya estaban realizando tratamiento con anti-TNF-α. Todos estos factores dificultan conocer el papel de estas técnicas en el diagnóstico de la infección tuberculosa en pacientes con psoriasis candidatos a tratamiento con anti-TNF-α.

En este sentido, se han publicado recientemente estudios que exploran la utilidad de las técnicas basadas en la detección de IFN-γ en pacientes con psoriasis37–40. Estos trabajos confirman que las técnicas in vitro están menos afectadas que la tuberculina con la vacuna BCG38. Por otro lado, De Andrade Lima et al.39 observaron como la frecuencia de resultados positivos por PT, así como la induración, era mucho mayor en pacientes control (pacientes con enfermedades dermatológicas comunes, pero sin psoriasis), que en pacientes con psoriasis modeada-severa no tratados. En cambio, ni el número de resultados positivos por T-SPOT®.TB, ni el número de spots obtenidos, presentaron diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes. Los autores concluyen que el T-SPOT®.TB es superior a la PT en el diagnóstico de la infección tuberculosa latente en pacientes con psoriasis, probablemente debido a que la desregulación inmunológica propia de la psoriasis interfiere mucho menos con la técnica in vitro.

Valor predictivo de las técnicas del IFN-γ en la progresión a enfermedad

Uno de los aspectos críticos para la incorporación de las técnicas in vitro en la práctica clínica radica en establecer si es seguro o no administrar profilaxis tuberculosa a pacientes que van a recibir fármacos inmunosupresores y que tienen una PT positiva y unas técnicas in vitro negativas (independientemente de la vacuna de la BCG). Se conoce muy poco acerca de la monitorización de la infección tuberculosa durante el tratamiento anti-TNF-α, y del valor pronóstico de estas técnicas en la progresión a enfermedad. A pesar de que esta cuestión no está resuelta y, por lo tanto, lo más prudente sea utilizar la PT y las técnicas del IFN-γ de forma conjunta considerando infección cuando cualquiera de las 2 técnicas sea positiva, existen resultados preliminares que apuntan a que a corto-medio plazo podamos cambiar este planteamiento37,38,40.

Laffitte et al.38 estudiaron 50 pacientes con psoriasis previamente a iniciar tratamiento con anti-TNF-α. En todos ellos se realizó PT y T-SPOT®.TB. En 28 casos ambas técnicas fueron negativas, en 12 casos fue positivo la PT, y negativo el T-SPOT®.TB, y en 10 casos fue positivo el T-SPOT®.TB (en 8 de estos casos también lo fue la PT). Ninguno de los 38 pacientes con T-SPOT®.TB negativo que no recibieron profilaxis desarrolló TB en los 4 años siguientes. Garcovich et al.37 estudiaron también 50 pacientes con PT y QFN-G-IT al inicio de la terapia con anti-TNF-α. Ningún paciente con QFN-G-IT negativo y Rx normal recibió profilaxis, y ninguno de ellos desarrolló TB en los 18 meses siguientes. También se realizaron determinaciones de QFN-G-IT durante los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento biológico, observándose 3 conversiones a los 6 meses y 2 a los 12 meses. En 4 de estos casos fue posible pautar profilaxis y en el seguimiento posterior ninguno de ellos tampoco desarrollo TB. Finalmente, Chiu et al.40 realizaron QFN-G en 110 pacientes con psoriasis que recibieron tratamiento biológico, siendo el test positivo en 12 casos. Por diferentes motivos, únicamente recibieron profilaxis 4 de los pacientes con QFN-G positivo, y del total de pacientes, únicamente desarrolló TB un paciente con QFN-G positivo que había rechazado la profilaxis.

Resultados indeterminados y discordantes de las técnicas del IFN-γ

Por otro lado, el análisis del efecto de los fármacos inmunosupresores en los resultados de las técnicas inmunológicas todavía es desconocido. En este sentido, los resultados del estudio de Soborg et al.30 muestran como el tratamiento con corticoides podía afectar al resultado del QFN-G-IT, dando lugar a un mayor porcentaje de resultados indeterminados y una disminución de resultados positivos por la PT. En nuestra experiencia41, los pacientes con psoriasis presentan, tanto por T-SPOT®.TB como mediante QFN-G-IT, un mayor número de resultados positivos y un menor número de resultados indeterminados, que los pacientes con enfermedad de Crohn. Estos resultados son atribuibles a los diferentes tratamientos inmunosupresores que ya reciben los pacientes antes de iniciar los tratamientos anti-TNF-α.

Por lo que respecta a los resultados discordantes entre las técnicas de detección de IFN-γ y la PT, la mayoría de estudios los atribuyen a la vacuna de la BCG. Sin embargo, también se han observado resultados positivos por la PT y negativos por las técnicas in vitro en pacientes no vacunados con la BCG. Una posible explicación de estos resultados discordantes sería la sensibilización por MNT. De hecho, nuestro grupo ha descrito el papel que desempeñan las MNT en población pediátrica como posible factor de discordancia entre las técnicas in vitro y la PT17,42.

Áreas de desarrollo en el futuro

Uno de los posibles retos en el campo de las técnicas basadas en la detección de IFN-γ, sería una mejora en su sensibilidad sin que se observase una disminución en la especificidad, y al mismo tiempo, una reducción de resultados indeterminados. En este sentido, recientemente se han estudiado nuevos biomarcadores en el diagnóstico de la infección tuberculosa y la TB activa, que podrían incluir la utilización de nuevos antígenos43,44 y la detección de múltiples citocinas45–47 en nuevas generaciones de estas técnicas in vitro.

Conclusiones

En resumen, las técnicas in vitro de diagnóstico de la infección tuberculosa se muestran como una alternativa a la tuberculina, ya que presentan una mayor especificidad y sensibilidad, al no verse afectadas por la vacuna BCG ni por la sensibilización previa por MNT; y además, por estar menos afectadas por los tratamientos inmunosupresores. Aunque por el momento, priorizando la seguridad, en los pacientes con psoriasis candidatos a iniciar tratamientos anti-TNF-α resulta adecuado recomendar la determinación conjunta de ambas técnicas, dado que estas técnicas están demostrando un elevado valor predictivo negativo, es probable que a corto-medio plazo nos podamos plantear su utilización sin necesidad de combinarla con la tuberculina. Sin duda son necesarios más estudios que nos permitan tener un mejor conocimiento de estas técnicas y nos permitan diseñar estrategias personalizadas en el seguimiento de cada paciente.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Financiación

Este artículo ha sido financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI: 10/00214). J. Domínguez es investigador financiado por el programa Miguel Servet del Instituto de Salud Carlos iii.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
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