El tratamiento de la rosácea papulopustulosa (RPP) ha consistido durante años en el uso de tetraciclinas orales y antibióticos tópicos. Pero no es infrecuente encontrar casos de RPP resistentes al tratamiento convencional. Azitromicina oral ha demostrado ser una opción eficaz para estos pacientes no respondedores.
Material y métodoSe realizó un estudio piloto prospectivo con 16 pacientes con RPP no respondedores al tratamiento convencional (doxiciclina oral y metronidazol gel) que recibieron tratamiento con azitromicina oral. En la visita inicial (visita 1) se realizó una valoración basal del estadio clínico de la RPP, según 4 niveles de gravedad progresiva, y se inició tratamiento con azitromicina oral. A las 8 semanas de finalizar el tratamiento (visita 2) se evaluó la respuesta clínica según 3 niveles de mejoría respecto al estadio clínico basal. Posteriormente, para evaluar la eficacia de azitromicina oral a largo plazo, se realizaron visitas periódicas cada 12 semanas.
ResultadosTodos los pacientes que recibieron tratamiento con azitromicina oral mejoraron de su RPP. A las 8 semanas de finalizar el tratamiento se objetivó un eritema facial residual débil o nulo, con desaparición completa de las pápulas y/o pústulas en el 87,5% de los pacientes. En cuanto al mantenimiento de la eficacia a largo plazo, únicamente 2 pacientes presentaron una recidiva de lesiones inflamatorias de RPP.
ConclusionesLos resultados de nuestro estudio evidencian que azitromicina oral podría ser un fármaco de gran eficacia a corto y largo plazo para el manejo de aquellos casos de RPP resistentes al tratamiento convencional.
Oral tetracyclines and topical antibiotics have been used to treat papulopustular rosacea (PPR) for years, but it is not uncommon to find patients who do not respond to this standard treatment. In such refractory cases, oral azithromycin has proven to be an effective option.
Material and methodWe conducted a prospective pilot study of 16 patients with PPR who were treated with oral azithromycin after a lack of response to oral doxycycline and metronidazole gel. At the first visit, the patients were assessed for baseline severity of PPR on a 4-point clinical scale and started on oral azithromycin. At the second visit, response to treatment in terms of improvement from baseline was evaluated on a 3-point scale. Patients were then scheduled for follow-up visits every 12 weeks to assess long-term effectiveness.
ResultsAll 16 patients experienced an improvement in their PPR following treatment with oral azithromycin. Eight weeks after completion of treatment, 14 patients (87.5%) showed complete or almost complete recovery (slight or no residual redness and complete clearance of papules and pustules). Only 2 patients experienced a new episode of inflammatory PPR lesions during follow-up.
ConclusionsThe findings of this pilot study suggest that oral azithromycin could be a very effective short-term and long-term treatment for RPP resistant to conventional treatment.
La rosácea papulopustulosa (RPP) es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la presencia de eritema facial con pápulas y/o pústulas de localización preferentemente facial.
El tratamiento convencional de la RPP1 ha consistido durante años en el uso de tetraciclinas orales, principalmente doxiciclina, junto con antibióticos tópicos, como el metronidazol. En los últimos años se ha ampliado el arsenal terapéutico con el uso de isotretinoína oral2, así como con fármacos antiparasitarios, donde destacamos la ivermectina, que puede ser administrada tanto de forma tópica3 como oral4. Sin embargo, en la práctica clínica diaria nos encontramos con un número de casos no despreciable que no responden a los tratamientos anteriormente citados y que suponen un reto terapéutico. Azitromicina, un antibiótico del grupo de los macrólidos, ha demostrado ser un fármaco eficaz y seguro en el tratamiento de la RPP5, por lo que se ha planteado un estudio con pacientes atendidos en nuestro hospital y que presentaban RPP resistente al tratamiento convencional6.
Material y métodosDiseñoRealizamos un estudio piloto prospectivo desde marzo de 2016 hasta septiembre de 2017 en el que se incluyeron 16 pacientes con RPP.
Criterios de inclusión y exclusión de los pacientesLos criterios de inclusión fueron: 1) pacientes con RPP que habían recibido tratamiento convencional con doxiciclina oral 100mg comprimidos cada 24h y metronidazol al 0,75% gel tópico una aplicación cada 24h durante 84 días, aumentando el número de lesiones inflamatorias mientras realizaban dicho tratamiento (empeoramiento clínico secundario al tratamiento convencional); 2) pacientes con RPP que habían recibido tratamiento convencional con doxiciclina oral 100mg comprimidos cada 24h y metronidazol al 0,75% gel tópico una aplicación cada 24h durante 84 días, que si bien presentaban una reducción del número de lesiones inflamatorias mientras realizaban dicho tratamiento, presentaban una recidiva de las mismas dentro de las 8 semanas siguientes a la retirada del tratamiento convencional (recidiva precoz).
Los criterios de exclusión fueron: pacientes con RPP que tenían antecedentes de enfermedad cardiaca conocida.
Todos los pacientes fueron informados de forma exhaustiva sobre la azitromicina oral y otras alternativas terapéuticas, así como de las condiciones del estudio, dando su consentimiento por escrito. El estadio clínico fue definido en 4 niveles de gravedad progresiva7 (tabla 1).
Estadios clínicos de rosácea papulopustulosa
| Estadio clínico | Signos clínicos |
|---|---|
| I | Eritema facial con ausencia de pápulas y/o pústulas |
| II | Eritema facial con pápulas y/o pústulas en número de 1 a 12 |
| III | Eritema facial con pápulas y/o pústulas en número mayor de 20 |
| IV | Eritema facial con pápulas y/o pústulas y edema sólido persistente (morbus Morbihan) |
Tomada de Fernandez-Obregon7.
Durante 12 semanas se realizó tratamiento con azitromicina oral 500mg comprimidos, según el esquema de tratamiento propuesto por Bakar et al.8: 500mg al día, 3 días consecutivos a la semana durante 4 semanas, seguido de 250mg al día (la mitad del comprimido de 500mg), 3 días consecutivos a la semana durante 4 semanas, y por último, 500mg al día, un día a la semana durante 4 semanas, haciendo un total de 12 semanas.
SeguimientoEl estudio se diseñó en 2 visitas principales con el fin de comprobar la eficacia de azitromicina oral a corto plazo, realizándose después de estas una serie de visitas sucesivas para comprobar la eficacia a largo plazo de azitromicina oral. En la visita inicial (visita 1), tras informar al paciente y obtener el consentimiento informado, se realizó una valoración basal del estadio clínico de RPP y se inició el tratamiento con azitromicina oral según la pauta descrita durante 12 semanas. La visita 2 tuvo lugar a las 8 semanas de finalizar el tratamiento. En esta visita se evaluó la respuesta clínica según 3 niveles de mejoría7 respecto al estadio clínico basal (tabla 2), se recogieron los efectos adversos presentados y además cada paciente realizó una valoración global del control de su enfermedad con el tratamiento como «mejoría discreta», «mejoría moderada» o «gran mejoría». Las características demográficas de los pacientes incluidos, el efecto del tratamiento convencional y la respuesta al tratamiento con azitromicina oral se recogen en la tabla 3. Las visitas sucesivas para comprobar la eficacia de azitromicina oral a largo plazo, es decir, más allá de las 8 semanas de haber suspendido el tratamiento con azitromicina oral, se realizaron cada 12 semanas; en la tabla 4 se recogen los datos de si existía o no recidiva de lesiones inflamatorias, el número de semanas en total sin presentar lesiones inflamatorias, así como si existía respuesta a la reintroducción del tratamiento con azitromicina oral en aquellos pacientes en los que existía recidiva de lesiones inflamatorias.
Nivel de respuesta clínica de la rosácea papulopustulosa al tratamiento con azitromicina oral
| Nivel de respuesta clínica | Signos clínicos |
|---|---|
| + | Reducción del eritema facial sin cambios en el número de pápulas y/o pústulas |
| ++ | Marcada reducción del eritema facial y significativa reducción del número de pápulas y/o pústulas |
| +++ | Eritema facial residual débil o nulo con desaparición completa de pápulas y/o pústulas |
Tomada de Fernandez-Obregon7.
Características demográficas, respuesta al tratamiento convencional y evolución del estadio clínico de la rosácea papulopustulosa con azitromicina oral
| Paciente | Sexo | Edad | Respuesta al tratamiento convencional | Estadio clínico semana 0 | Respuesta clínica a las 8 semanas de finalizar azitromicina oral | Efectos adversos de azitromicina | Valoración global por el paciente |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Mujer | 47 | Recidiva precoz | II | +++ | No | Gran mejoría |
| 2 | Mujer | 54 | Empeoramiento clínico | III | +++ | No | Gran mejoría |
| 3 | Mujer | 50 | Empeoramiento clínico | III | +++ | Epigastralgia | Gran mejoría |
| 4 | Mujer | 45 | Empeoramiento clínico | II | +++ | No | Gran mejoría |
| 5 | Varón | 47 | Recidiva precoz | III | +++ | No | Gran mejoría |
| 6 | Mujer | 43 | Recidiva precoz | II | +++ | No | Gran mejoría |
| 7 | Varón | 37 | Recidiva precoz | II | +++ | No | Gran mejoría |
| 8 | Varón | 52 | Recidiva precoz | II | +++ | No | Gran mejoría |
| 9 | Mujer | 25 | Recidiva precoz | II | ++ | Diarrea | Mejoría moderada |
| 10 | Hombre | 82 | Recidiva precoz | III | ++ | No | Mejoría moderada |
| 11 | Hombre | 43 | Recidiva precoz | II | +++ | No | Gran mejoría |
| 12 | Mujer | 66 | Empeoramiento clínico | III | +++ | No | Gran mejoría |
| 13 | Mujer | 37 | Empeoramiento clínico | III | +++ | No | Gran mejoría |
| 14 | Hombre | 39 | Recidiva precoz | II | +++ | No | Gran mejoría |
| 15 | Mujer | 44 | Recidiva precoz | II | +++ | No | Gran mejoría |
| 16 | Hombre | 44 | Empeoramiento clínico | IV | +++ | No | Gran mejoría |
Evolución clínica a largo plazo de la rosácea papulopustulosa tras realizar tratamiento con azitromicina oral
| Paciente | Recidiva de lesiones inflamatorias | Semanas sin lesiones inflamatorias | Respuesta a la reintroducción del tratamiento con azitromicina oral |
|---|---|---|---|
| 1 | No | 95 | - |
| 2 | No | 68 | - |
| 3 | No | 40 | - |
| 4 | Sí | 32 | Sí |
| 5 | Sí | 27 | Sí |
| 6 | No | 28 | - |
| 7 | No | 36 | - |
| 8 | No | 20 | - |
| 9 | No | 20 | - |
| 10 | No | 32 | - |
| 11 | No | 30 | - |
| 12 | No | 17 | - |
| 13 | No | 16 | - |
| 14 | No | 28 | - |
| 15 | No | 24 | - |
| 16 | No | 16 | - |
Se incluyeron un total de 16 pacientes (9 mujeres y 7 varones), con una edad media de 47 años (25-82). Todos ellos habían recibido previamente tratamiento convencional para la RPP, empeorando de su cuadro clínico durante el tratamiento 6 pacientes (fig. 1A y A) y no consiguiendo mantener una mejoría clínica superior a las 8 semanas de suspender el tratamiento 10 pacientes.
Las valoraciones del nivel de respuesta clínica a las 8 semanas de finalizar el tratamiento con azitromicina oral se recogen en la tabla 3. Todos nuestros pacientes que recibieron tratamiento con azitromicina oral mejoraron de su RPP. Antes de iniciar el tratamiento 9 pacientes presentaban estadio ii, 6 pacientes estadio iii (fig. 1A y A) y un paciente estadio iv. A las 8 semanas de finalizar el tratamiento con azitromicina oral (visita 2) se objetivó un eritema facial residual débil o nulo con desaparición completa de las pápulas y/o pústulas (+++) en 14 de los pacientes (fig. 1B y B), así como una marcada reducción del eritema facial y una significativa reducción del número de pápulas y/o pústulas (++) en los 2 pacientes restantes.
Respecto a la valoración global del tratamiento recogida en la visita 2, ningún paciente definió la respuesta como «mejoría discreta»; 2 pacientes (12,5%) consideraron haber presentado una «mejoría moderada» y 14 pacientes (87,5%) valoraron la respuesta al tratamiento como «gran mejoría».
Haciendo referencia a la evolución de los pacientes más allá de las 8 semanas de haber finalizado el tratamiento con azitromicina oral (tabla 4), 14 de ellos (87,5%) no han presentado recidiva de lesiones inflamatorias (pápulas y/o pústulas) de RPP, mientras que solamente 2 (12,5%) tuvieron un nuevo brote de lesiones inflamatorias (pápulas y/o pústulas) de RPP, resolviéndose en ambos casos el brote con la reintroducción del tratamiento con azitromicina oral.
Se describieron efectos adversos gastrointestinales en 2 pacientes (12,5%), que no provocaron en ningún caso el abandono del tratamiento.
DiscusiónLa azitromicina es un antibiótico perteneciente a la familia de los macrólidos, comercializado desde la década de los 80, muy utilizado en la práctica clínica diaria para el tratamiento de bronquitis, neumonías, otitis e infecciones de transmisión sexual, entre otras.
En cuanto a la etiopatogenia de la rosácea, se han postulado diferentes agentes como causa de la misma: Demodex folliculorum9, Chlamydia pneumoniae10, Helicobacter pylori11, sobrecrecimiento bacteriano intestinal12. Cabe destacar que también una situación de estrés ambiental puede llevar a la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno, con la consiguiente activación de la cascada inflamatoria13,14. Pues bien, azitromicina, además de su potencial como antibiótico, parece que puede desempeñar un no despreciable papel como antiinflamatorio15, ya que bloquea la formación de especies reactivas de oxígeno, de ahí su utilidad en el tratamiento de la RPP16,17.
A pesar de que azitromicina presenta un nivel de evidencia B para el tratamiento de la RPP en comparación con doxiciclina, que tiene un nivel de evidencia A1,18, azitromicina ha demostrado ser al menos tan eficaz como doxiciclina en el tratamiento de la RPP5, de manera que ante pacientes con RPP que presenten efectos adversos secundarios al tratamiento convencional o que no muestren respuesta clínica al mismo, azitromicina puede ser una opción de eficacia demostrada19. Hay que destacar también que con una frecuencia no despreciable encontramos casos de RPP que sufren un empeoramiento de su estadio clínico con el tratamiento convencional6, que pudiera estar relacionado con la resistencia adquirida a tetraciclinas20. En nuestro estudio todos los pacientes recibieron tratamiento convencional previo a azitromicina y el 37,5% de los pacientes sufrió un empeoramiento clínico durante el tratamiento convencional, mientras que el 62,5% restante, a pesar de que mejoraba con el tratamiento convencional, presentaba una recidiva precoz de las lesiones inflamatorias dentro de las 8 semanas siguientes a la finalización del tratamiento convencional. Existen publicados casos aislados6,21,22, así como estudios de pacientes7,8,23,24 con RPP, donde el tratamiento con azitromicina muestra una gran eficacia. En nuestro estudio, a las 8 semanas de terminar el tratamiento con azitromicina oral se objetivó un eritema facial residual débil o nulo con desaparición completa de las pápulas y/o pústulas en el 87,5% de los pacientes, así como una marcada reducción del eritema facial y una significativa reducción del número de pápulas y/o pústulas en el 12,5% restante de ellos. El estudio también recoge un caso de un varón de 44 años con RPP, sin antecedentes personales de interés, que desde hacía 10 años asociaba un edema facial sólido persistente o enfermedad de Morbihan, y que había recibido tratamiento con doxiciclina oral25, isotretinoína oral26 e ivermectina oral4 con empeoramiento clínico, y en el que tras instaurar tratamiento con azitromicina oral se consiguió la desaparición completa del edema palpebral y de las lesiones inflamatorias. En cuanto al mantenimiento de la eficacia a largo plazo, únicamente 2 pacientes (12,5%) sufrieron una recidiva de las lesiones inflamatorias (pápulas y/o pústulas) de la RPP, respondiendo ambos a la reintroducción del tratamiento con azitromicina oral.
Se debe recordar que en mujeres embarazadas está contraindicado el uso de tetraciclinas, habiéndose comunicado casos de RPP tratados con azitromicina, categoría B de la Food and Drug Administration, en pacientes embarazadas, con respuesta clínica satisfactoria y sin efectos adversos27.
Azitromicina presenta ventajas farmacocinéticas respecto a los tratamientos convencionales de la rosácea, como son la penetración intracelular rápida y el mantenimiento prolongado en los tejidos28, lo cual permite disminuir la frecuencia de administración del medicamento y, con ello, un mejor cumplimiento por parte del paciente6. Además, azitromicina muestra una menor tasa de eventos adversos respecto a tetraciclinas29, aunque parece que doxiciclina a dosis bajas (40mg cada 24h) presenta una eficacia similar a doxiciclina a dosis convencional (100mg cada 24h), con una menor frecuencia de efectos adversos18. Es necesario conocer el potencial proarritmogénico de azitromicina, dado que puede contribuir a la prolongación del intervalo QT, de manera que el uso de azitromicina en pacientes con un riesgo cardiovascular basal alto, durante 5 días consecutivos, para el tratamiento de procesos infecciosos distintos de la RPP, se ha asociado a un pequeño incremento de la mortalidad cardiovascular30. Comparando con amoxicilina, se estimó que por cada millón de ciclos de tratamiento con azitromicina durante 5 días se producirían 47 muertes adicionales de origen cardiovascular, obteniéndose para el grupo de pacientes de alto riesgo cardiovascular una cifra estimada de 245 muertes adicionales de origen cardiovascular por millón de ciclos de tratamiento con azitromicina durante 5 días. Un metaanálisis reciente31 de estudios observacionales no demostró que el uso de azitromicina como antibiótico durante 5 días en la población joven se asocie a un incremento del riesgo de muerte (HR 0,85; IC 95% 0,66-1,09), mientras que en la población de edad avanzada sí existía un aumento del riesgo de muerte (HR 1,64; IC 95% 1,23-2,19). Sería conveniente, por tanto, utilizar otras opciones terapéuticas diferentes a azitromicina en pacientes con RPP de edad avanzada y en aquellos con enfermedades cardiacas conocidas, ya que pueden ser más susceptibles a sus efectos arritmogénicos. En nuestro estudio (tabla 3), ningún paciente presentaba enfermedad cardiaca conocida, participando 2 pacientes con edad superior a 65 años, sin que ninguno presentara efectos adversos cardiovasculares, siendo los únicos efectos reportados de origen gastrointestinal (epigastralgia y diarrea) en 2 pacientes (12,5%), de carácter leve y autorresolutivo, no suponiendo la suspensión de azitromicina.
Respecto a la terapia con macrólidos a largo plazo y su relación con el potencial desarrollo de resistencias bacterianas, existen estudios muy interesantes en el campo de la Neumología32, donde azitromicina se emplea en el tratamiento de pacientes con bronquiectasias debido a su función antiinflamatoria, inmunomoduladora y antibacteriana, consiguiendo una reducción de la frecuencia de las exacerbaciones, del volumen de esputo, así como mejorando la función pulmonar. Si bien nosotros hemos utilizado en los pacientes con RPP la pauta de tratamiento propuesta por Bakar et al.8 de 500mg al día, 3 días a la semana durante 4 semanas, seguida de 250mg al día, 3 días consecutivos a la semana durante 4 semanas, y, por último, 500mg al día, un día a la semana durante 4 semanas, haciendo un total de 12 semanas (3 meses), las diferentes pautas de tratamiento con azitromicina oral empleadas en pacientes con bronquiectasias tienen una duración más prolongada, siendo de 6 a 12 meses seguidos, administrándose una dosis diaria de 250 o 500mg cada 24h, 3 días por semana o los 7 días de la semana32. Se han detectado en estos pacientes con bronquiectasias resistencias en bacterias comensales como los estreptococos orofaríngeos, pudiendo transmitirse entre los miembros de la comunidad. También se observó una mayor tasa de resistencia a los macrólidos entre las cepas de S. aureus después de 5-12 meses de tratamiento con azitromicina, pero no parecen transmitirse a los contactos domésticos, además de algunas resistencias aisladas de S. pneumoniae frente a azitromicina tras 6 meses de tratamiento. Considerando que el significado clínico del incremento de las resistencias bacterianas tras tratamientos prolongados con azitromicina oral es incierto32, serían necesarios más estudios para analizar este hecho.
Como limitaciones del estudio hay que destacar la ausencia de cálculo de tamaño muestral y de grupo de comparación, así como el no haber realizado estudio microbiológico ni anatomopatológico de las lesiones inflamatorias que presentaban los pacientes.
ConclusionesAunque se precisan estudios más amplios controlados frente a placebo y frente a doxiciclina oral, azitromicina es un fármaco que ha demostrado eficacia a corto y largo plazo para el tratamiento de la RPP, lo que unido a un buen perfil de seguridad hacen que deba considerarse como una alternativa terapéutica ante casos de RPP que no responden al tratamiento convencional.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
