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con los f&#225;rmacos biol&#243;gicos en el manejo de formas rebeldes de psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; o m&#225;s recientemente con el propanolol en el tratamiento de los angiomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; solo por citar algunos ejemplos&#46; En esta misma esfera de hitos terap&#233;uticos habr&#237;a que encuadrar a los anticuerpos anti-CD20&#44; inicialmente como indicaci&#243;n en el tratamiento de los linfomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y posteriormente en procesos autoinmunes&#44; muchos de ellos dermatol&#243;gicos&#46; En este&#44; como en otros muchos casos&#44; los procesos dermatol&#243;gicos han ido tras la estela marcada en el manejo de otros procesos dentro de la onco-hematolog&#237;a&#44; y solo cuando se ha comprendido mejor su mecanismo de acci&#243;n se ha podido iniciar su administraci&#243;n en otras enfermedades&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los dermat&#243;logos est&#225;n familiarizados con las enfermedades propuestas por la FDA para el empleo de los anticuerpos anti-CD20 &#40;rituximab &#91;Rtx&#93;&#41;&#46; Sin embargo&#44; cada vez son m&#225;s numerosas las nuevas indicaciones en las que el Rtx puede tener un lugar destacado en el tratamiento y manejo de ciertas enfermedades&#46; Este hecho es debido&#44; principalmente&#44; a que&#44; en contra de lo que se pensaba&#44; este f&#225;rmaco no es &#250;til solamente en aquellos procesos en los que los autoanticuerpos tienen un papel destacado&#44; sino en todas aquellas enfermedades en las que las c&#233;lulas B desempe&#241;an un papel relevante en su patogenia&#46; Esto ha llevado a establecer 2 puntos importantes&#58; ha permitido conocer mejor el papel de las c&#233;lulas B en la autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y ha creado el concepto de <span class="elsevierStyleItalic">B-cell directed therapy for immflamatory skin diseases</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> para defininir realmente el significado y el alcance terap&#233;utico que tiene este f&#225;rmaco&#46; Es decir&#44; partiendo de la base de que las c&#233;lulas B tienen un papel y una funci&#243;n en las enfermedades autoinmunes m&#225;s amplios de lo que se pensaba&#44; se ha establecido la idea de un tratamiento patog&#233;nico mediante la administraci&#243;n de Rtx en ciertas enfermedades por el hecho de que est&#233;n mediadas con este tipo de c&#233;lulas&#44; no necesariamente mediadas por autoanticuerpos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; son varios los conceptos que surgen en estas reflexiones y ante los que intentaremos profundizar en esta revisi&#243;n&#44; y que ser&#225;n el hilo conductor de esta revisi&#243;n sobre Rtx en Dermatolog&#237;a&#46; En concreto&#44; deseamos desarrollar los siguientes aspectos relacionados con este f&#225;rmaco&#58; cu&#225;les son sus caracter&#237;sticas&#44; cu&#225;l es su mecanismo de acci&#243;n&#44; cu&#225;les son las indicaciones y qu&#233; puntos deberemos tener en cuenta a la hora de manejar Rtx&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas del f&#225;rmaco</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rtx es un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico IgG1 kappa compuesto de una fracci&#243;n Fab murina y de otra Fc humana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; Se une espec&#237;ficamente a una prote&#237;na transmembrana-ant&#237;geno CD20-&#44; el cual se expresa en las c&#233;lulas B a partir de las c&#233;lulas pre-B y hasta las c&#233;lulas preplasm&#225;ticas&#44; pero no en c&#233;lulas linfopoy&#233;ticas m&#225;s inmaduras o en c&#233;lulas plasm&#225;ticas maduras&#46; Esta selectividad del Rtx por las c&#233;lulas que expresan este ant&#237;geno permite alterar m&#237;nimamente la producci&#243;n de inmunoglobulinas&#46; A su vez&#44; permite que las <span class="elsevierStyleItalic">stem cells</span> reinicien con el tiempo la producci&#243;n nuevamente de c&#233;lulas B&#44; o dicho de otra manera y como luego se comentar&#225; con m&#225;s profundidad&#44; aunque no se eliminan directamente las c&#233;lulas productoras de anticuerpos&#44; Rtx depleciona las c&#233;lulas B con memoria &#40;precursoras de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas CD20-&#41;&#44; y de este modo inhibe indirectamente la producci&#243;n de autoanticuerpos durante un tiempo prolongado&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todo&#44; no es conocida la funci&#243;n ni el ligando del ant&#237;geno CD20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; A su vez&#44; y sin que se tengan razones para explicarlo&#44; la acci&#243;n del Rtx en c&#233;lulas que expresen este ant&#237;geno es diferente dependiendo de d&#243;nde asienten&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; los anticuerpos anti-CD20 act&#250;an de forma m&#225;s precisa en c&#233;lulas circulantes y en las c&#233;lulas localizadas en la regi&#243;n folicular del bazo que en las c&#233;lulas ubicadas en las regiones marginales de los ganglios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos utilizados en los pacientes pueden ser de varios tipos&#58; humanos &#40;toda la mol&#233;cula presenta la estructura observada en el ser humano&#41;&#44; humanizados &#40;la fracci&#243;n constante es totalmente humana&#44; as&#237; como parte de la porci&#243;n variable&#58; casi todo el anticuerpo es humano&#41;&#44; murinos o de otra especie &#40;toda la mol&#233;cula es copia de otra especie animal&#41; y quim&#233;ricos &#40;la fracci&#243;n constante es toda humana&#44; y la porci&#243;n variable es de otra especie&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de utilizarse durante a&#241;os el Rtx&#44; demostr&#225;ndose su eficacia desde 1987<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; no fue hasta 2006 cuando la FDA aprob&#243; el uso de este f&#225;rmaco como primera l&#237;nea de tratamiento en el l&#237;nfoma folicular avanzado&#44; y para la artritis reumatoide en el mismo a&#241;o&#46; Posteriormente se han ido a&#241;adiendo otros procesos linfoproliferativos como el linfoma difuso de c&#233;lulas grandes B y la leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica&#46; No existe hoy en d&#237;a ninguna aprobaci&#243;n oficial para el uso de Rtx en procesos dermatol&#243;gicos&#46; Eso no significa que no se hayan establecido consensos para su uso en algunas enfermedades de la piel&#44; indic&#225;ndose en pacientes en los que los tratamientos convencionales no han surtido efecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismo de acci&#243;n de rituximab</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para entender el mecanismo de actuaci&#243;n del Rtx es necesario conocer en primer lugar c&#243;mo act&#250;an las c&#233;lulas B en las enfermedades autoinmunes&#46; Precisamente&#44; muchas de las acciones de estas c&#233;lulas en este tipo de procesos han sido conocidas mejor desde la introducci&#243;n de los anticuerpos anti-CD20&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; es aceptado que las c&#233;lulas B contribuyen en la econom&#237;a&#44; as&#237; como en muchas enfermedades&#44; con producci&#243;n de anticuerpos o autoanticuerpos&#46; De hecho&#44; durante a&#241;os se pens&#243; que esta era casi la &#250;nica acci&#243;n relevante de estas c&#233;lulas&#46; Buena parte de los autores aceptaba que la presencia de autoanticuerpos era el hallazgo <span class="elsevierStyleItalic">sine qua non</span> para asignar un papel de las c&#233;lulas B en las enfermedades autoinmunes&#46; Estos autoanticuerpos proporcionaban criterios diagn&#243;sticos y pron&#243;sticos&#44; y se les asign&#243; un papel clave en la patogenia de algunas enfermedades&#46; As&#237;&#44; los autoanticuerpos se implicaron en procesos en los que su acci&#243;n&#44; a trav&#233;s de la uni&#243;n a ant&#237;genos concretos&#44; desarrollaba una enfermedad determinada&#46; Por otra parte&#44; su determinaci&#243;n en sangre perif&#233;rica permit&#237;a el diagn&#243;stico de la enfermedad y analizar su pron&#243;stico&#46; Pudo demostrarse que muchos de estos autoanticuerpos potenciaban el da&#241;o de los tejidos a trav&#233;s de su fracci&#243;n Fc&#44; al unirse a c&#233;lulas inflamatorias que aumentaban a&#250;n m&#225;s la inflamaci&#243;n local&#46; Adem&#225;s&#44; se comprob&#243; que en otras enfermedades las c&#233;lulas B contribu&#237;an en la patogenia mediante la producci&#243;n de autoanticuerpos y la formaci&#243;n de complejos inmunes circulantes&#46; Estos anticuerpos producir&#237;an un da&#241;o en el tejido donde se depositan&#46; Este fen&#243;meno se ha descrito en procesos como la vasculitis leucocitocl&#225;stica por crioglobulinas&#44; o tambi&#233;n en la nefritis l&#250;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La descripci&#243;n de polimorfismos en los receptores Fc de alta y baja afinidad en ciertas enfermedades como lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; y p&#250;rpura trombocitop&#233;nica puede marcar la especificifidad en la respuesta inmunol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; en enfermedades autoinmunes como el LES&#44; la artritis reumatoide o la p&#250;rpura trombocitop&#233;nica autoinmune&#44; se ha descubierto que las c&#233;lulas B podr&#237;an tener un efecto proinflamatorio adicional&#44; actuando como c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos a los linfocitos T&#44; aumentando la inflamaci&#243;n de los tejidos con la producci&#243;n de citoquinas y favoreciendo la producci&#243;n de tejido linfoide ect&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; As&#237; pues&#44; la descripci&#243;n de m&#225;s acciones de las c&#233;lulas B de las que inicialmente se hab&#237;an descrito ha permitido ampliar las indicaciones de los f&#225;rmacos que deplecionan las c&#233;lulas B&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos por los cuales los anticuerpos anti-CD20 actuar&#237;an sobre las c&#233;lulas que expresan este ant&#237;geno&#44; destruy&#233;ndolas y elimin&#225;ndolas&#44; son principalmente de 3 tipos&#58; mediante citotoxicidad celular desencadenada por el propio anticuerpo&#59; a trav&#233;s de un da&#241;o celular mediado por complemento y tambi&#233;n induciendo mecanismos de apoptosis en las c&#233;lulas sobre las que act&#250;an<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; de todo lo dicho se puede afirmar que&#44; si bien la acci&#243;n del Rtx se centra en la acci&#243;n sobre las c&#233;lulas B&#44; su indicaci&#243;n en enfermedades autoinmunes no es solamente por su papel sobre la producci&#243;n de autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; sino que existir&#237;an otras dianas sobre las que el Rtx actuar&#237;a para conseguir el efecto terap&#233;utico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n m&#225;s conocida de los anticuerpos anti-CD20&#44; como ya se ha comentado&#44; es a trav&#233;s de la depleci&#243;n de c&#233;lulas B CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; lo que resulta en un descenso tanto en la generaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de c&#233;lulas plasm&#225;ticas &#40;autorreactivas&#41;&#44; como en la producci&#243;n de autoanticuerpos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; el Rtx puede interferir en la expresi&#243;n de la mol&#233;cula CD40 y de la CD80 en la superficie celular del linfocito B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#44; y de las mol&#233;culas CD69&#44; ICOS&#44; HLA-DR y CD40L en las c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>Th<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a>&#46; De este modo&#44; este f&#225;rmaco podr&#237;a regular se&#241;ales de coestimulaci&#243;n claves&#44; como por ejemplo a trav&#233;s de CD40-CD40L&#44; necesarias para la interacci&#243;n entre linfocitos B y T&#44; anulando as&#237; la acci&#243;n de estas c&#233;lulas en procesos autorreactivos inmunol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un efecto destacado del Rtx es tambi&#233;n sobre la producci&#243;n de ciertas citoquinas proinflamatorias&#46; En concreto&#44; se ha comprobado que disminuye la producci&#243;n de TNF-&#945; derivado de los monocitos&#47;macr&#243;fagos&#44; mientras que la producci&#243;n de IL-10 y de <span class="elsevierStyleItalic">B-cell-activating factor</span> &#40;BAF&#41; est&#225; aumentada&#46; Adem&#225;s&#44; la IL-10 puede aumentar los niveles de BAFF de forma autocrina y paracrina&#46; En este mismo sentido&#44; est&#225; aumentada la expresi&#243;n del CD86 en la superficie celular de monocitos&#47;macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la acci&#243;n de los anticuerpos anti-CD20 se llevar&#237;a a cabo mediante la inducci&#243;n de c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> T reguladoras &#40;T<span class="elsevierStyleInf">reg</span>&#41;&#46; Estas c&#233;lulas pueden identificarse por el aumento en la expresi&#243;n de ARNm para <span class="elsevierStyleItalic">forkhead box P3</span> &#40;Foxp3&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related gen</span> &#40;GITR&#41; y de <span class="elsevierStyleItalic">cytotoxic T-lymphocyte antigen-4</span> &#40;CTLA-4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a>&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todos los estudios mostrados se desprende una idea fundamental&#44; y es que la acci&#243;n del Rtx es m&#225;s amplia de lo que en un primer momento podr&#237;a pensarse&#44; abarcando desde una acci&#243;n directa sobre la producci&#243;n de autoanticuerpos&#44; pasando por procesos intermedios en la respuesta autoinmune &#40;relaci&#243;n linfocito B&#47;T&#41;&#44; y para terminar regulando la propia respuesta inmunol&#243;gica mediante un aumento de c&#233;lulas que controla la respuesta misma&#46; Resulta importante se&#241;alar tambi&#233;n que la intensidad de cada una de estas acciones puede variar mucho en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas del anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se estudie&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto conseguido por el Rtx ocurre de forma r&#225;pida&#44; pero de forma desigual en los pacientes y en las enfermedades estudiadas&#46; As&#237;&#44; en pacientes con artritis reumatoide solo un 20&#37; de los pacientes presentaron depleci&#243;n completa de c&#233;lulas B en la sinovial al mes de realizar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; aunque se observ&#243; una disminuci&#243;n global de la inflamaci&#243;n en todos los pacientes&#46; En pacientes con p&#233;nfigo vulgar se ha descrito una r&#225;pida depleci&#243;n de c&#233;lulas CD19<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;c&#233;lulas B&#41;&#44; que se objetiva ya a los pocos d&#237;as del tratamiento&#44; y que como media se mantiene entre 6-9 meses&#44; llegando incluso hasta los 15 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Este efecto ha sido observado en nuestra experiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Pero lo interesante del efecto conseguido por este f&#225;rmaco es que los linfocitos CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; cuando reaparecen nuevamente meses despu&#233;s en el torrente sangu&#237;neo&#44; lo hacen procedentes de c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">naive</span>&#44; con un nuevo perfil de producci&#243;n de anticuerpos&#46; Es decir&#44; muchos de estos linfocitos CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> reaparecen &#171;reformateados&#187;&#44; sin la &#171;programaci&#243;n&#187; para producir autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;31&#44;32</span></a>&#46; El conseguir en mayor o menor medida este efecto llevar&#225; a que se obtenga una mejor o peor respuesta prolongada en cada paciente&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dosis y administraci&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existen 3 protocolos de Rtx en curso utilizados en las diferentes enfermedades en las que se ha empleado este f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Administraci&#243;n semanal de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; durante 4-8 semanas&#46; Este es el esquema que se empez&#243; a utilizar en pacientes con linfoma y que desde su inicio se usa tambi&#233;n en otras enfermedades autoinmunes&#46; En 1994 se estableci&#243; esta dosis como las m&#225;s eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Administraci&#243;n de 2 dosis bisemanales&#44; cada una de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Inicialmente se empez&#243; a utilizar en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; y posteriormente se ha usado este mismo esquema en pacientes con LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; dermatomiositis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> o dermatitis at&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; se han utilizado tambi&#233;n los anticuerpos anti-CD20 intralesionalmente&#44; principalmente en linfomas cut&#225;neos &#40;dosis 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#44; administrando al paciente 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml por lesi&#243;n durante varias sesiones&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; linfomas orbitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> e hiperplasia linfoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; el tratamiento con Rtx se ha asociado a otros f&#225;rmacos dependiendo de la enfermedad que se desea tratar&#46; Estos esquemas terap&#233;uticos han cambiado seg&#250;n se ha ido conociendo mejor c&#243;mo act&#250;a este f&#225;rmaco&#46; En concreto&#44; en el LES no se han mostrado diferencias entre una sola dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; comparado con 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en 4 sesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En pacientes con artritis reumatoide no se observ&#243; un beneficio a&#241;adido cuando se administraron 4 sesiones semanales de Rtx de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; comparado con solamente 2 sesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Como idea general&#44; adem&#225;s&#44; la administraci&#243;n repetida de ciclos peri&#243;dicamente puede producir mejoras en los pacientes&#44; sin observarse m&#225;s efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En enfermedades ampollosas autoinmunes existen pocos estudios con un n&#250;mero importante de pacientes&#46; No obstante&#44; en esas series se establece que con solo 2 ciclos de Rtx se puede obtener una respuesta completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; y en otros casos la respuesta puede ser m&#225;s tard&#237;a&#44; necesit&#225;ndose ciclos de mantenimiento durante un tiempo m&#225;s prolongado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Por tanto&#44; quedan por conocer a&#250;n m&#225;s las caracter&#237;sticas del f&#225;rmaco para poderlo administrar de una manera m&#225;s eficaz&#44; con esquemas terap&#233;uticos que aporten un beneficio mayor a los pacientes&#44; dependiendo de la enfermedad que deseemos tratar&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito en la literatura varios estudios llevados a cabo en enfermedades ampollosas autoinmunes que comparan la respuesta del Rtx con otros f&#225;rmacos inmunomoduladores o inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Como idea general&#44; no existen estudios que confirmen que sea necesario asociar otros f&#225;rmacos al Rtx &#40;aparte de corticoesteroides&#41; para conseguir el efecto deseado&#46; Recientemente hemos estudiado 28 pacientes con p&#233;nfigo vulgar y p&#233;nfigo foli&#225;ceo tratados con Rtx en diferentes esquemas terap&#233;uticos &#40;con o sin inmunoglobulinas&#41; y observamos que la administraci&#243;n de dosis intermedias de corticoesterodes&#44; junto a Rtx 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en 4 sesiones semanales&#44; era suficiente para controlar la enfermedad&#46; La asociaci&#243;n de otros f&#225;rmacos no aportaba ning&#250;n beneficio terap&#233;utico a los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; dadas las caracter&#237;sticas del f&#225;rmaco&#44; es importante tener presentes una serie de pautas a la hora de administrarlo&#44; independientemente de la enfermedad que deseemos tratar&#46; Tal y como se ha comentado ya&#44; el Rtx&#44; al tratarse de un anticuerpo quim&#233;rico murino&#44; no deberemos administrarlo si es conocida una sensibilizaci&#243;n del paciente a prote&#237;nas de rat&#243;n&#46; A pesar de todo&#44; para evitar posibles reacciones adversas que despu&#233;s analizaremos&#44; se recomienda realizar un pretratamiento a todos los pacientes&#44; consistente en la administraci&#243;n de metilprednisolona&#44; acetaminofen y difenhidramina&#46; Por lo general&#44; la velocidad de administraci&#243;n inicial deber&#225; ser de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora&#46; Si no se observan reacciones adversas podr&#225; aumentarse esta velocidad 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora cada 30 minutos&#44; hasta un m&#225;ximo de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora&#46; Si la primera infusi&#243;n es bien tolerada las posteriores podr&#225;n comenzarse a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora hasta un m&#225;ximo de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora &#40;ver ficha t&#233;cnica del producto disponible en&#58; <a href="http://www.linfoma.roche.es/FichaTecnicaMabth.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;linfoma&#46;roche&#46;es&#47;FichaTecnicaMabth&#46;pdf</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones adversas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pueden clasificarse en diferentes categor&#237;as&#44; dependiendo del tipo de reacci&#243;n y del mecanismo implicado &#40;para una informaci&#243;n m&#225;s detallada consultar la ficha t&#233;cnica disponible en&#58; <a href="http://www.linfoma.roche.es/FichaTecnicaMabth.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;linfoma&#46;roche&#46;es&#47;FichaTecnicaMabth&#46;pdf</a>&#41;&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n</span>&#46; Los diferentes estudios llevados a cabo en pacientes muestran que en m&#225;s del 50&#37; de los casos aparecen reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n del f&#225;rmaco&#44; y en la mayor&#237;a de los casos coincide con la primera administraci&#243;n y durante las 2 primeras horas de la infusi&#243;n&#46; Estos efectos secundarios son de escasa gravedad &#40;grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#47;ii</span> de la <span class="elsevierStyleItalic">NCI Toxicity Grade</span>&#41; hasta en el 80-90&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; y consisten principalmente en fiebre&#44; escalofr&#237;os y rigidez&#46; Otros s&#237;ntomas pueden ser rubor&#44; angioedema&#44; broncoespasmo&#44; v&#243;mitos&#44; n&#225;useas&#44; urticaria&#47;exantema&#44; fatiga&#44; cefalea&#44; irritaci&#243;n de garganta&#44; rinitis&#44; prurito&#44; taquicardia&#44; hipertensi&#243;n&#44; hipotensi&#243;n&#44; disnea y dispepsia&#46; Las reacciones graves relacionadas con la perfusi&#243;n &#40;broncoespasmo o hipotensi&#243;n&#41; pueden ocurrir hasta en el 10&#37; de los casos&#46; De especial relevancia son las complicaciones cardiol&#243;gicas que se han descrito durante la perfusi&#243;n&#44; muchas veces reactiv&#225;ndose enfermedades previas &#40;infarto de miocardio&#44; fibrilaci&#243;n auricular&#44; edema pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva&#41;&#46; Este hecho ha establecido como contraindicaci&#243;n del uso de Rtx en pacientes con dolencia cardiaca grave previa&#46; Adem&#225;s&#44; dado que puede presentarse hipotensi&#243;n durante el tratamiento con Rtx&#44; suele recomendarse la no administraci&#243;n de antihipertensivos 12 horas antes de la infusi&#243;n&#46; Las reacciones m&#225;s leves relacionadas con la perfusi&#243;n se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de la perfusi&#243;n&#46; Esta velocidad puede incrementarse nuevamente cuando mejoran los s&#237;ntomas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome de lisis tumoral&#47;s&#237;ndrome de liberaci&#243;n de citoquinas</span>&#46; Ambos procesos est&#225;n &#237;ntimamente relacionados&#46; Aparecen principalmente en pacientes con una masa tumoral importante&#44; cuya destrucci&#243;n libera al torrente circulatorio gran cantidad de citoquinas&#46; Se caracterizan por la presencia de lesiones urticariformes generalizadas con angioedema asociado a fiebre&#44; broncoespasmo e hipoxia&#46; Adem&#225;s&#44; puede acompa&#241;arse de hiperuricemia&#44; hiperpotasemia&#44; hipocalcemia&#44; hiperfosfatemia&#44; fallo renal agudo y elevaci&#243;n de LDH&#46; El fallo respiratorio puede asociarse con infiltrado intersticial o edema pulmonar&#46; En ocasiones estas complicaciones aparecen en la primera o segunda hora de administraci&#243;n del f&#225;rmaco durante la primera infusi&#243;n&#46; Los pacientes con insuficiencia pulmonar o infiltraci&#243;n pulmonar tumoral presentan un riesgo mayor para desarrollar s&#237;ndrome de lisis tumoral&#44; por lo que deber&#225;n adoptarse m&#225;s precauciones en la utilizaci&#243;n del Rtx administrando el f&#225;rmaco m&#225;s lentamente&#46; Si los efectos secundarios son severos deber&#225; suspenderse la administraci&#243;n de Rtx&#46; En caso de poder administrar nuevamente el f&#225;rmaco en sesiones posteriores debemos saber que no suele repitirse el s&#237;ndrome de liberaci&#243;n de citoquinas en las sesiones posteriores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacciones de hipersensibilidad</span>&#46; Este tipo de reacciones se presentan durante los primeros minutos de la infusi&#243;n&#46; Suelen presentarse como reacciones anafil&#225;cticas&#44; y en ocasiones parecerse a las reacciones por liberaci&#243;n de citoquinas&#44; pero var&#237;a el tiempo de aparici&#243;n&#46; Conviene disponer de f&#225;rmacos adecuados para el uso inmediato en este tipo de reacciones&#44; como adrenalina&#44; antihistam&#237;nicos y glucocorticoides&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Infecciones</span>&#46; Este es un punto muy debatido en relaci&#243;n con el uso de este f&#225;rmaco&#46; Por una parte&#44; este tratamiento est&#225; contraindicado en pacientes que presentan infecciones activas graves &#40;tuberculosis&#44; sepsis&#44; infecciones oportunistas&#44; etc&#46;&#41;&#44; y en aquellos enfermos con una inmunodeficiencia grave &#40;niveles de CD4 o CD8 muy bajos&#41;&#46; Se recomienda realizar niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con anti-CD20 ya que el riesgo de infecci&#243;n aumenta cuando cuando existe hipogammaglobulinemia&#46; A su vez&#44; este riego se incrementa cuando se produce neutropenia&#44; un efecto secundario que puede aparece de forma tard&#237;a en los pacientes tratados con Rtx&#46; A su vez&#44; el m&#233;dico deber&#225; tener especial precauci&#243;n en el caso de pacientes con infecciones cr&#243;nicas o recurrentes&#44; o cuando las condiciones cl&#237;nicas del paciente predisponga a un riesgo mayor de infecciones&#46; Se han notificado casos de reactivaci&#243;n de virus de la hepatitis B&#46; Por estos motivos&#44; en pacientes con historia de hepatitis es necesario realizar la carga viral antes de iniciar el tratamiento</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;dicos deber&#225;n examinar el estado de vacunaci&#243;n de los pacientes y seguir las gu&#237;as actuales de vacunaci&#243;n antes del tratamiento con Rtx&#46; No est&#225; determinada la seguridad de Rtx combinando el uso de vacunas con virus vivos&#46; Por eso no se recomienda su uso en pacientes durante el tratamiento con Rtx&#44; y durante el tiempo que est&#233;n deplecionados los linfocitos B&#46; Con la vacunaci&#243;n con virus inactivados el porcentaje de respuesta puede ser menor durante el tratamiento con anti-CD20&#59; por eso se recomienza terminar la vacunaci&#243;n 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con Rtx&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes tratados con este f&#225;rmaco no se ha encontrado un aumento en las infecciones comparado con el grupo control&#44; observ&#225;ndose principalmente infecciones respiratorias&#44; faringitis e infecciones urinarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Recientemente se ha demostrado que en pacientes con p&#233;nfigo vulgar tratados con Rtx&#44; y en comparaci&#243;n con otros inmunosupresores&#44; se produce durante el tratamiento disminuci&#243;n de los anticuerpos frente a la desmogle&#237;na &#40;anticuerpos reactivos&#41; junto con un incremento de anticuerpos frente a pat&#243;genos &#40;anticuerpos frente a virus varicela-zoster&#44; virus Epstein-Barr&#44; virus herpes simple&#44; neumococo&#44; t&#233;tanos&#41;&#46; Este sorprendente efecto dual observado durante el tratamiento con Rtx podr&#237;a deberse a un aumento en los niveles de BAAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;49&#8211;51</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Otras reacciones adversas m&#225;s infrecuentes</span>&#46; Destacan&#44; entre otras&#44; alteraciones psiqui&#225;tricas&#44; oculares&#44; neurol&#243;gicas &#40;incluida leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva&#44; v&#233;rtigos&#44; parestesias&#41;&#44; digestivas&#44; metab&#243;licas &#40;aumento de LDH&#44; incremento de la glucemia y descenso del calcio&#41;&#44; o&#237;do &#40;tinnitis&#44; dolor de o&#237;do&#41; musculoesquel&#233;ticas&#44; renales&#44; cut&#225;neas &#40;s&#237;ndrome de Stevens-Johnson&#44; necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica&#44; dermatitis liquenoide&#41; y hematol&#243;gicas &#40;pancitopenia&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos pacientes pueden aparecer anticuerpos antiquim&#233;ricos o anticuerpos antimurinos &#40;HAMA&#47;HACA&#41; durante el tratamiento con anti-CD20&#46; En estos casos se desarrollan m&#225;s frecuentemente reacciones al&#233;rgicas o de hipersensibilidad si son tratados con otros anticuerpos monoclonales&#46; Se ha relacionado la presencia de estos anticuerpos con la aparici&#243;n de enfermedad del suero &#40;manifestaciones cut&#225;neas&#44; adenopat&#237;as&#44; fiebre&#44; afectaci&#243;n renal y par&#225;lisis perif&#233;rica&#41;&#44; m&#225;s en procesos autoinmunes que en casos de neoplasias hematol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; No obstante&#44; con la introducci&#243;n de anticuerpos anti-CD20 totalmente humanizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> estos efectos secundarios ser&#225;n menores en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46; As&#237; pues&#44; de todo lo expuesto&#44; puede deducirse que Rtx es un f&#225;rmaco con una proyecci&#243;n terap&#233;utico importante en Dermatolog&#237;a&#44; y con un buen perfil de seguridad a 10 a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interacciones farmacol&#243;gicas durante el tratamiento con rituximab</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen hasta la fecha interacciones farmacol&#243;gicas descritas con Rtx al asociarse otro f&#225;rmaco&#44; incluidos los inmunosupresores&#46; &#218;nicamente deber&#225; tenerse presente la posibilidad de anticuerpos HAMA&#47;HACA por el riesgo de administrar otros anticuerpos monoclonales asociados&#44; tal y como se acaba de comentar&#46; Su uso con otros f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; como idea general&#44; deber&#237;a evitarse por el riesgo mayor de inmunosupresi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Grupos especiales de poblaci&#243;n</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda consultar la ficha t&#233;cnica el producto disponible en Internet&#58; <a href="http://www.linfoma.roche.es/FichaTecnica%20Mabth.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;linfoma&#46;roche&#46;es&#47;FichaTecnica Mabth&#46;pdf</a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las inmunoglobulinas G atraviesan la placenta&#46; No existen estudios reglados en mujeres embarazadas tratadas con Rtx&#44; sin embargo se han notificado depleci&#243;n transitoria de c&#233;lulas B y linfopenia en algunos ni&#241;os nacidos de madres expuestas a este f&#225;rmaco durante el embarazo&#46; Por este motivo&#44; suele recomendarse no utilizar Rtx en el embarazo&#44; al menos hasta 12 meses despu&#233;s de haber suspendido el f&#225;rmaco&#46; No obstante&#44; estudios en monos no han mostrado indicios de embriotoxicidad intrauterina&#46; A su vez&#44; el an&#225;lisis de todos los casos aislados descritos en la literatura demuestra que no est&#225; incrementado el riesgo de toxicidad en el feto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; A pesar de todo&#44; hasta que se tengan datos m&#225;s fiables deber&#225; contraindicarse de entrada su uso en gestantes&#44; valorando el riesgo&#47;beneficio en cada caso&#46; En la actualidad el Rtx est&#225; incluido en la categor&#237;a C de la FDA&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce si Rtx se excreta en la leche materna&#46; No obstante&#44; teniendo en cuenta que la IgG materna se excreta en la leche en condiciones normales&#44; y que adem&#225;s se ha detectado la presencia del f&#225;rmaco en la leche de las monas durante el periodo de lactancia&#44; las mujeres en tratamiento con anticuerpos anti-CD20 no deber&#237;an dar el pecho a sus hijos durante un periodo al menos de 12 meses desde la administraci&#243;n del tratamiento&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; no existen estudios extensos que analicen la eficacia en la poblaci&#243;n infantil&#46; Sin embargo&#44; en la literatura se muestra la eficacia y seguridad de este f&#225;rmaco en la edad pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Criterios de exclusi&#243;n del tratamiento con rituximab</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De toda la informaci&#243;n disponible hoy en d&#237;a pueden establecerse las siguientes contraindicaciones o criterios de exclusi&#243;n en el tratamiento con Rtx<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embarazo&#47;lactancia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Edad inferior a 18 a&#241;os&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sensibilizaci&#243;n a prote&#237;nas murinas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hepatitis activa B o C&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecci&#243;n por el VIH &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 T4&#47;ml&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Insuficiencia cardiaca severa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecci&#243;n no controlada&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Indicaciones de rituximab</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal y como comentamos en el inicio de este trabajo&#44; en la actualidad existen solamente autorizaciones oficiales para emplear Rtx en los pacientes con linfomas de c&#233;lulas B&#44; leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica o con artritis reumatoide&#46; Sin embargo&#44; existen numerosas publicaciones que avalan el beneficio de este f&#225;rmaco no solamente en otros procesos linfoproliferativos&#44; sino tambi&#233;n en un n&#250;mero cada vez m&#225;s mayor de trastornos autoinmunes&#46; Quiz&#225; este hecho se deba a los mecanismos que subyacen en ambos tipos de trastornos&#46; Es decir&#44; al igual que en los linfomas B&#44; en muchos procesos autoinmunes es fundamental el papel de la c&#233;lulas B&#44; no solamente por su acci&#243;n para producir autoanticuerpos&#44; sino tambi&#233;n para activar a las c&#233;lulas T y amplificar as&#237; la respuesta inmune&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> figuran los procesos descritos en la literatura con una respuesta beneficiosa al Rtx&#46; En este apartado solamente analizaremos las entidades dermatol&#243;gicas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfomas cut&#225;neos B primarios e hiperplasias cut&#225;neas linfoides benignas</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo de trastornos constituye una de las indicaciones m&#225;s claras del uso de Rtx&#44; y a su vez fueron los primeros procesos en los que se indic&#243; este f&#225;rmaco&#46; Son numerosas las referencias que avalan su uso&#46; Con en fin de plasmar &#250;nicamente una muestra de esta respuesta&#44; nos parece relevante el trabajo de Gellrich et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Encuentran una respuesta completa en el 70&#37; de los pacientes tratados mediante 8 sesiones semanales de Rtx &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Los autores establecen que este tratamiento est&#225; indicado principalmente en pacientes con linfomas cut&#225;neos B recidivantes&#44; agresivos&#44; cuando adem&#225;s asientan en pacientes mayores y cuando las lesiones cut&#225;neas son m&#250;ltiples&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen casos aislados de hiperplasia cut&#225;nea linfoide por c&#233;lulas B donde tambi&#233;n la administraci&#243;n de Rtx ha sido eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En nuestra experiencia este tratamiento ha sido tambi&#233;n &#250;til en pacientes con este trastorno&#44; en el que se demostr&#243; un infiltrado B clonal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; La administraci&#243;n de Rtx en 4 sesiones semanales &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; resolvi&#243; por completo las lesiones&#44; permaneciendo el paciente asintom&#225;tico 2 a&#241;os despu&#233;s&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos casos se ha observado tambi&#233;n resoluci&#243;n de las lesiones de linfomas cut&#225;neos primarios despu&#233;s de infiltraciones de Rtx en las lesiones&#46; Fink-Puches et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> trataron 8 pacientes con Rtx intralesionalmente &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en cada lesi&#243;n&#41;&#44; 3 veces por semana hasta conseguir mejor&#237;a de las lesiones&#46; Observaron remisi&#243;n completa en 7 pacientes&#44; con recurrencias en uno de ellos 27 meses despu&#233;s&#44; y en otros 2 casos recurrencias en otras &#225;reas no tratadas 12 y 24 meses despu&#233;s&#46; Los autores resaltan la desaparici&#243;n de lesiones no infiltradas&#44; probablemente por la absorci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; actuando despu&#233;s en otras &#225;reas&#46; En nuestra experiencia hemos podido tratar a un paciente con un linfoma B cut&#225;neo marginal&#44; con un n&#243;dulo aislado en el cuero cabelludo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Realizamos 2 infiltraciones intralesionalmente &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en cada sesi&#243;n&#41; con un intervalo de un mes&#46; Despu&#233;s de 8 meses no se observa enfermedad cl&#237;nica e histol&#243;gicamente y el estudio de clonalidad ha resultado negativo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">P&#233;nfigo vulgar</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen en la literatura numerosas referencias que demuestran que Rtx es de gran eficacia en el tratamiento del p&#233;nfigo vulgar&#46; No existen a&#250;n protocolos establecidos sobre cu&#225;ndo debe emplearse este f&#225;rmaco&#44; o si su utilizaci&#243;n est&#225; justificada en alg&#250;n caso desde el inicio de la enfermedad&#46; A pesar de todo&#44; se han publicado gu&#237;as basadas en las experiencias de algunos autores&#44; y que&#44; en resumen&#44; plantean que los anticuerpos anti-CD20 deber&#225;n emplearse cuando un paciente con p&#233;nfigo vulgar no responde a corticoesteroides e inmunosupresores&#44; o cuando las dosis necesarias de estos tienen que ser elevadas para conseguir un efecto terap&#233;utico positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;15&#44;57</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los casos publicados los pacientes recibieron de forma concomitante tratamiento con inmunosupresores &#40;azatioprina o micofenolato&#41; o inmunomoduladores &#40;inmunoglobulinas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en nuestra experiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; al igual que otros grupos afirman&#44; un &#250;nico ciclo de 4 sesiones semanales &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; en combinaci&#243;n con corticoesteroides puede obtener resultados de remisi&#243;n completa por encima del 85&#37; de los pacientes&#44; en un periodo de tiempo entre 3-34 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Normalmente los pacientes suelen responder a los 6-10 meses de completar el ciclo de Rtx&#44; pero en ocasiones esta respuesta puede ser m&#225;s tard&#237;a&#46; Esta misma es nuestra experiencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; La variabilidad en la respuesta puede estar condicionada por el mayor o menor n&#250;mero de c&#233;lulas circulantes CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que tenga el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; aunque existe una correlaci&#243;n entre el t&#237;tulo de anticuerpos antidesmogle&#237;na 1 y 3 y la actividad del p&#233;nfigo vulgar&#44; en ocasiones no siempe es as&#237;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;59</span></a>&#46; Este hecho puede ser debido a que la acci&#243;n de Rtx se centra principalmente sobre poblaciones de linfocitos B que producen anticuerpos dirigidos frente a ep&#237;topos m&#225;s pat&#243;genos&#44; las cuales son en su mayor&#237;a c&#233;lulas CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos casos publicados de pacientes con epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida en los que haya sido necesaria la administraci&#243;n de Rtx para conseguir un control de la enfermedad&#46; Entre ellos destaca el trabajo publicado por Schmidt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; de una paciente que necesit&#243; la administraci&#243;n de Rtx junto a corticoesteroides&#44; inmunosupresores y colchicina para controlar la enfermedad&#46; En nuestra experiencia este f&#225;rmaco nos ha permitido tambi&#233;n controlar a una paciente con una forma inflamatoria de epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida&#44; con lesiones generalizadas y exacerbadas premenstrualmente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46; Al no controlarse los brotes con corticoesterodies&#44; micofenolato&#44; dapsona y colchicina decidimos asociar Rtx&#46; A los 6 meses las lesiones desaparecieron&#44; y los anticuerpos anti-col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> se negativizaron&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Penfigoide ampolloso y penfigoide de mucosas</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En muchos pacientes que presentan alguna de estas dos enfermedades puede conseguirse un control de la enfermedad con tratamiento convencional&#46; Sin embargo&#44; a veces estamos abocados a buscar alternativas terap&#233;uticas ante la falta de respuesta&#44; o la morbilidad creada por el tratamiento&#46; Lourari et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> muestran su experiencia en 5 pacientes con penfigoide ampolloso y en 2 con penfigoide de mucosas&#46; En 3 del primer grupo y en uno del segundo consiguen una remisi&#243;n completa&#44; aunque en uno de ellos las lesiones rebrotaron a los 4 meses&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfermedad injerto contra hu&#233;sped</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en el p&#233;nfigo vulgar esta indicaci&#243;n es quiz&#225; una de las m&#225;s prometedoras dentro de nuestra especialidad&#46; Recientemente se ha implicado a los linfocitos B en la patogenia de esta enfermedad&#44; con presencia de anticuerpos dirigidos frente al activador del factor de crecimiento derivado de las plaquetas&#46; Su acci&#243;n sobre en endotelio vascular puede desencadenar una cascada inflamatoria que conlleva finalmente a fibrosis cut&#225;nea&#46; Kim et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> han propuesto en esta enfermedad la administraci&#243;n de Rtx &#40;4 infusiones semanales&#41;&#44; seguido de una infusi&#243;n mensual durante 4 meses&#46; Mediante este protocolo trataron 37 pacientes&#44; observando que en 8 la respuesta fue completa y en 24 parcial&#44; permitiendo la disminuci&#243;n de corticoesteroides de forma importante&#46; La mejor&#237;a cl&#237;nica fue mucho mayor en la piel&#44; en la mucosa oral y en las manifestaciones musculoesquel&#233;ticas&#46; En nuestra experiencia&#44; en una paciente con una forma cr&#243;nica de enfermedad injerto contra hu&#233;sped cr&#243;nica&#44; Rtx ha permitido una mejor&#237;a muy sustancial tanto en la piel como en las mucosas y en las manifestaciones musculoesquel&#233;ticas&#44; disminuyendo globalmente la morbilidad que presentaba en casi la mitad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dermatomiositis</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han publicado peque&#241;as series de pacientes en las que el uso de Rtx ha mostrado beneficio cl&#237;nico y anal&#237;tico en esta enfermedad&#46; Levine<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> public&#243; su experiencia en 6 pacientes afectos de dematomiositis&#44; basando la administraci&#243;n de Rtx en el papel de los linfocitos B en esta enfermedad&#46; Todos los pacientes experimentaron una mejor&#237;a cl&#237;nica &#40;mejor&#237;a funcional&#41; y anal&#237;tica alrededor de los 3 meses de comenzar con el tratamiento&#46; En 4 casos las lesiones reaparecieron a las 52 semanas&#46; No observaron efectos secundarios relevantes en los pacientes&#46; Mientras se escribe esta revisi&#243;n no existen gu&#237;as espec&#237;ficas sobre el manejo de Rtx en dermatomiositis &#40;por ejemplo dosis de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanal por 4 semanas o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en los d&#237;as 0 y 15&#41;&#46; Se necesitan series m&#225;s amplias para confirmar estos hallazgos&#44; y en estos momentos se est&#225; llevando a cabo un estudio multic&#233;ntrico de placebo <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> rituximab en pacientes con polimiositis&#47;dermatomiositis y miositis refractaria que espera poder responder a dichos interrogantes&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eczema at&#243;pico</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta es una de las &#250;ltimas indicaciones de Rtx publicadas en la literatura&#46; Simon et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> administran 2 sesiones de 1&#46;000 mg de Rtx con un intervalo de 15 d&#237;as entre ambas&#46; Estudian 8 pacientes con eczema at&#243;pico severo&#44; y encuentran que todas las lesiones cut&#225;neas mejoran entre 4-8 semanas de iniciar el tratamiento&#44; con una reducci&#243;n del EASI de 30 a 9 en un periodo e 6 meses&#46; Observan a su vez una reducci&#243;n de la espongiosis&#44; de la acantosis y de la hiperqueratosis cut&#225;nea&#46; Las c&#233;lulas B circulantes desaparecen en la totalidad de los pacientes&#44; mientras que solo en el 50&#37; en las biopsias cut&#225;neas&#46; Finalmente&#44; encuentran que mientras la IgE espec&#237;fica frente a al&#233;rgenos no se modifica&#44; la cantidad de IgE total disminuye&#46; Concluyen que este tratamiento es de gran trascendencia para formas de eczema at&#243;pico grave que no responde a otros tratamientos inmunosupresores&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vasculitis asociadas a crioglobulinemia</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wink et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> revisaron todos los casos de vasculitis asociadas a crioglobulinemia en los que se administr&#243; Rtx&#46; En el 60&#37; de los casos se consigue una remisi&#243;n completa&#44; y en el 23&#37; una remisi&#243;n parcial&#46; En el resto no observan respuesta cl&#237;nica&#46; En todos los casos encuentran una reducci&#243;n significativa de las crioglobulinas&#44; del factor reumatoide y de los niveles de IgM&#46; Las complicaciones se presentaron en los casos en los que los niveles de crioglobulinas era mayor&#44; cuando se emplearon dosis mayores de Rtx &#40;dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y cuando exist&#237;a una activaci&#243;n elevada del complemento&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos casos en los que se asocia infecci&#243;n activa por el virus de la hepatitis C junto a crioglobulinemia&#44; el tratamiento de primera l&#237;nea ser&#225; la administraci&#243;n de interfer&#243;n pegilado junto a ribavirina&#46; Se recomienda administrar Rtx cuando se asocien vasculitis severa&#44; &#250;lceras cut&#225;neas&#44; neuropat&#237;a y nefropat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Angioedema adquirido</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen muy pocos casos de angioedema adquirido tratados con Rtx&#44; en parte por la rareza de la enfermedad&#46; Los autores refieren que los pacientes con esta entidad pueden mostrar reducci&#243;n en la frecuencia de los brotes a los 3-4 meses del tratamiento&#44; junto con una disminuci&#243;n de los requerimientos de C1inh&#44; y una normalizaci&#243;n de los niveles de C4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ndrome antifosfol&#237;pido</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos aislados de s&#237;ndrome antifosfol&#237;pido grave&#44; con una mejor&#237;a de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es prematuro afirmar que esta podr&#237;a ser una indicaci&#243;n para el tratamiento con Rtx antes de adquirir una experiencia mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lupus eritematoso sist&#233;mico</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado la eficacia de Rtx en el tratamiento de las manifestaciones cut&#225;neas del LES&#46; A modo de ejemplo&#44; los datos del registro nacional franc&#233;s sobre el uso de Rtx en LES &#40;136 pacientes&#41; muestran una respuesta global del 71&#37; de los pacientes&#44; con una mejor&#237;a del 72&#37; en las manifestaciones articulares&#44; del 70&#37; en las cut&#225;neas&#44; del 74&#37; en las renales y del 88&#37; en las hematol&#243;gicas&#46; Entre los respondedores un 41&#37; sufri&#243; un rebrote de la enfermedad con una respuesta del 91&#37; tras el retratamiento con Rtx&#46; Al igual que en otras enfermedades la eficacia no difiere sustancialmente entre los pacientes de Rtx en monoterapia y aquellos con inmunosupresores concomitantes &#40;quienes ten&#237;an una mayor actividad basal de la enfermedad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Perspectivas y conclusiones</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de Rtx nos ha abierto una nueva puerta en la terap&#233;utica m&#233;dica&#44; y en concreto dentro de la Dermatolog&#237;a&#46; A la indicaci&#243;n inicial de p&#233;nfigo vulgar en nuestra especialidad se han ido a&#241;adiendo otros procesos en los que este f&#225;rmaco puede tener un lugar privilegiado&#46; Para entender el alcance de este tratamiento es importante que el m&#233;dico conozca c&#243;mo se puede producir la respuesta inmune en las enfermedades para saber en cu&#225;les podr&#237;a ser eficaz su administraci&#243;n&#46; A su vez&#44; la acci&#243;n del Rtx nos ha ayudado a profundizar en el conocimiento patog&#233;nico en cada uno de estos procesos&#46; De todo esto se deduce que Rtx no solo ser&#237;a eficaz en procesos mediados directamente por autoanticuerpos&#44; sino en aquellos en los que el papel del linfocito B es clave&#44; tal y como se ha explicado&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El futuro es esperanzador con el empleo de f&#225;rmacos que act&#250;an en dianas moleculares que tienen como <span class="elsevierStyleItalic">target</span> la c&#233;lula B&#46; La incorporaci&#243;n de anticuerpos anti-CD20 humanizados&#44; como el ofatumumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; permitir&#225;n la disminuci&#243;n de efectos secundarios que hoy en d&#237;a tenemos con Rtx&#46; Adem&#225;s&#44; est&#225;n en estudio anticuerpos frente a c&#233;lulas plasm&#225;ticas <span class="elsevierStyleItalic">long-life</span> &#40;CD20<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41; que se escapan a la acci&#243;n de Rtx &#40;como el bortezomib&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; o frente a agentes que modulan la acci&#243;n de las c&#233;lulas B como la interleuquina 6 &#40;tocilizumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; frente al factor activador de las c&#233;lulas B BAFF &#40;belimumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#44; o a otros receptores de los linfocitos B como es el CD22 &#40;epratuzumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Todo este arsenal farmacol&#243;gico nos permitir&#225; en unos a&#241;os disponer de nuevas estrategias terap&#233;uticas para procesos en los que&#44; en ocasiones&#44; el tratamiento convencional fracasa o crea una morbilidad importante a los pacientes&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Enfermedad injerto contra huesped cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Dermatomiositis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; S&#237;ndrome antifosfol&#237;pido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Lupus eritematoso sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; P&#250;rpura trombocitop&#233;nica tromb&#243;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; P&#250;rpura trombocitop&#233;nica idiop&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Neuropat&#237;as IgM nediadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Enfermedad por aglutininas fr&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Hemofilia A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; S&#237;ndrome de Sj&#246;gren&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Esclerosis m&#250;ltiples&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Enfermedad de Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Enfermedad de Waldestrom&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 104. Núm. 5.
Páginas 380-392 (junio 2013)
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Vol. 104. Núm. 5.
Páginas 380-392 (junio 2013)
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Rituximab en dermatología
Rituximab in Dermatology
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A. Españaa,
Autor para correspondencia
aespana@unav.es

Autor para correspondencia.
, E. Ornillab, C. Panizoc
a Departamento de Dermatología, Clínica Universidad de Navarra, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra, Pamplona, España
b Departamento de Reumatología, Clínica Universidad de Navarra, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra, Pamplona, España
c Departamento de Hematología, Clínica Universidad de Navarra, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra, Pamplona, España
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Tabla 1. Procesos en los que se ha descrito una respuesta terapéutica beneficiosa con la administración de rituximab
Resumen

El Rituximab se ha introducido en Medicina como un agente terapéutico con un futuro muy prometedor. Después de su empleo en casos de linfomas B y artritis reumatoide son numerosas las indicaciones que se han establecido dentro de las enfermedades autoinmunes, muchas de ellas dermatológicas. Es por ello que los dermatólogos debemos familiarizarnos con las características de los anticuerpos anti-CD20, así como con el papel de las células B en muchas enfermedades cutáneas. Estos 2 hechos permitirán que pueda utilizarse este fármaco cada vez más y mejor en nuestros pacientes, y a su vez puedan establecerse guías consensuadas de su uso basadas en series amplias de pacientes; es decir, podremos establecer en qué circunstancias y situaciones rituximab estará indicado, acortando de esta manera la enfermedad y disminuyendo la morbilidad en los enfermos por el empleo de fármacos más específicos.

Palabras clave:
Anticuerpos anti-CD20
Autoinmunidad
Linfocito B
Abstract

Rituximab was introduced into clinical practice as a medication with considerable potential. Its use in patients with B-cell lymphoma and rheumatoid arthritis revealed numerous indications in autoimmune diseases, many of which involve the skin, thus requiring dermatologists to become familiar with both the characteristics of anti-CD20 antibodies and the role of B cells in multiple skin diseases. Thanks to these developments, we will be able to use rituximab more frequently and appropriately in our patients and draw up consensus guidelines based on large case series. In other words, establishing the indications for rituximab will make it possible to shorten disease course and reduce morbidity due to more specific drugs.

Keywords:
Anti-CD20 antibodies
Autoimmunity
B cell
Texto completo
Introducción

Dentro de la Dermatología, al igual que ha ocurrido en la Medicina en general, la introducción de nuevas terapéuticas han marcado un antes y un después en el manejo de los pacientes. En algunos casos ha sido la indicación novedosa de un producto ya existente, y en otros casos, en cambio, ha sido el empleo por primera vez de una nueva molécula. Así por ejemplo ocurrió con el uso de los retinoides en el tratamiento de la psoriasis o del acné1,2, con la ciclosporina como agente inmunosupresor en trasplantes y después en tantos procesos dermatológicos autoinmunes3, con los fármacos biológicos en el manejo de formas rebeldes de psoriasis4, o más recientemente con el propanolol en el tratamiento de los angiomas5, solo por citar algunos ejemplos. En esta misma esfera de hitos terapéuticos habría que encuadrar a los anticuerpos anti-CD20, inicialmente como indicación en el tratamiento de los linfomas6 y posteriormente en procesos autoinmunes, muchos de ellos dermatológicos. En este, como en otros muchos casos, los procesos dermatológicos han ido tras la estela marcada en el manejo de otros procesos dentro de la onco-hematología, y solo cuando se ha comprendido mejor su mecanismo de acción se ha podido iniciar su administración en otras enfermedades.

La mayoría de los dermatólogos están familiarizados con las enfermedades propuestas por la FDA para el empleo de los anticuerpos anti-CD20 (rituximab [Rtx]). Sin embargo, cada vez son más numerosas las nuevas indicaciones en las que el Rtx puede tener un lugar destacado en el tratamiento y manejo de ciertas enfermedades. Este hecho es debido, principalmente, a que, en contra de lo que se pensaba, este fármaco no es útil solamente en aquellos procesos en los que los autoanticuerpos tienen un papel destacado, sino en todas aquellas enfermedades en las que las células B desempeñan un papel relevante en su patogenia. Esto ha llevado a establecer 2 puntos importantes: ha permitido conocer mejor el papel de las células B en la autoinmunidad6 y ha creado el concepto de B-cell directed therapy for immflamatory skin diseases7 para defininir realmente el significado y el alcance terapéutico que tiene este fármaco. Es decir, partiendo de la base de que las células B tienen un papel y una función en las enfermedades autoinmunes más amplios de lo que se pensaba, se ha establecido la idea de un tratamiento patogénico mediante la administración de Rtx en ciertas enfermedades por el hecho de que estén mediadas con este tipo de células, no necesariamente mediadas por autoanticuerpos.

Así pues, son varios los conceptos que surgen en estas reflexiones y ante los que intentaremos profundizar en esta revisión, y que serán el hilo conductor de esta revisión sobre Rtx en Dermatología. En concreto, deseamos desarrollar los siguientes aspectos relacionados con este fármaco: cuáles son sus características, cuál es su mecanismo de acción, cuáles son las indicaciones y qué puntos deberemos tener en cuenta a la hora de manejar Rtx.

Características del fármaco

Rtx es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 kappa compuesto de una fracción Fab murina y de otra Fc humana8–10. Se une específicamente a una proteína transmembrana-antígeno CD20-, el cual se expresa en las células B a partir de las células pre-B y hasta las células preplasmáticas, pero no en células linfopoyéticas más inmaduras o en células plasmáticas maduras. Esta selectividad del Rtx por las células que expresan este antígeno permite alterar mínimamente la producción de inmunoglobulinas. A su vez, permite que las stem cells reinicien con el tiempo la producción nuevamente de células B, o dicho de otra manera y como luego se comentará con más profundidad, aunque no se eliminan directamente las células productoras de anticuerpos, Rtx depleciona las células B con memoria (precursoras de las células plasmáticas CD20-), y de este modo inhibe indirectamente la producción de autoanticuerpos durante un tiempo prolongado.

A pesar de todo, no es conocida la función ni el ligando del antígeno CD2011. A su vez, y sin que se tengan razones para explicarlo, la acción del Rtx en células que expresen este antígeno es diferente dependiendo de dónde asienten. Así, por ejemplo, los anticuerpos anti-CD20 actúan de forma más precisa en células circulantes y en las células localizadas en la región folicular del bazo que en las células ubicadas en las regiones marginales de los ganglios12–14.

Los anticuerpos utilizados en los pacientes pueden ser de varios tipos: humanos (toda la molécula presenta la estructura observada en el ser humano), humanizados (la fracción constante es totalmente humana, así como parte de la porción variable: casi todo el anticuerpo es humano), murinos o de otra especie (toda la molécula es copia de otra especie animal) y quiméricos (la fracción constante es toda humana, y la porción variable es de otra especie) (fig. 1).

Figura 1.

Los anticuerpos anti-CD20 son del tipo IgG1 kappa con una región variable anti-CD20 murina.

(0.18MB).

A pesar de utilizarse durante años el Rtx, demostrándose su eficacia desde 19871, no fue hasta 2006 cuando la FDA aprobó el uso de este fármaco como primera línea de tratamiento en el línfoma folicular avanzado, y para la artritis reumatoide en el mismo año. Posteriormente se han ido añadiendo otros procesos linfoproliferativos como el linfoma difuso de células grandes B y la leucemia linfática crónica. No existe hoy en día ninguna aprobación oficial para el uso de Rtx en procesos dermatológicos. Eso no significa que no se hayan establecido consensos para su uso en algunas enfermedades de la piel, indicándose en pacientes en los que los tratamientos convencionales no han surtido efecto9,15.

Mecanismo de acción de rituximab

Para entender el mecanismo de actuación del Rtx es necesario conocer en primer lugar cómo actúan las células B en las enfermedades autoinmunes. Precisamente, muchas de las acciones de estas células en este tipo de procesos han sido conocidas mejor desde la introducción de los anticuerpos anti-CD20.

Clásicamente, es aceptado que las células B contribuyen en la economía, así como en muchas enfermedades, con producción de anticuerpos o autoanticuerpos. De hecho, durante años se pensó que esta era casi la única acción relevante de estas células. Buena parte de los autores aceptaba que la presencia de autoanticuerpos era el hallazgo sine qua non para asignar un papel de las células B en las enfermedades autoinmunes. Estos autoanticuerpos proporcionaban criterios diagnósticos y pronósticos, y se les asignó un papel clave en la patogenia de algunas enfermedades. Así, los autoanticuerpos se implicaron en procesos en los que su acción, a través de la unión a antígenos concretos, desarrollaba una enfermedad determinada. Por otra parte, su determinación en sangre periférica permitía el diagnóstico de la enfermedad y analizar su pronóstico. Pudo demostrarse que muchos de estos autoanticuerpos potenciaban el daño de los tejidos a través de su fracción Fc, al unirse a células inflamatorias que aumentaban aún más la inflamación local. Además, se comprobó que en otras enfermedades las células B contribuían en la patogenia mediante la producción de autoanticuerpos y la formación de complejos inmunes circulantes. Estos anticuerpos producirían un daño en el tejido donde se depositan. Este fenómeno se ha descrito en procesos como la vasculitis leucocitoclástica por crioglobulinas, o también en la nefritis lúpica6 (fig. 2). La descripción de polimorfismos en los receptores Fc de alta y baja afinidad en ciertas enfermedades como lupus eritematoso sistémico (LES) y púrpura trombocitopénica puede marcar la especificifidad en la respuesta inmunológica16.

Figura 2.

La acción de los autoanticuerpos producidos por las células B pueden mediar el daño tisular a través su unión a antígenos específicos, o mediante su depósito en los tejidos una vez agrupados en complejos inmunes circulantes. Tomada de Martin F et al. 6.

(0.58MB).

Más recientemente, en enfermedades autoinmunes como el LES, la artritis reumatoide o la púrpura trombocitopénica autoinmune, se ha descubierto que las células B podrían tener un efecto proinflamatorio adicional, actuando como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T, aumentando la inflamación de los tejidos con la producción de citoquinas y favoreciendo la producción de tejido linfoide ectópico6 (fig. 3). Así pues, la descripción de más acciones de las células B de las que inicialmente se habían descrito ha permitido ampliar las indicaciones de los fármacos que deplecionan las células B.

Figura 3.

Las células B, además, pueden contribuir a la inflamación activamente en las enfermedades autoinmunes mediante la acción de células presentadoras de antígenos a los linfocitos T, y coestimulando el proceso inflamatorio mediante la producción propia de citoquinas al medio. Además, pueden intervenir en la respuesta inflamatoria mediante la formación de tejido linfoide ectópico. Tomada de Martin F et al.6

(0.3MB).

Los mecanismos por los cuales los anticuerpos anti-CD20 actuarían sobre las células que expresan este antígeno, destruyéndolas y eliminándolas, son principalmente de 3 tipos: mediante citotoxicidad celular desencadenada por el propio anticuerpo; a través de un daño celular mediado por complemento y también induciendo mecanismos de apoptosis en las células sobre las que actúan17,18.

Así pues, de todo lo dicho se puede afirmar que, si bien la acción del Rtx se centra en la acción sobre las células B, su indicación en enfermedades autoinmunes no es solamente por su papel sobre la producción de autoanticuerpos18, sino que existirían otras dianas sobre las que el Rtx actuaría para conseguir el efecto terapéutico (fig. 4):

  • 1

    La acción más conocida de los anticuerpos anti-CD20, como ya se ha comentado, es a través de la depleción de células B CD20+, lo que resulta en un descenso tanto en la generación de novo de células plasmáticas (autorreactivas), como en la producción de autoanticuerpos.

  • 2

    A su vez, el Rtx puede interferir en la expresión de la molécula CD40 y de la CD80 en la superficie celular del linfocito B19,20, y de las moléculas CD69, ICOS, HLA-DR y CD40L en las células CD4+Th20–22. De este modo, este fármaco podría regular señales de coestimulación claves, como por ejemplo a través de CD40-CD40L, necesarias para la interacción entre linfocitos B y T, anulando así la acción de estas células en procesos autorreactivos inmunológicos23.

  • 3

    Un efecto destacado del Rtx es también sobre la producción de ciertas citoquinas proinflamatorias. En concreto, se ha comprobado que disminuye la producción de TNF-α derivado de los monocitos/macrófagos, mientras que la producción de IL-10 y de B-cell-activating factor (BAF) está aumentada. Además, la IL-10 puede aumentar los niveles de BAFF de forma autocrina y paracrina. En este mismo sentido, está aumentada la expresión del CD86 en la superficie celular de monocitos/macrófagos24.

  • 4

    Por último, la acción de los anticuerpos anti-CD20 se llevaría a cabo mediante la inducción de células CD4+CD25+ T reguladoras (Treg). Estas células pueden identificarse por el aumento en la expresión de ARNm para forkhead box P3 (Foxp3), glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related gen (GITR) y de cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)25–27.

Figura 4.

Mecanismos de acción del rituximab. Tomada de Nagel A et al.18

(0.92MB).

De todos los estudios mostrados se desprende una idea fundamental, y es que la acción del Rtx es más amplia de lo que en un primer momento podría pensarse, abarcando desde una acción directa sobre la producción de autoanticuerpos, pasando por procesos intermedios en la respuesta autoinmune (relación linfocito B/T), y para terminar regulando la propia respuesta inmunológica mediante un aumento de células que controla la respuesta misma. Resulta importante señalar también que la intensidad de cada una de estas acciones puede variar mucho en función de las características del anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se estudie.

El efecto conseguido por el Rtx ocurre de forma rápida, pero de forma desigual en los pacientes y en las enfermedades estudiadas. Así, en pacientes con artritis reumatoide solo un 20% de los pacientes presentaron depleción completa de células B en la sinovial al mes de realizar el tratamiento28, aunque se observó una disminución global de la inflamación en todos los pacientes. En pacientes con pénfigo vulgar se ha descrito una rápida depleción de células CD19+ (células B), que se objetiva ya a los pocos días del tratamiento, y que como media se mantiene entre 6-9 meses, llegando incluso hasta los 15 meses29. Este efecto ha sido observado en nuestra experiencia30. Pero lo interesante del efecto conseguido por este fármaco es que los linfocitos CD20+, cuando reaparecen nuevamente meses después en el torrente sanguíneo, lo hacen procedentes de células naive, con un nuevo perfil de producción de anticuerpos. Es decir, muchos de estos linfocitos CD20+ reaparecen «reformateados», sin la «programación» para producir autoanticuerpos28,31,32. El conseguir en mayor o menor medida este efecto llevará a que se obtenga una mejor o peor respuesta prolongada en cada paciente.

Dosis y administración

En la actualidad existen 3 protocolos de Rtx en curso utilizados en las diferentes enfermedades en las que se ha empleado este fármaco18:

  • 1.

    Administración semanal de 375mg/m2, durante 4-8 semanas. Este es el esquema que se empezó a utilizar en pacientes con linfoma y que desde su inicio se usa también en otras enfermedades autoinmunes. En 1994 se estableció esta dosis como las más eficaz33.

  • 2.

    Administración de 2 dosis bisemanales, cada una de 1.000mg. Inicialmente se empezó a utilizar en pacientes con artritis reumatoide34, y posteriormente se ha usado este mismo esquema en pacientes con LES35, dermatomiositis36 o dermatitis atópica37.

  • 3.

    Finalmente, se han utilizado también los anticuerpos anti-CD20 intralesionalmente, principalmente en linfomas cutáneos (dosis 10mg/ml, administrando al paciente 1ml por lesión durante varias sesiones)38, linfomas orbitarios39 e hiperplasia linfoide40.

A su vez, el tratamiento con Rtx se ha asociado a otros fármacos dependiendo de la enfermedad que se desea tratar. Estos esquemas terapéuticos han cambiado según se ha ido conociendo mejor cómo actúa este fármaco. En concreto, en el LES no se han mostrado diferencias entre una sola dosis de 100mg/m2 o 375mg/m2, comparado con 375mg/m2 en 4 sesiones41. En pacientes con artritis reumatoide no se observó un beneficio añadido cuando se administraron 4 sesiones semanales de Rtx de 375mg/m2, comparado con solamente 2 sesiones42. Como idea general, además, la administración repetida de ciclos periódicamente puede producir mejoras en los pacientes, sin observarse más efectos secundarios43. En enfermedades ampollosas autoinmunes existen pocos estudios con un número importante de pacientes. No obstante, en esas series se establece que con solo 2 ciclos de Rtx se puede obtener una respuesta completa44, y en otros casos la respuesta puede ser más tardía, necesitándose ciclos de mantenimiento durante un tiempo más prolongado45. Por tanto, quedan por conocer aún más las características del fármaco para poderlo administrar de una manera más eficaz, con esquemas terapéuticos que aporten un beneficio mayor a los pacientes, dependiendo de la enfermedad que deseemos tratar.

Se han descrito en la literatura varios estudios llevados a cabo en enfermedades ampollosas autoinmunes que comparan la respuesta del Rtx con otros fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores9. Como idea general, no existen estudios que confirmen que sea necesario asociar otros fármacos al Rtx (aparte de corticoesteroides) para conseguir el efecto deseado. Recientemente hemos estudiado 28 pacientes con pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo tratados con Rtx en diferentes esquemas terapéuticos (con o sin inmunoglobulinas) y observamos que la administración de dosis intermedias de corticoesterodes, junto a Rtx 375mg/m2 en 4 sesiones semanales, era suficiente para controlar la enfermedad. La asociación de otros fármacos no aportaba ningún beneficio terapéutico a los pacientes46.

Por último, dadas las características del fármaco, es importante tener presentes una serie de pautas a la hora de administrarlo, independientemente de la enfermedad que deseemos tratar. Tal y como se ha comentado ya, el Rtx, al tratarse de un anticuerpo quimérico murino, no deberemos administrarlo si es conocida una sensibilización del paciente a proteínas de ratón. A pesar de todo, para evitar posibles reacciones adversas que después analizaremos, se recomienda realizar un pretratamiento a todos los pacientes, consistente en la administración de metilprednisolona, acetaminofen y difenhidramina. Por lo general, la velocidad de administración inicial deberá ser de 50mg/hora. Si no se observan reacciones adversas podrá aumentarse esta velocidad 50mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400mg/hora. Si la primera infusión es bien tolerada las posteriores podrán comenzarse a 100mg/hora hasta un máximo de 400mg/hora (ver ficha técnica del producto disponible en: http://www.linfoma.roche.es/FichaTecnicaMabth.pdf).

Reacciones adversas

Pueden clasificarse en diferentes categorías, dependiendo del tipo de reacción y del mecanismo implicado (para una información más detallada consultar la ficha técnica disponible en: http://www.linfoma.roche.es/FichaTecnicaMabth.pdf).

  • 1.

    Reacciones relacionadas con la perfusión. Los diferentes estudios llevados a cabo en pacientes muestran que en más del 50% de los casos aparecen reacciones relacionadas con la perfusión del fármaco, y en la mayoría de los casos coincide con la primera administración y durante las 2 primeras horas de la infusión. Estos efectos secundarios son de escasa gravedad (grado i/ii de la NCI Toxicity Grade) hasta en el 80-90% de los casos47, y consisten principalmente en fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas pueden ser rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/exantema, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea y dispepsia. Las reacciones graves relacionadas con la perfusión (broncoespasmo o hipotensión) pueden ocurrir hasta en el 10% de los casos. De especial relevancia son las complicaciones cardiológicas que se han descrito durante la perfusión, muchas veces reactivándose enfermedades previas (infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva). Este hecho ha establecido como contraindicación del uso de Rtx en pacientes con dolencia cardiaca grave previa. Además, dado que puede presentarse hipotensión durante el tratamiento con Rtx, suele recomendarse la no administración de antihipertensivos 12 horas antes de la infusión. Las reacciones más leves relacionadas con la perfusión se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de la perfusión. Esta velocidad puede incrementarse nuevamente cuando mejoran los síntomas.

  • 2.

    Síndrome de lisis tumoral/síndrome de liberación de citoquinas. Ambos procesos están íntimamente relacionados. Aparecen principalmente en pacientes con una masa tumoral importante, cuya destrucción libera al torrente circulatorio gran cantidad de citoquinas. Se caracterizan por la presencia de lesiones urticariformes generalizadas con angioedema asociado a fiebre, broncoespasmo e hipoxia. Además, puede acompañarse de hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, fallo renal agudo y elevación de LDH. El fallo respiratorio puede asociarse con infiltrado intersticial o edema pulmonar. En ocasiones estas complicaciones aparecen en la primera o segunda hora de administración del fármaco durante la primera infusión. Los pacientes con insuficiencia pulmonar o infiltración pulmonar tumoral presentan un riesgo mayor para desarrollar síndrome de lisis tumoral, por lo que deberán adoptarse más precauciones en la utilización del Rtx administrando el fármaco más lentamente. Si los efectos secundarios son severos deberá suspenderse la administración de Rtx. En caso de poder administrar nuevamente el fármaco en sesiones posteriores debemos saber que no suele repitirse el síndrome de liberación de citoquinas en las sesiones posteriores.

  • 3.

    Reacciones de hipersensibilidad. Este tipo de reacciones se presentan durante los primeros minutos de la infusión. Suelen presentarse como reacciones anafilácticas, y en ocasiones parecerse a las reacciones por liberación de citoquinas, pero varía el tiempo de aparición. Conviene disponer de fármacos adecuados para el uso inmediato en este tipo de reacciones, como adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides.

  • 4.

    Infecciones. Este es un punto muy debatido en relación con el uso de este fármaco. Por una parte, este tratamiento está contraindicado en pacientes que presentan infecciones activas graves (tuberculosis, sepsis, infecciones oportunistas, etc.), y en aquellos enfermos con una inmunodeficiencia grave (niveles de CD4 o CD8 muy bajos). Se recomienda realizar niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con anti-CD20 ya que el riesgo de infección aumenta cuando cuando existe hipogammaglobulinemia. A su vez, este riego se incrementa cuando se produce neutropenia, un efecto secundario que puede aparece de forma tardía en los pacientes tratados con Rtx. A su vez, el médico deberá tener especial precaución en el caso de pacientes con infecciones crónicas o recurrentes, o cuando las condiciones clínicas del paciente predisponga a un riesgo mayor de infecciones. Se han notificado casos de reactivación de virus de la hepatitis B. Por estos motivos, en pacientes con historia de hepatitis es necesario realizar la carga viral antes de iniciar el tratamiento

    Los médicos deberán examinar el estado de vacunación de los pacientes y seguir las guías actuales de vacunación antes del tratamiento con Rtx. No está determinada la seguridad de Rtx combinando el uso de vacunas con virus vivos. Por eso no se recomienda su uso en pacientes durante el tratamiento con Rtx, y durante el tiempo que estén deplecionados los linfocitos B. Con la vacunación con virus inactivados el porcentaje de respuesta puede ser menor durante el tratamiento con anti-CD20; por eso se recomienza terminar la vacunación 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con Rtx.

    En pacientes tratados con este fármaco no se ha encontrado un aumento en las infecciones comparado con el grupo control, observándose principalmente infecciones respiratorias, faringitis e infecciones urinarias48. Recientemente se ha demostrado que en pacientes con pénfigo vulgar tratados con Rtx, y en comparación con otros inmunosupresores, se produce durante el tratamiento disminución de los anticuerpos frente a la desmogleína (anticuerpos reactivos) junto con un incremento de anticuerpos frente a patógenos (anticuerpos frente a virus varicela-zoster, virus Epstein-Barr, virus herpes simple, neumococo, tétanos). Este sorprendente efecto dual observado durante el tratamiento con Rtx podría deberse a un aumento en los niveles de BAAF29,49–51.

  • 5.

    Otras reacciones adversas más infrecuentes. Destacan, entre otras, alteraciones psiquiátricas, oculares, neurológicas (incluida leucoencefalopatía multifocal progresiva, vértigos, parestesias), digestivas, metabólicas (aumento de LDH, incremento de la glucemia y descenso del calcio), oído (tinnitis, dolor de oído) musculoesqueléticas, renales, cutáneas (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, dermatitis liquenoide) y hematológicas (pancitopenia).

En algunos pacientes pueden aparecer anticuerpos antiquiméricos o anticuerpos antimurinos (HAMA/HACA) durante el tratamiento con anti-CD20. En estos casos se desarrollan más frecuentemente reacciones alérgicas o de hipersensibilidad si son tratados con otros anticuerpos monoclonales. Se ha relacionado la presencia de estos anticuerpos con la aparición de enfermedad del suero (manifestaciones cutáneas, adenopatías, fiebre, afectación renal y parálisis periférica), más en procesos autoinmunes que en casos de neoplasias hematológicas52. No obstante, con la introducción de anticuerpos anti-CD20 totalmente humanizados53 estos efectos secundarios serán menores en los próximos años. Así pues, de todo lo expuesto, puede deducirse que Rtx es un fármaco con una proyección terapéutico importante en Dermatología, y con un buen perfil de seguridad a 10 años.

Interacciones farmacológicas durante el tratamiento con rituximab

No existen hasta la fecha interacciones farmacológicas descritas con Rtx al asociarse otro fármaco, incluidos los inmunosupresores. Únicamente deberá tenerse presente la posibilidad de anticuerpos HAMA/HACA por el riesgo de administrar otros anticuerpos monoclonales asociados, tal y como se acaba de comentar. Su uso con otros fármacos inmunosupresores, como idea general, debería evitarse por el riesgo mayor de inmunosupresión.

Grupos especiales de población

Se recomienda consultar la ficha técnica el producto disponible en Internet: http://www.linfoma.roche.es/FichaTecnica Mabth.pdf.

Las inmunoglobulinas G atraviesan la placenta. No existen estudios reglados en mujeres embarazadas tratadas con Rtx, sin embargo se han notificado depleción transitoria de células B y linfopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a este fármaco durante el embarazo. Por este motivo, suele recomendarse no utilizar Rtx en el embarazo, al menos hasta 12 meses después de haber suspendido el fármaco. No obstante, estudios en monos no han mostrado indicios de embriotoxicidad intrauterina. A su vez, el análisis de todos los casos aislados descritos en la literatura demuestra que no está incrementado el riesgo de toxicidad en el feto54. A pesar de todo, hasta que se tengan datos más fiables deberá contraindicarse de entrada su uso en gestantes, valorando el riesgo/beneficio en cada caso. En la actualidad el Rtx está incluido en la categoría C de la FDA.

Se desconoce si Rtx se excreta en la leche materna. No obstante, teniendo en cuenta que la IgG materna se excreta en la leche en condiciones normales, y que además se ha detectado la presencia del fármaco en la leche de las monas durante el periodo de lactancia, las mujeres en tratamiento con anticuerpos anti-CD20 no deberían dar el pecho a sus hijos durante un periodo al menos de 12 meses desde la administración del tratamiento.

A su vez, no existen estudios extensos que analicen la eficacia en la población infantil. Sin embargo, en la literatura se muestra la eficacia y seguridad de este fármaco en la edad pediátrica55.

Criterios de exclusión del tratamiento con rituximab

De toda la información disponible hoy en día pueden establecerse las siguientes contraindicaciones o criterios de exclusión en el tratamiento con Rtx9:

  • 1.

    Embarazo/lactancia.

  • 2.

    Edad inferior a 18 años.

  • 3.

    Sensibilización a proteínas murinas.

  • 4.

    Hepatitis activa B o C.

  • 5.

    Infección por el VIH (<250 T4/ml).

  • 6.

    Insuficiencia cardiaca severa.

  • 7.

    Infección no controlada.

Indicaciones de rituximab

Tal y como comentamos en el inicio de este trabajo, en la actualidad existen solamente autorizaciones oficiales para emplear Rtx en los pacientes con linfomas de células B, leucemia linfática crónica o con artritis reumatoide. Sin embargo, existen numerosas publicaciones que avalan el beneficio de este fármaco no solamente en otros procesos linfoproliferativos, sino también en un número cada vez más mayor de trastornos autoinmunes. Quizá este hecho se deba a los mecanismos que subyacen en ambos tipos de trastornos. Es decir, al igual que en los linfomas B, en muchos procesos autoinmunes es fundamental el papel de la células B, no solamente por su acción para producir autoanticuerpos, sino también para activar a las células T y amplificar así la respuesta inmune.

En la tabla 1 figuran los procesos descritos en la literatura con una respuesta beneficiosa al Rtx. En este apartado solamente analizaremos las entidades dermatológicas.

Tabla 1.

Procesos en los que se ha descrito una respuesta terapéutica beneficiosa con la administración de rituximab

• Linfoma no Hodgkin folicular recidivante 
• Leucemia linfática crónica 
• Artritis reumatoide 
• Pénfigo vulgar 
• Pénfigo foliáceo 
• Penfigoide ampolloso 
• Penfigoide de mucosas 
• Epidermólisis ampollosa adquirida 
• Pénfigo paraneoplásico 
• Angioedema 
• Vasculitis ANCA positiva 
• Crioglobulinemia 
• Dermatitis atópica 
• Enfermedad injerto contra huesped crónica 
• Dermatomiositis 
• Síndrome antifosfolípido 
• Lupus eritematoso sistémico 
• Púrpura trombocitopénica trombótica 
• Púrpura trombocitopénica idiopática 
• Neuropatías IgM nediadas 
• Enfermedad por aglutininas frías 
• Hemofilia A 
• Síndrome de Sjögren 
• Esclerosis múltiples 
• Enfermedad de Graves 
• Anemia hemolítica autoinmune 
• Enfermedad de Waldestrom 
Linfomas cutáneos B primarios e hiperplasias cutáneas linfoides benignas

Este grupo de trastornos constituye una de las indicaciones más claras del uso de Rtx, y a su vez fueron los primeros procesos en los que se indicó este fármaco. Son numerosas las referencias que avalan su uso. Con en fin de plasmar únicamente una muestra de esta respuesta, nos parece relevante el trabajo de Gellrich et al.56. Encuentran una respuesta completa en el 70% de los pacientes tratados mediante 8 sesiones semanales de Rtx (375mg/m2). Los autores establecen que este tratamiento está indicado principalmente en pacientes con linfomas cutáneos B recidivantes, agresivos, cuando además asientan en pacientes mayores y cuando las lesiones cutáneas son múltiples.

Existen casos aislados de hiperplasia cutánea linfoide por células B donde también la administración de Rtx ha sido eficaz40. En nuestra experiencia este tratamiento ha sido también útil en pacientes con este trastorno, en el que se demostró un infiltrado B clonal (fig. 5). La administración de Rtx en 4 sesiones semanales (375mg/m2) resolvió por completo las lesiones, permaneciendo el paciente asintomático 2 años después.

Figura 5.

A. Paciente con seudolinfoma clonal. B. Tras 4 sesiones de rituximab el paciente se encuentra asintomático 2 años después.

(0.06MB).

En algunos casos se ha observado también resolución de las lesiones de linfomas cutáneos primarios después de infiltraciones de Rtx en las lesiones. Fink-Puches et al.38 trataron 8 pacientes con Rtx intralesionalmente (10mg/ml, 1ml en cada lesión), 3 veces por semana hasta conseguir mejoría de las lesiones. Observaron remisión completa en 7 pacientes, con recurrencias en uno de ellos 27 meses después, y en otros 2 casos recurrencias en otras áreas no tratadas 12 y 24 meses después. Los autores resaltan la desaparición de lesiones no infiltradas, probablemente por la absorción del fármaco, actuando después en otras áreas. En nuestra experiencia hemos podido tratar a un paciente con un linfoma B cutáneo marginal, con un nódulo aislado en el cuero cabelludo (fig. 6). Realizamos 2 infiltraciones intralesionalmente (10mg/ml, 1ml en cada sesión) con un intervalo de un mes. Después de 8 meses no se observa enfermedad clínica e histológicamente y el estudio de clonalidad ha resultado negativo.

Figura 6.

A. Linfoma cutáneo de células B del manto localizado en el cuero cabelludo, como lesión única. B. Tras dos infiltraciones (10mg/ml), con un intervalo de un mes, se observó resolución de la lesión. No se han observado recidivas 8 meses después.

(0.06MB).
Pénfigo vulgar

Existen en la literatura numerosas referencias que demuestran que Rtx es de gran eficacia en el tratamiento del pénfigo vulgar. No existen aún protocolos establecidos sobre cuándo debe emplearse este fármaco, o si su utilización está justificada en algún caso desde el inicio de la enfermedad. A pesar de todo, se han publicado guías basadas en las experiencias de algunos autores, y que, en resumen, plantean que los anticuerpos anti-CD20 deberán emplearse cuando un paciente con pénfigo vulgar no responde a corticoesteroides e inmunosupresores, o cuando las dosis necesarias de estos tienen que ser elevadas para conseguir un efecto terapéutico positivo9,10,15,57. En la mayoría de los casos publicados los pacientes recibieron de forma concomitante tratamiento con inmunosupresores (azatioprina o micofenolato) o inmunomoduladores (inmunoglobulinas)9. Sin embargo, en nuestra experiencia46, al igual que otros grupos afirman, un único ciclo de 4 sesiones semanales (375mg/m2) en combinación con corticoesteroides puede obtener resultados de remisión completa por encima del 85% de los pacientes, en un periodo de tiempo entre 3-34 meses58. Normalmente los pacientes suelen responder a los 6-10 meses de completar el ciclo de Rtx, pero en ocasiones esta respuesta puede ser más tardía. Esta misma es nuestra experiencia (fig. 7). La variabilidad en la respuesta puede estar condicionada por el mayor o menor número de células circulantes CD20+ que tenga el paciente59.

Figura 7.

A. Respuesta muy satisfactoria al Rtx en un paciente con pénfigo vulgar. B. Seis semanas después de completar el ciclo de tratamiento.

(0.09MB).

Finalmente, aunque existe una correlación entre el título de anticuerpos antidesmogleína 1 y 3 y la actividad del pénfigo vulgar, en ocasiones no siempe es así46,59. Este hecho puede ser debido a que la acción de Rtx se centra principalmente sobre poblaciones de linfocitos B que producen anticuerpos dirigidos frente a epítopos más patógenos, las cuales son en su mayoría células CD20+.

Epidermólisis ampollosa adquirida

Existen pocos casos publicados de pacientes con epidermólisis ampollosa adquirida en los que haya sido necesaria la administración de Rtx para conseguir un control de la enfermedad. Entre ellos destaca el trabajo publicado por Schmidt et al.60, de una paciente que necesitó la administración de Rtx junto a corticoesteroides, inmunosupresores y colchicina para controlar la enfermedad. En nuestra experiencia este fármaco nos ha permitido también controlar a una paciente con una forma inflamatoria de epidermólisis ampollosa adquirida, con lesiones generalizadas y exacerbadas premenstrualmente (fig. 8). Al no controlarse los brotes con corticoesterodies, micofenolato, dapsona y colchicina decidimos asociar Rtx. A los 6 meses las lesiones desaparecieron, y los anticuerpos anti-colágeno vii se negativizaron.

Figura 8.

Lesiones vesiculo-ampollosas generalizadas en una paciente con epidermólisis ampollosa adquirida. La asociación de corticoesteroides a dosis intermedias, junto a Rtx, produjo un control de la enfermedad, con negativización de los anticuerpos anti-colágeno vii en 6 meses.

(0.19MB).
Penfigoide ampolloso y penfigoide de mucosas

En muchos pacientes que presentan alguna de estas dos enfermedades puede conseguirse un control de la enfermedad con tratamiento convencional. Sin embargo, a veces estamos abocados a buscar alternativas terapéuticas ante la falta de respuesta, o la morbilidad creada por el tratamiento. Lourari et al.61 muestran su experiencia en 5 pacientes con penfigoide ampolloso y en 2 con penfigoide de mucosas. En 3 del primer grupo y en uno del segundo consiguen una remisión completa, aunque en uno de ellos las lesiones rebrotaron a los 4 meses.

Enfermedad injerto contra huésped

Al igual que en el pénfigo vulgar esta indicación es quizá una de las más prometedoras dentro de nuestra especialidad. Recientemente se ha implicado a los linfocitos B en la patogenia de esta enfermedad, con presencia de anticuerpos dirigidos frente al activador del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Su acción sobre en endotelio vascular puede desencadenar una cascada inflamatoria que conlleva finalmente a fibrosis cutánea. Kim et al.62 han propuesto en esta enfermedad la administración de Rtx (4 infusiones semanales), seguido de una infusión mensual durante 4 meses. Mediante este protocolo trataron 37 pacientes, observando que en 8 la respuesta fue completa y en 24 parcial, permitiendo la disminución de corticoesteroides de forma importante. La mejoría clínica fue mucho mayor en la piel, en la mucosa oral y en las manifestaciones musculoesqueléticas. En nuestra experiencia, en una paciente con una forma crónica de enfermedad injerto contra huésped crónica, Rtx ha permitido una mejoría muy sustancial tanto en la piel como en las mucosas y en las manifestaciones musculoesqueléticas, disminuyendo globalmente la morbilidad que presentaba en casi la mitad (fig. 9).

Figura 9.

Los pacientes con enfermedad injerto contra huésped pueden ser candidatos a ser tratados con Rtx cuando presenten una morbilidad importante, o no respondan al tratamiento convencional.

(0.1MB).
Dermatomiositis

Recientemente se han publicado pequeñas series de pacientes en las que el uso de Rtx ha mostrado beneficio clínico y analítico en esta enfermedad. Levine63 publicó su experiencia en 6 pacientes afectos de dematomiositis, basando la administración de Rtx en el papel de los linfocitos B en esta enfermedad. Todos los pacientes experimentaron una mejoría clínica (mejoría funcional) y analítica alrededor de los 3 meses de comenzar con el tratamiento. En 4 casos las lesiones reaparecieron a las 52 semanas. No observaron efectos secundarios relevantes en los pacientes. Mientras se escribe esta revisión no existen guías específicas sobre el manejo de Rtx en dermatomiositis (por ejemplo dosis de 375mg/m2 semanal por 4 semanas o 1g en los días 0 y 15). Se necesitan series más amplias para confirmar estos hallazgos, y en estos momentos se está llevando a cabo un estudio multicéntrico de placebo versus rituximab en pacientes con polimiositis/dermatomiositis y miositis refractaria que espera poder responder a dichos interrogantes.

Eczema atópico

Esta es una de las últimas indicaciones de Rtx publicadas en la literatura. Simon et al.37 administran 2 sesiones de 1.000 mg de Rtx con un intervalo de 15 días entre ambas. Estudian 8 pacientes con eczema atópico severo, y encuentran que todas las lesiones cutáneas mejoran entre 4-8 semanas de iniciar el tratamiento, con una reducción del EASI de 30 a 9 en un periodo e 6 meses. Observan a su vez una reducción de la espongiosis, de la acantosis y de la hiperqueratosis cutánea. Las células B circulantes desaparecen en la totalidad de los pacientes, mientras que solo en el 50% en las biopsias cutáneas. Finalmente, encuentran que mientras la IgE específica frente a alérgenos no se modifica, la cantidad de IgE total disminuye. Concluyen que este tratamiento es de gran trascendencia para formas de eczema atópico grave que no responde a otros tratamientos inmunosupresores.

Vasculitis asociadas a crioglobulinemia

Wink et al.64 revisaron todos los casos de vasculitis asociadas a crioglobulinemia en los que se administró Rtx. En el 60% de los casos se consigue una remisión completa, y en el 23% una remisión parcial. En el resto no observan respuesta clínica. En todos los casos encuentran una reducción significativa de las crioglobulinas, del factor reumatoide y de los niveles de IgM. Las complicaciones se presentaron en los casos en los que los niveles de crioglobulinas era mayor, cuando se emplearon dosis mayores de Rtx (dosis de 1.000mg) y cuando existía una activación elevada del complemento.

En aquellos casos en los que se asocia infección activa por el virus de la hepatitis C junto a crioglobulinemia, el tratamiento de primera línea será la administración de interferón pegilado junto a ribavirina. Se recomienda administrar Rtx cuando se asocien vasculitis severa, úlceras cutáneas, neuropatía y nefropatía65.

Angioedema adquirido

Existen muy pocos casos de angioedema adquirido tratados con Rtx, en parte por la rareza de la enfermedad. Los autores refieren que los pacientes con esta entidad pueden mostrar reducción en la frecuencia de los brotes a los 3-4 meses del tratamiento, junto con una disminución de los requerimientos de C1inh, y una normalización de los niveles de C466.

Síndrome antifosfolípido

Se han descrito casos aislados de síndrome antifosfolípido grave, con una mejoría de los pacientes67. Sin embargo, es prematuro afirmar que esta podría ser una indicación para el tratamiento con Rtx antes de adquirir una experiencia mayor68.

Lupus eritematoso sistémico

Se ha demostrado la eficacia de Rtx en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas del LES. A modo de ejemplo, los datos del registro nacional francés sobre el uso de Rtx en LES (136 pacientes) muestran una respuesta global del 71% de los pacientes, con una mejoría del 72% en las manifestaciones articulares, del 70% en las cutáneas, del 74% en las renales y del 88% en las hematológicas. Entre los respondedores un 41% sufrió un rebrote de la enfermedad con una respuesta del 91% tras el retratamiento con Rtx. Al igual que en otras enfermedades la eficacia no difiere sustancialmente entre los pacientes de Rtx en monoterapia y aquellos con inmunosupresores concomitantes (quienes tenían una mayor actividad basal de la enfermedad)69.

Perspectivas y conclusiones

La introducción de Rtx nos ha abierto una nueva puerta en la terapéutica médica, y en concreto dentro de la Dermatología. A la indicación inicial de pénfigo vulgar en nuestra especialidad se han ido añadiendo otros procesos en los que este fármaco puede tener un lugar privilegiado. Para entender el alcance de este tratamiento es importante que el médico conozca cómo se puede producir la respuesta inmune en las enfermedades para saber en cuáles podría ser eficaz su administración. A su vez, la acción del Rtx nos ha ayudado a profundizar en el conocimiento patogénico en cada uno de estos procesos. De todo esto se deduce que Rtx no solo sería eficaz en procesos mediados directamente por autoanticuerpos, sino en aquellos en los que el papel del linfocito B es clave, tal y como se ha explicado.

El futuro es esperanzador con el empleo de fármacos que actúan en dianas moleculares que tienen como target la célula B. La incorporación de anticuerpos anti-CD20 humanizados, como el ofatumumab53, permitirán la disminución de efectos secundarios que hoy en día tenemos con Rtx. Además, están en estudio anticuerpos frente a células plasmáticas long-life (CD20) que se escapan a la acción de Rtx (como el bortezomib)70, o frente a agentes que modulan la acción de las células B como la interleuquina 6 (tocilizumab)71, frente al factor activador de las células B BAFF (belimumab)72, o a otros receptores de los linfocitos B como es el CD22 (epratuzumab)73. Todo este arsenal farmacológico nos permitirá en unos años disponer de nuevas estrategias terapéuticas para procesos en los que, en ocasiones, el tratamiento convencional fracasa o crea una morbilidad importante a los pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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