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con los f&#225;rmacos biol&#243;gicos en el manejo de formas rebeldes de psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; o m&#225;s recientemente con el propanolol en el tratamiento de los angiomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; solo por citar algunos ejemplos&#46; En esta misma esfera de hitos terap&#233;uticos habr&#237;a que encuadrar a los anticuerpos anti-CD20&#44; inicialmente como indicaci&#243;n en el tratamiento de los linfomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y posteriormente en procesos autoinmunes&#44; muchos de ellos dermatol&#243;gicos&#46; En este&#44; como en otros muchos casos&#44; los procesos dermatol&#243;gicos han ido tras la estela marcada en el manejo de otros procesos dentro de la onco-hematolog&#237;a&#44; y solo cuando se ha comprendido mejor su mecanismo de acci&#243;n se ha podido iniciar su administraci&#243;n en otras enfermedades&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los dermat&#243;logos est&#225;n familiarizados con las enfermedades propuestas por la FDA para el empleo de los anticuerpos anti-CD20 &#40;rituximab &#91;Rtx&#93;&#41;&#46; Sin embargo&#44; cada vez son m&#225;s numerosas las nuevas indicaciones en las que el Rtx puede tener un lugar destacado en el tratamiento y manejo de ciertas enfermedades&#46; Este hecho es debido&#44; principalmente&#44; a que&#44; en contra de lo que se pensaba&#44; este f&#225;rmaco no es &#250;til solamente en aquellos procesos en los que los autoanticuerpos tienen un papel destacado&#44; sino en todas aquellas enfermedades en las que las c&#233;lulas B desempe&#241;an un papel relevante en su patogenia&#46; Esto ha llevado a establecer 2 puntos importantes&#58; ha permitido conocer mejor el papel de las c&#233;lulas B en la autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y ha creado el concepto de <span class="elsevierStyleItalic">B-cell directed therapy for immflamatory skin diseases</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> para defininir realmente el significado y el alcance terap&#233;utico que tiene este f&#225;rmaco&#46; Es decir&#44; partiendo de la base de que las c&#233;lulas B tienen un papel y una funci&#243;n en las enfermedades autoinmunes m&#225;s amplios de lo que se pensaba&#44; se ha establecido la idea de un tratamiento patog&#233;nico mediante la administraci&#243;n de Rtx en ciertas enfermedades por el hecho de que est&#233;n mediadas con este tipo de c&#233;lulas&#44; no necesariamente mediadas por autoanticuerpos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; son varios los conceptos que surgen en estas reflexiones y ante los que intentaremos profundizar en esta revisi&#243;n&#44; y que ser&#225;n el hilo conductor de esta revisi&#243;n sobre Rtx en Dermatolog&#237;a&#46; En concreto&#44; deseamos desarrollar los siguientes aspectos relacionados con este f&#225;rmaco&#58; cu&#225;les son sus caracter&#237;sticas&#44; cu&#225;l es su mecanismo de acci&#243;n&#44; cu&#225;les son las indicaciones y qu&#233; puntos deberemos tener en cuenta a la hora de manejar Rtx&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas del f&#225;rmaco</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rtx es un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico IgG1 kappa compuesto de una fracci&#243;n Fab murina y de otra Fc humana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; Se une espec&#237;ficamente a una prote&#237;na transmembrana-ant&#237;geno CD20-&#44; el cual se expresa en las c&#233;lulas B a partir de las c&#233;lulas pre-B y hasta las c&#233;lulas preplasm&#225;ticas&#44; pero no en c&#233;lulas linfopoy&#233;ticas m&#225;s inmaduras o en c&#233;lulas plasm&#225;ticas maduras&#46; Esta selectividad del Rtx por las c&#233;lulas que expresan este ant&#237;geno permite alterar m&#237;nimamente la producci&#243;n de inmunoglobulinas&#46; A su vez&#44; permite que las <span class="elsevierStyleItalic">stem cells</span> reinicien con el tiempo la producci&#243;n nuevamente de c&#233;lulas B&#44; o dicho de otra manera y como luego se comentar&#225; con m&#225;s profundidad&#44; aunque no se eliminan directamente las c&#233;lulas productoras de anticuerpos&#44; Rtx depleciona las c&#233;lulas B con memoria &#40;precursoras de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas CD20-&#41;&#44; y de este modo inhibe indirectamente la producci&#243;n de autoanticuerpos durante un tiempo prolongado&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todo&#44; no es conocida la funci&#243;n ni el ligando del ant&#237;geno CD20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; A su vez&#44; y sin que se tengan razones para explicarlo&#44; la acci&#243;n del Rtx en c&#233;lulas que expresen este ant&#237;geno es diferente dependiendo de d&#243;nde asienten&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; los anticuerpos anti-CD20 act&#250;an de forma m&#225;s precisa en c&#233;lulas circulantes y en las c&#233;lulas localizadas en la regi&#243;n folicular del bazo que en las c&#233;lulas ubicadas en las regiones marginales de los ganglios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos utilizados en los pacientes pueden ser de varios tipos&#58; humanos &#40;toda la mol&#233;cula presenta la estructura observada en el ser humano&#41;&#44; humanizados &#40;la fracci&#243;n constante es totalmente humana&#44; as&#237; como parte de la porci&#243;n variable&#58; casi todo el anticuerpo es humano&#41;&#44; murinos o de otra especie &#40;toda la mol&#233;cula es copia de otra especie animal&#41; y quim&#233;ricos &#40;la fracci&#243;n constante es toda humana&#44; y la porci&#243;n variable es de otra especie&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de utilizarse durante a&#241;os el Rtx&#44; demostr&#225;ndose su eficacia desde 1987<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; no fue hasta 2006 cuando la FDA aprob&#243; el uso de este f&#225;rmaco como primera l&#237;nea de tratamiento en el l&#237;nfoma folicular avanzado&#44; y para la artritis reumatoide en el mismo a&#241;o&#46; Posteriormente se han ido a&#241;adiendo otros procesos linfoproliferativos como el linfoma difuso de c&#233;lulas grandes B y la leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica&#46; No existe hoy en d&#237;a ninguna aprobaci&#243;n oficial para el uso de Rtx en procesos dermatol&#243;gicos&#46; Eso no significa que no se hayan establecido consensos para su uso en algunas enfermedades de la piel&#44; indic&#225;ndose en pacientes en los que los tratamientos convencionales no han surtido efecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismo de acci&#243;n de rituximab</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para entender el mecanismo de actuaci&#243;n del Rtx es necesario conocer en primer lugar c&#243;mo act&#250;an las c&#233;lulas B en las enfermedades autoinmunes&#46; Precisamente&#44; muchas de las acciones de estas c&#233;lulas en este tipo de procesos han sido conocidas mejor desde la introducci&#243;n de los anticuerpos anti-CD20&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; es aceptado que las c&#233;lulas B contribuyen en la econom&#237;a&#44; as&#237; como en muchas enfermedades&#44; con producci&#243;n de anticuerpos o autoanticuerpos&#46; De hecho&#44; durante a&#241;os se pens&#243; que esta era casi la &#250;nica acci&#243;n relevante de estas c&#233;lulas&#46; Buena parte de los autores aceptaba que la presencia de autoanticuerpos era el hallazgo <span class="elsevierStyleItalic">sine qua non</span> para asignar un papel de las c&#233;lulas B en las enfermedades autoinmunes&#46; Estos autoanticuerpos proporcionaban criterios diagn&#243;sticos y pron&#243;sticos&#44; y se les asign&#243; un papel clave en la patogenia de algunas enfermedades&#46; As&#237;&#44; los autoanticuerpos se implicaron en procesos en los que su acci&#243;n&#44; a trav&#233;s de la uni&#243;n a ant&#237;genos concretos&#44; desarrollaba una enfermedad determinada&#46; Por otra parte&#44; su determinaci&#243;n en sangre perif&#233;rica permit&#237;a el diagn&#243;stico de la enfermedad y analizar su pron&#243;stico&#46; Pudo demostrarse que muchos de estos autoanticuerpos potenciaban el da&#241;o de los tejidos a trav&#233;s de su fracci&#243;n Fc&#44; al unirse a c&#233;lulas inflamatorias que aumentaban a&#250;n m&#225;s la inflamaci&#243;n local&#46; Adem&#225;s&#44; se comprob&#243; que en otras enfermedades las c&#233;lulas B contribu&#237;an en la patogenia mediante la producci&#243;n de autoanticuerpos y la formaci&#243;n de complejos inmunes circulantes&#46; Estos anticuerpos producir&#237;an un da&#241;o en el tejido donde se depositan&#46; Este fen&#243;meno se ha descrito en procesos como la vasculitis leucocitocl&#225;stica por crioglobulinas&#44; o tambi&#233;n en la nefritis l&#250;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La descripci&#243;n de polimorfismos en los receptores Fc de alta y baja afinidad en ciertas enfermedades como lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; y p&#250;rpura trombocitop&#233;nica puede marcar la especificifidad en la respuesta inmunol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; en enfermedades autoinmunes como el LES&#44; la artritis reumatoide o la p&#250;rpura trombocitop&#233;nica autoinmune&#44; se ha descubierto que las c&#233;lulas B podr&#237;an tener un efecto proinflamatorio adicional&#44; actuando como c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos a los linfocitos T&#44; aumentando la inflamaci&#243;n de los tejidos con la producci&#243;n de citoquinas y favoreciendo la producci&#243;n de tejido linfoide ect&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; As&#237; pues&#44; la descripci&#243;n de m&#225;s acciones de las c&#233;lulas B de las que inicialmente se hab&#237;an descrito ha permitido ampliar las indicaciones de los f&#225;rmacos que deplecionan las c&#233;lulas B&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos por los cuales los anticuerpos anti-CD20 actuar&#237;an sobre las c&#233;lulas que expresan este ant&#237;geno&#44; destruy&#233;ndolas y elimin&#225;ndolas&#44; son principalmente de 3 tipos&#58; mediante citotoxicidad celular desencadenada por el propio anticuerpo&#59; a trav&#233;s de un da&#241;o celular mediado por complemento y tambi&#233;n induciendo mecanismos de apoptosis en las c&#233;lulas sobre las que act&#250;an<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; de todo lo dicho se puede afirmar que&#44; si bien la acci&#243;n del Rtx se centra en la acci&#243;n sobre las c&#233;lulas B&#44; su indicaci&#243;n en enfermedades autoinmunes no es solamente por su papel sobre la producci&#243;n de autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; sino que existir&#237;an otras dianas sobre las que el Rtx actuar&#237;a para conseguir el efecto terap&#233;utico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n m&#225;s conocida de los anticuerpos anti-CD20&#44; como ya se ha comentado&#44; es a trav&#233;s de la depleci&#243;n de c&#233;lulas B CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; lo que resulta en un descenso tanto en la generaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de c&#233;lulas plasm&#225;ticas &#40;autorreactivas&#41;&#44; como en la producci&#243;n de autoanticuerpos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; el Rtx puede interferir en la expresi&#243;n de la mol&#233;cula CD40 y de la CD80 en la superficie celular del linfocito B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#44; y de las mol&#233;culas CD69&#44; ICOS&#44; HLA-DR y CD40L en las c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>Th<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a>&#46; De este modo&#44; este f&#225;rmaco podr&#237;a regular se&#241;ales de coestimulaci&#243;n claves&#44; como por ejemplo a trav&#233;s de CD40-CD40L&#44; necesarias para la interacci&#243;n entre linfocitos B y T&#44; anulando as&#237; la acci&#243;n de estas c&#233;lulas en procesos autorreactivos inmunol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un efecto destacado del Rtx es tambi&#233;n sobre la producci&#243;n de ciertas citoquinas proinflamatorias&#46; En concreto&#44; se ha comprobado que disminuye la producci&#243;n de TNF-&#945; derivado de los monocitos&#47;macr&#243;fagos&#44; mientras que la producci&#243;n de IL-10 y de <span class="elsevierStyleItalic">B-cell-activating factor</span> &#40;BAF&#41; est&#225; aumentada&#46; Adem&#225;s&#44; la IL-10 puede aumentar los niveles de BAFF de forma autocrina y paracrina&#46; En este mismo sentido&#44; est&#225; aumentada la expresi&#243;n del CD86 en la superficie celular de monocitos&#47;macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la acci&#243;n de los anticuerpos anti-CD20 se llevar&#237;a a cabo mediante la inducci&#243;n de c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> T reguladoras &#40;T<span class="elsevierStyleInf">reg</span>&#41;&#46; Estas c&#233;lulas pueden identificarse por el aumento en la expresi&#243;n de ARNm para <span class="elsevierStyleItalic">forkhead box P3</span> &#40;Foxp3&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related gen</span> &#40;GITR&#41; y de <span class="elsevierStyleItalic">cytotoxic T-lymphocyte antigen-4</span> &#40;CTLA-4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a>&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todos los estudios mostrados se desprende una idea fundamental&#44; y es que la acci&#243;n del Rtx es m&#225;s amplia de lo que en un primer momento podr&#237;a pensarse&#44; abarcando desde una acci&#243;n directa sobre la producci&#243;n de autoanticuerpos&#44; pasando por procesos intermedios en la respuesta autoinmune &#40;relaci&#243;n linfocito B&#47;T&#41;&#44; y para terminar regulando la propia respuesta inmunol&#243;gica mediante un aumento de c&#233;lulas que controla la respuesta misma&#46; Resulta importante se&#241;alar tambi&#233;n que la intensidad de cada una de estas acciones puede variar mucho en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas del anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se estudie&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto conseguido por el Rtx ocurre de forma r&#225;pida&#44; pero de forma desigual en los pacientes y en las enfermedades estudiadas&#46; As&#237;&#44; en pacientes con artritis reumatoide solo un 20&#37; de los pacientes presentaron depleci&#243;n completa de c&#233;lulas B en la sinovial al mes de realizar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; aunque se observ&#243; una disminuci&#243;n global de la inflamaci&#243;n en todos los pacientes&#46; En pacientes con p&#233;nfigo vulgar se ha descrito una r&#225;pida depleci&#243;n de c&#233;lulas CD19<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;c&#233;lulas B&#41;&#44; que se objetiva ya a los pocos d&#237;as del tratamiento&#44; y que como media se mantiene entre 6-9 meses&#44; llegando incluso hasta los 15 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Este efecto ha sido observado en nuestra experiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Pero lo interesante del efecto conseguido por este f&#225;rmaco es que los linfocitos CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; cuando reaparecen nuevamente meses despu&#233;s en el torrente sangu&#237;neo&#44; lo hacen procedentes de c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">naive</span>&#44; con un nuevo perfil de producci&#243;n de anticuerpos&#46; Es decir&#44; muchos de estos linfocitos CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> reaparecen &#171;reformateados&#187;&#44; sin la &#171;programaci&#243;n&#187; para producir autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;31&#44;32</span></a>&#46; El conseguir en mayor o menor medida este efecto llevar&#225; a que se obtenga una mejor o peor respuesta prolongada en cada paciente&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dosis y administraci&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existen 3 protocolos de Rtx en curso utilizados en las diferentes enfermedades en las que se ha empleado este f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Administraci&#243;n semanal de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; durante 4-8 semanas&#46; Este es el esquema que se empez&#243; a utilizar en pacientes con linfoma y que desde su inicio se usa tambi&#233;n en otras enfermedades autoinmunes&#46; En 1994 se estableci&#243; esta dosis como las m&#225;s eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Administraci&#243;n de 2 dosis bisemanales&#44; cada una de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Inicialmente se empez&#243; a utilizar en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; y posteriormente se ha usado este mismo esquema en pacientes con LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; dermatomiositis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> o dermatitis at&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; se han utilizado tambi&#233;n los anticuerpos anti-CD20 intralesionalmente&#44; principalmente en linfomas cut&#225;neos &#40;dosis 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#44; administrando al paciente 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml por lesi&#243;n durante varias sesiones&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; linfomas orbitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> e hiperplasia linfoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; el tratamiento con Rtx se ha asociado a otros f&#225;rmacos dependiendo de la enfermedad que se desea tratar&#46; Estos esquemas terap&#233;uticos han cambiado seg&#250;n se ha ido conociendo mejor c&#243;mo act&#250;a este f&#225;rmaco&#46; En concreto&#44; en el LES no se han mostrado diferencias entre una sola dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; comparado con 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en 4 sesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En pacientes con artritis reumatoide no se observ&#243; un beneficio a&#241;adido cuando se administraron 4 sesiones semanales de Rtx de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; comparado con solamente 2 sesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Como idea general&#44; adem&#225;s&#44; la administraci&#243;n repetida de ciclos peri&#243;dicamente puede producir mejoras en los pacientes&#44; sin observarse m&#225;s efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En enfermedades ampollosas autoinmunes existen pocos estudios con un n&#250;mero importante de pacientes&#46; No obstante&#44; en esas series se establece que con solo 2 ciclos de Rtx se puede obtener una respuesta completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; y en otros casos la respuesta puede ser m&#225;s tard&#237;a&#44; necesit&#225;ndose ciclos de mantenimiento durante un tiempo m&#225;s prolongado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Por tanto&#44; quedan por conocer a&#250;n m&#225;s las caracter&#237;sticas del f&#225;rmaco para poderlo administrar de una manera m&#225;s eficaz&#44; con esquemas terap&#233;uticos que aporten un beneficio mayor a los pacientes&#44; dependiendo de la enfermedad que deseemos tratar&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito en la literatura varios estudios llevados a cabo en enfermedades ampollosas autoinmunes que comparan la respuesta del Rtx con otros f&#225;rmacos inmunomoduladores o inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Como idea general&#44; no existen estudios que confirmen que sea necesario asociar otros f&#225;rmacos al Rtx &#40;aparte de corticoesteroides&#41; para conseguir el efecto deseado&#46; Recientemente hemos estudiado 28 pacientes con p&#233;nfigo vulgar y p&#233;nfigo foli&#225;ceo tratados con Rtx en diferentes esquemas terap&#233;uticos &#40;con o sin inmunoglobulinas&#41; y observamos que la administraci&#243;n de dosis intermedias de corticoesterodes&#44; junto a Rtx 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en 4 sesiones semanales&#44; era suficiente para controlar la enfermedad&#46; La asociaci&#243;n de otros f&#225;rmacos no aportaba ning&#250;n beneficio terap&#233;utico a los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; dadas las caracter&#237;sticas del f&#225;rmaco&#44; es importante tener presentes una serie de pautas a la hora de administrarlo&#44; independientemente de la enfermedad que deseemos tratar&#46; Tal y como se ha comentado ya&#44; el Rtx&#44; al tratarse de un anticuerpo quim&#233;rico murino&#44; no deberemos administrarlo si es conocida una sensibilizaci&#243;n del paciente a prote&#237;nas de rat&#243;n&#46; A pesar de todo&#44; para evitar posibles reacciones adversas que despu&#233;s analizaremos&#44; se recomienda realizar un pretratamiento a todos los pacientes&#44; consistente en la administraci&#243;n de metilprednisolona&#44; acetaminofen y difenhidramina&#46; Por lo general&#44; la velocidad de administraci&#243;n inicial deber&#225; ser de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora&#46; Si no se observan reacciones adversas podr&#225; aumentarse esta velocidad 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora cada 30 minutos&#44; hasta un m&#225;ximo de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora&#46; Si la primera infusi&#243;n es bien tolerada las posteriores podr&#225;n comenzarse a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora hasta un m&#225;ximo de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;hora &#40;ver ficha t&#233;cnica del producto disponible en&#58; <a href="http://www.linfoma.roche.es/FichaTecnicaMabth.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;linfoma&#46;roche&#46;es&#47;FichaTecnicaMabth&#46;pdf</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones adversas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pueden clasificarse en diferentes categor&#237;as&#44; dependiendo del tipo de reacci&#243;n y del mecanismo implicado &#40;para una informaci&#243;n m&#225;s detallada consultar la ficha t&#233;cnica disponible en&#58; <a href="http://www.linfoma.roche.es/FichaTecnicaMabth.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;linfoma&#46;roche&#46;es&#47;FichaTecnicaMabth&#46;pdf</a>&#41;&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n</span>&#46; Los diferentes estudios llevados a cabo en pacientes muestran que en m&#225;s del 50&#37; de los casos aparecen reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n del f&#225;rmaco&#44; y en la mayor&#237;a de los casos coincide con la primera administraci&#243;n y durante las 2 primeras horas de la infusi&#243;n&#46; Estos efectos secundarios son de escasa gravedad &#40;grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#47;ii</span> de la <span class="elsevierStyleItalic">NCI Toxicity Grade</span>&#41; hasta en el 80-90&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; y consisten principalmente en fiebre&#44; escalofr&#237;os y rigidez&#46; Otros s&#237;ntomas pueden ser rubor&#44; angioedema&#44; broncoespasmo&#44; v&#243;mitos&#44; n&#225;useas&#44; urticaria&#47;exantema&#44; fatiga&#44; cefalea&#44; irritaci&#243;n de garganta&#44; rinitis&#44; prurito&#44; taquicardia&#44; hipertensi&#243;n&#44; hipotensi&#243;n&#44; disnea y dispepsia&#46; Las reacciones graves relacionadas con la perfusi&#243;n &#40;broncoespasmo o hipotensi&#243;n&#41; pueden ocurrir hasta en el 10&#37; de los casos&#46; De especial relevancia son las complicaciones cardiol&#243;gicas que se han descrito durante la perfusi&#243;n&#44; muchas veces reactiv&#225;ndose enfermedades previas &#40;infarto de miocardio&#44; fibrilaci&#243;n auricular&#44; edema pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva&#41;&#46; Este hecho ha establecido como contraindicaci&#243;n del uso de Rtx en pacientes con dolencia cardiaca grave previa&#46; Adem&#225;s&#44; dado que puede presentarse hipotensi&#243;n durante el tratamiento con Rtx&#44; suele recomendarse la no administraci&#243;n de antihipertensivos 12 horas antes de la infusi&#243;n&#46; Las reacciones m&#225;s leves relacionadas con la perfusi&#243;n se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de la perfusi&#243;n&#46; Esta velocidad puede incrementarse nuevamente cuando mejoran los s&#237;ntomas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome de lisis tumoral&#47;s&#237;ndrome de liberaci&#243;n de citoquinas</span>&#46; Ambos procesos est&#225;n &#237;ntimamente relacionados&#46; Aparecen principalmente en pacientes con una masa tumoral importante&#44; cuya destrucci&#243;n libera al torrente circulatorio gran cantidad de citoquinas&#46; Se caracterizan por la presencia de lesiones urticariformes generalizadas con angioedema asociado a fiebre&#44; broncoespasmo e hipoxia&#46; Adem&#225;s&#44; puede acompa&#241;arse de hiperuricemia&#44; hiperpotasemia&#44; hipocalcemia&#44; hiperfosfatemia&#44; fallo renal agudo y elevaci&#243;n de LDH&#46; El fallo respiratorio puede asociarse con infiltrado intersticial o edema pulmonar&#46; En ocasiones estas complicaciones aparecen en la primera o segunda hora de administraci&#243;n del f&#225;rmaco durante la primera infusi&#243;n&#46; Los pacientes con insuficiencia pulmonar o infiltraci&#243;n pulmonar tumoral presentan un riesgo mayor para desarrollar s&#237;ndrome de lisis tumoral&#44; por lo que deber&#225;n adoptarse m&#225;s precauciones en la utilizaci&#243;n del Rtx administrando el f&#225;rmaco m&#225;s lentamente&#46; Si los efectos secundarios son severos deber&#225; suspenderse la administraci&#243;n de Rtx&#46; En caso de poder administrar nuevamente el f&#225;rmaco en sesiones posteriores debemos saber que no suele repitirse el s&#237;ndrome de liberaci&#243;n de citoquinas en las sesiones posteriores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacciones de hipersensibilidad</span>&#46; Este tipo de reacciones se presentan durante los primeros minutos de la infusi&#243;n&#46; Suelen presentarse como reacciones anafil&#225;cticas&#44; y en ocasiones parecerse a las reacciones por liberaci&#243;n de citoquinas&#44; pero var&#237;a el tiempo de aparici&#243;n&#46; Conviene disponer de f&#225;rmacos adecuados para el uso inmediato en este tipo de reacciones&#44; como adrenalina&#44; antihistam&#237;nicos y glucocorticoides&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Infecciones</span>&#46; Este es un punto muy debatido en relaci&#243;n con el uso de este f&#225;rmaco&#46; Por una parte&#44; este tratamiento est&#225; contraindicado en pacientes que presentan infecciones activas graves &#40;tuberculosis&#44; sepsis&#44; infecciones oportunistas&#44; etc&#46;&#41;&#44; y en aquellos enfermos con una inmunodeficiencia grave &#40;niveles de CD4 o CD8 muy bajos&#41;&#46; Se recomienda realizar niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con anti-CD20 ya que el riesgo de infecci&#243;n aumenta cuando cuando existe hipogammaglobulinemia&#46; A su vez&#44; este riego se incrementa cuando se produce neutropenia&#44; un efecto secundario que puede aparece de forma tard&#237;a en los pacientes tratados con Rtx&#46; A su vez&#44; el m&#233;dico deber&#225; tener especial precauci&#243;n en el caso de pacientes con infecciones cr&#243;nicas o recurrentes&#44; o cuando las condiciones cl&#237;nicas del paciente predisponga a un riesgo mayor de infecciones&#46; Se han notificado casos de reactivaci&#243;n de virus de la hepatitis B&#46; Por estos motivos&#44; en pacientes con historia de hepatitis es necesario realizar la carga viral antes de iniciar el tratamiento</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;dicos deber&#225;n examinar el estado de vacunaci&#243;n de los pacientes y seguir las gu&#237;as actuales de vacunaci&#243;n antes del tratamiento con Rtx&#46; No est&#225; determinada la seguridad de Rtx combinando el uso de vacunas con virus vivos&#46; Por eso no se recomienda su uso en pacientes durante el tratamiento con Rtx&#44; y durante el tiempo que est&#233;n deplecionados los linfocitos B&#46; Con la vacunaci&#243;n con virus inactivados el porcentaje de respuesta puede ser menor durante el tratamiento con anti-CD20&#59; por eso se recomienza terminar la vacunaci&#243;n 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con Rtx&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes tratados con este f&#225;rmaco no se ha encontrado un aumento en las infecciones comparado con el grupo control&#44; observ&#225;ndose principalmente infecciones respiratorias&#44; faringitis e infecciones urinarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Recientemente se ha demostrado que en pacientes con p&#233;nfigo vulgar tratados con Rtx&#44; y en comparaci&#243;n con otros inmunosupresores&#44; se produce durante el tratamiento disminuci&#243;n de los anticuerpos frente a la desmogle&#237;na &#40;anticuerpos reactivos&#41; junto con un incremento de anticuerpos frente a pat&#243;genos &#40;anticuerpos frente a virus varicela-zoster&#44; virus Epstein-Barr&#44; virus herpes simple&#44; neumococo&#44; t&#233;tanos&#41;&#46; Este sorprendente efecto dual observado durante el tratamiento con Rtx podr&#237;a deberse a un aumento en los niveles de BAAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;49&#8211;51</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Otras reacciones adversas m&#225;s infrecuentes</span>&#46; Destacan&#44; entre otras&#44; alteraciones psiqui&#225;tricas&#44; oculares&#44; neurol&#243;gicas &#40;incluida leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva&#44; v&#233;rtigos&#44; parestesias&#41;&#44; digestivas&#44; metab&#243;licas &#40;aumento de LDH&#44; incremento de la glucemia y descenso del calcio&#41;&#44; o&#237;do &#40;tinnitis&#44; dolor de o&#237;do&#41; musculoesquel&#233;ticas&#44; renales&#44; cut&#225;neas &#40;s&#237;ndrome de Stevens-Johnson&#44; necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica&#44; dermatitis liquenoide&#41; y hematol&#243;gicas &#40;pancitopenia&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos pacientes pueden aparecer anticuerpos antiquim&#233;ricos o anticuerpos antimurinos &#40;HAMA&#47;HACA&#41; durante el tratamiento con anti-CD20&#46; En estos casos se desarrollan m&#225;s frecuentemente reacciones al&#233;rgicas o de hipersensibilidad si son tratados con otros anticuerpos monoclonales&#46; Se ha relacionado la presencia de estos anticuerpos con la aparici&#243;n de enfermedad del suero &#40;manifestaciones cut&#225;neas&#44; adenopat&#237;as&#44; fiebre&#44; afectaci&#243;n renal y par&#225;lisis perif&#233;rica&#41;&#44; m&#225;s en procesos autoinmunes que en casos de neoplasias hematol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; No obstante&#44; con la introducci&#243;n de anticuerpos anti-CD20 totalmente humanizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> estos efectos secundarios ser&#225;n menores en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46; As&#237; pues&#44; de todo lo expuesto&#44; puede deducirse que Rtx es un f&#225;rmaco con una proyecci&#243;n terap&#233;utico importante en Dermatolog&#237;a&#44; y con un buen perfil de seguridad a 10 a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interacciones farmacol&#243;gicas durante el tratamiento con rituximab</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen hasta la fecha interacciones farmacol&#243;gicas descritas con Rtx al asociarse otro f&#225;rmaco&#44; incluidos los inmunosupresores&#46; &#218;nicamente deber&#225; tenerse presente la posibilidad de anticuerpos HAMA&#47;HACA por el riesgo de administrar otros anticuerpos monoclonales asociados&#44; tal y como se acaba de comentar&#46; Su uso con otros f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; como idea general&#44; deber&#237;a evitarse por el riesgo mayor de inmunosupresi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Grupos especiales de poblaci&#243;n</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda consultar la ficha t&#233;cnica el producto disponible en Internet&#58; <a href="http://www.linfoma.roche.es/FichaTecnica%20Mabth.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;linfoma&#46;roche&#46;es&#47;FichaTecnica Mabth&#46;pdf</a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las inmunoglobulinas G atraviesan la placenta&#46; No existen estudios reglados en mujeres embarazadas tratadas con Rtx&#44; sin embargo se han notificado depleci&#243;n transitoria de c&#233;lulas B y linfopenia en algunos ni&#241;os nacidos de madres expuestas a este f&#225;rmaco durante el embarazo&#46; Por este motivo&#44; suele recomendarse no utilizar Rtx en el embarazo&#44; al menos hasta 12 meses despu&#233;s de haber suspendido el f&#225;rmaco&#46; No obstante&#44; estudios en monos no han mostrado indicios de embriotoxicidad intrauterina&#46; A su vez&#44; el an&#225;lisis de todos los casos aislados descritos en la literatura demuestra que no est&#225; incrementado el riesgo de toxicidad en el feto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; A pesar de todo&#44; hasta que se tengan datos m&#225;s fiables deber&#225; contraindicarse de entrada su uso en gestantes&#44; valorando el riesgo&#47;beneficio en cada caso&#46; En la actualidad el Rtx est&#225; incluido en la categor&#237;a C de la FDA&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce si Rtx se excreta en la leche materna&#46; No obstante&#44; teniendo en cuenta que la IgG materna se excreta en la leche en condiciones normales&#44; y que adem&#225;s se ha detectado la presencia del f&#225;rmaco en la leche de las monas durante el periodo de lactancia&#44; las mujeres en tratamiento con anticuerpos anti-CD20 no deber&#237;an dar el pecho a sus hijos durante un periodo al menos de 12 meses desde la administraci&#243;n del tratamiento&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; no existen estudios extensos que analicen la eficacia en la poblaci&#243;n infantil&#46; Sin embargo&#44; en la literatura se muestra la eficacia y seguridad de este f&#225;rmaco en la edad pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Criterios de exclusi&#243;n del tratamiento con rituximab</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De toda la informaci&#243;n disponible hoy en d&#237;a pueden establecerse las siguientes contraindicaciones o criterios de exclusi&#243;n en el tratamiento con Rtx<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embarazo&#47;lactancia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Edad inferior a 18 a&#241;os&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sensibilizaci&#243;n a prote&#237;nas murinas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hepatitis activa B o C&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecci&#243;n por el VIH &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250 T4&#47;ml&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Insuficiencia cardiaca severa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecci&#243;n no controlada&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Indicaciones de rituximab</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal y como comentamos en el inicio de este trabajo&#44; en la actualidad existen solamente autorizaciones oficiales para emplear Rtx en los pacientes con linfomas de c&#233;lulas B&#44; leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica o con artritis reumatoide&#46; Sin embargo&#44; existen numerosas publicaciones que avalan el beneficio de este f&#225;rmaco no solamente en otros procesos linfoproliferativos&#44; sino tambi&#233;n en un n&#250;mero cada vez m&#225;s mayor de trastornos autoinmunes&#46; Quiz&#225; este hecho se deba a los mecanismos que subyacen en ambos tipos de trastornos&#46; Es decir&#44; al igual que en los linfomas B&#44; en muchos procesos autoinmunes es fundamental el papel de la c&#233;lulas B&#44; no solamente por su acci&#243;n para producir autoanticuerpos&#44; sino tambi&#233;n para activar a las c&#233;lulas T y amplificar as&#237; la respuesta inmune&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> figuran los procesos descritos en la literatura con una respuesta beneficiosa al Rtx&#46; En este apartado solamente analizaremos las entidades dermatol&#243;gicas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfomas cut&#225;neos B primarios e hiperplasias cut&#225;neas linfoides benignas</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo de trastornos constituye una de las indicaciones m&#225;s claras del uso de Rtx&#44; y a su vez fueron los primeros procesos en los que se indic&#243; este f&#225;rmaco&#46; Son numerosas las referencias que avalan su uso&#46; Con en fin de plasmar &#250;nicamente una muestra de esta respuesta&#44; nos parece relevante el trabajo de Gellrich et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Encuentran una respuesta completa en el 70&#37; de los pacientes tratados mediante 8 sesiones semanales de Rtx &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Los autores establecen que este tratamiento est&#225; indicado principalmente en pacientes con linfomas cut&#225;neos B recidivantes&#44; agresivos&#44; cuando adem&#225;s asientan en pacientes mayores y cuando las lesiones cut&#225;neas son m&#250;ltiples&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen casos aislados de hiperplasia cut&#225;nea linfoide por c&#233;lulas B donde tambi&#233;n la administraci&#243;n de Rtx ha sido eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En nuestra experiencia este tratamiento ha sido tambi&#233;n &#250;til en pacientes con este trastorno&#44; en el que se demostr&#243; un infiltrado B clonal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; La administraci&#243;n de Rtx en 4 sesiones semanales &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; resolvi&#243; por completo las lesiones&#44; permaneciendo el paciente asintom&#225;tico 2 a&#241;os despu&#233;s&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos casos se ha observado tambi&#233;n resoluci&#243;n de las lesiones de linfomas cut&#225;neos primarios despu&#233;s de infiltraciones de Rtx en las lesiones&#46; Fink-Puches et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> trataron 8 pacientes con Rtx intralesionalmente &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en cada lesi&#243;n&#41;&#44; 3 veces por semana hasta conseguir mejor&#237;a de las lesiones&#46; Observaron remisi&#243;n completa en 7 pacientes&#44; con recurrencias en uno de ellos 27 meses despu&#233;s&#44; y en otros 2 casos recurrencias en otras &#225;reas no tratadas 12 y 24 meses despu&#233;s&#46; Los autores resaltan la desaparici&#243;n de lesiones no infiltradas&#44; probablemente por la absorci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; actuando despu&#233;s en otras &#225;reas&#46; En nuestra experiencia hemos podido tratar a un paciente con un linfoma B cut&#225;neo marginal&#44; con un n&#243;dulo aislado en el cuero cabelludo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Realizamos 2 infiltraciones intralesionalmente &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en cada sesi&#243;n&#41; con un intervalo de un mes&#46; Despu&#233;s de 8 meses no se observa enfermedad cl&#237;nica e histol&#243;gicamente y el estudio de clonalidad ha resultado negativo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">P&#233;nfigo vulgar</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen en la literatura numerosas referencias que demuestran que Rtx es de gran eficacia en el tratamiento del p&#233;nfigo vulgar&#46; No existen a&#250;n protocolos establecidos sobre cu&#225;ndo debe emplearse este f&#225;rmaco&#44; o si su utilizaci&#243;n est&#225; justificada en alg&#250;n caso desde el inicio de la enfermedad&#46; A pesar de todo&#44; se han publicado gu&#237;as basadas en las experiencias de algunos autores&#44; y que&#44; en resumen&#44; plantean que los anticuerpos anti-CD20 deber&#225;n emplearse cuando un paciente con p&#233;nfigo vulgar no responde a corticoesteroides e inmunosupresores&#44; o cuando las dosis necesarias de estos tienen que ser elevadas para conseguir un efecto terap&#233;utico positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;15&#44;57</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los casos publicados los pacientes recibieron de forma concomitante tratamiento con inmunosupresores &#40;azatioprina o micofenolato&#41; o inmunomoduladores &#40;inmunoglobulinas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en nuestra experiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; al igual que otros grupos afirman&#44; un &#250;nico ciclo de 4 sesiones semanales &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; en combinaci&#243;n con corticoesteroides puede obtener resultados de remisi&#243;n completa por encima del 85&#37; de los pacientes&#44; en un periodo de tiempo entre 3-34 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Normalmente los pacientes suelen responder a los 6-10 meses de completar el ciclo de Rtx&#44; pero en ocasiones esta respuesta puede ser m&#225;s tard&#237;a&#46; Esta misma es nuestra experiencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; La variabilidad en la respuesta puede estar condicionada por el mayor o menor n&#250;mero de c&#233;lulas circulantes CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que tenga el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; aunque existe una correlaci&#243;n entre el t&#237;tulo de anticuerpos antidesmogle&#237;na 1 y 3 y la actividad del p&#233;nfigo vulgar&#44; en ocasiones no siempe es as&#237;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;59</span></a>&#46; Este hecho puede ser debido a que la acci&#243;n de Rtx se centra principalmente sobre poblaciones de linfocitos B que producen anticuerpos dirigidos frente a ep&#237;topos m&#225;s pat&#243;genos&#44; las cuales son en su mayor&#237;a c&#233;lulas CD20<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos casos publicados de pacientes con epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida en los que haya sido necesaria la administraci&#243;n de Rtx para conseguir un control de la enfermedad&#46; Entre ellos destaca el trabajo publicado por Schmidt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; de una paciente que necesit&#243; la administraci&#243;n de Rtx junto a corticoesteroides&#44; inmunosupresores y colchicina para controlar la enfermedad&#46; En nuestra experiencia este f&#225;rmaco nos ha permitido tambi&#233;n controlar a una paciente con una forma inflamatoria de epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida&#44; con lesiones generalizadas y exacerbadas premenstrualmente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46; Al no controlarse los brotes con corticoesterodies&#44; micofenolato&#44; dapsona y colchicina decidimos asociar Rtx&#46; A los 6 meses las lesiones desaparecieron&#44; y los anticuerpos anti-col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">vii</span> se negativizaron&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Penfigoide ampolloso y penfigoide de mucosas</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En muchos pacientes que presentan alguna de estas dos enfermedades puede conseguirse un control de la enfermedad con tratamiento convencional&#46; Sin embargo&#44; a veces estamos abocados a buscar alternativas terap&#233;uticas ante la falta de respuesta&#44; o la morbilidad creada por el tratamiento&#46; Lourari et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> muestran su experiencia en 5 pacientes con penfigoide ampolloso y en 2 con penfigoide de mucosas&#46; En 3 del primer grupo y en uno del segundo consiguen una remisi&#243;n completa&#44; aunque en uno de ellos las lesiones rebrotaron a los 4 meses&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfermedad injerto contra hu&#233;sped</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en el p&#233;nfigo vulgar esta indicaci&#243;n es quiz&#225; una de las m&#225;s prometedoras dentro de nuestra especialidad&#46; Recientemente se ha implicado a los linfocitos B en la patogenia de esta enfermedad&#44; con presencia de anticuerpos dirigidos frente al activador del factor de crecimiento derivado de las plaquetas&#46; Su acci&#243;n sobre en endotelio vascular puede desencadenar una cascada inflamatoria que conlleva finalmente a fibrosis cut&#225;nea&#46; Kim et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> han propuesto en esta enfermedad la administraci&#243;n de Rtx &#40;4 infusiones semanales&#41;&#44; seguido de una infusi&#243;n mensual durante 4 meses&#46; Mediante este protocolo trataron 37 pacientes&#44; observando que en 8 la respuesta fue completa y en 24 parcial&#44; permitiendo la disminuci&#243;n de corticoesteroides de forma importante&#46; La mejor&#237;a cl&#237;nica fue mucho mayor en la piel&#44; en la mucosa oral y en las manifestaciones musculoesquel&#233;ticas&#46; En nuestra experiencia&#44; en una paciente con una forma cr&#243;nica de enfermedad injerto contra hu&#233;sped cr&#243;nica&#44; Rtx ha permitido una mejor&#237;a muy sustancial tanto en la piel como en las mucosas y en las manifestaciones musculoesquel&#233;ticas&#44; disminuyendo globalmente la morbilidad que presentaba en casi la mitad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dermatomiositis</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han publicado peque&#241;as series de pacientes en las que el uso de Rtx ha mostrado beneficio cl&#237;nico y anal&#237;tico en esta enfermedad&#46; Levine<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> public&#243; su experiencia en 6 pacientes afectos de dematomiositis&#44; basando la administraci&#243;n de Rtx en el papel de los linfocitos B en esta enfermedad&#46; Todos los pacientes experimentaron una mejor&#237;a cl&#237;nica &#40;mejor&#237;a funcional&#41; y anal&#237;tica alrededor de los 3 meses de comenzar con el tratamiento&#46; En 4 casos las lesiones reaparecieron a las 52 semanas&#46; No observaron efectos secundarios relevantes en los pacientes&#46; Mientras se escribe esta revisi&#243;n no existen gu&#237;as espec&#237;ficas sobre el manejo de Rtx en dermatomiositis &#40;por ejemplo dosis de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanal por 4 semanas o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g en los d&#237;as 0 y 15&#41;&#46; Se necesitan series m&#225;s amplias para confirmar estos hallazgos&#44; y en estos momentos se est&#225; llevando a cabo un estudio multic&#233;ntrico de placebo <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> rituximab en pacientes con polimiositis&#47;dermatomiositis y miositis refractaria que espera poder responder a dichos interrogantes&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eczema at&#243;pico</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta es una de las &#250;ltimas indicaciones de Rtx publicadas en la literatura&#46; Simon et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> administran 2 sesiones de 1&#46;000 mg de Rtx con un intervalo de 15 d&#237;as entre ambas&#46; Estudian 8 pacientes con eczema at&#243;pico severo&#44; y encuentran que todas las lesiones cut&#225;neas mejoran entre 4-8 semanas de iniciar el tratamiento&#44; con una reducci&#243;n del EASI de 30 a 9 en un periodo e 6 meses&#46; Observan a su vez una reducci&#243;n de la espongiosis&#44; de la acantosis y de la hiperqueratosis cut&#225;nea&#46; Las c&#233;lulas B circulantes desaparecen en la totalidad de los pacientes&#44; mientras que solo en el 50&#37; en las biopsias cut&#225;neas&#46; Finalmente&#44; encuentran que mientras la IgE espec&#237;fica frente a al&#233;rgenos no se modifica&#44; la cantidad de IgE total disminuye&#46; Concluyen que este tratamiento es de gran trascendencia para formas de eczema at&#243;pico grave que no responde a otros tratamientos inmunosupresores&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vasculitis asociadas a crioglobulinemia</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wink et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> revisaron todos los casos de vasculitis asociadas a crioglobulinemia en los que se administr&#243; Rtx&#46; En el 60&#37; de los casos se consigue una remisi&#243;n completa&#44; y en el 23&#37; una remisi&#243;n parcial&#46; En el resto no observan respuesta cl&#237;nica&#46; En todos los casos encuentran una reducci&#243;n significativa de las crioglobulinas&#44; del factor reumatoide y de los niveles de IgM&#46; Las complicaciones se presentaron en los casos en los que los niveles de crioglobulinas era mayor&#44; cuando se emplearon dosis mayores de Rtx &#40;dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y cuando exist&#237;a una activaci&#243;n elevada del complemento&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos casos en los que se asocia infecci&#243;n activa por el virus de la hepatitis C junto a crioglobulinemia&#44; el tratamiento de primera l&#237;nea ser&#225; la administraci&#243;n de interfer&#243;n pegilado junto a ribavirina&#46; Se recomienda administrar Rtx cuando se asocien vasculitis severa&#44; &#250;lceras cut&#225;neas&#44; neuropat&#237;a y nefropat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Angioedema adquirido</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen muy pocos casos de angioedema adquirido tratados con Rtx&#44; en parte por la rareza de la enfermedad&#46; Los autores refieren que los pacientes con esta entidad pueden mostrar reducci&#243;n en la frecuencia de los brotes a los 3-4 meses del tratamiento&#44; junto con una disminuci&#243;n de los requerimientos de C1inh&#44; y una normalizaci&#243;n de los niveles de C4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ndrome antifosfol&#237;pido</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos aislados de s&#237;ndrome antifosfol&#237;pido grave&#44; con una mejor&#237;a de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es prematuro afirmar que esta podr&#237;a ser una indicaci&#243;n para el tratamiento con Rtx antes de adquirir una experiencia mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lupus eritematoso sist&#233;mico</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado la eficacia de Rtx en el tratamiento de las manifestaciones cut&#225;neas del LES&#46; A modo de ejemplo&#44; los datos del registro nacional franc&#233;s sobre el uso de Rtx en LES &#40;136 pacientes&#41; muestran una respuesta global del 71&#37; de los pacientes&#44; con una mejor&#237;a del 72&#37; en las manifestaciones articulares&#44; del 70&#37; en las cut&#225;neas&#44; del 74&#37; en las renales y del 88&#37; en las hematol&#243;gicas&#46; Entre los respondedores un 41&#37; sufri&#243; un rebrote de la enfermedad con una respuesta del 91&#37; tras el retratamiento con Rtx&#46; Al igual que en otras enfermedades la eficacia no difiere sustancialmente entre los pacientes de Rtx en monoterapia y aquellos con inmunosupresores concomitantes &#40;quienes ten&#237;an una mayor actividad basal de la enfermedad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Perspectivas y conclusiones</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de Rtx nos ha abierto una nueva puerta en la terap&#233;utica m&#233;dica&#44; y en concreto dentro de la Dermatolog&#237;a&#46; A la indicaci&#243;n inicial de p&#233;nfigo vulgar en nuestra especialidad se han ido a&#241;adiendo otros procesos en los que este f&#225;rmaco puede tener un lugar privilegiado&#46; Para entender el alcance de este tratamiento es importante que el m&#233;dico conozca c&#243;mo se puede producir la respuesta inmune en las enfermedades para saber en cu&#225;les podr&#237;a ser eficaz su administraci&#243;n&#46; A su vez&#44; la acci&#243;n del Rtx nos ha ayudado a profundizar en el conocimiento patog&#233;nico en cada uno de estos procesos&#46; De todo esto se deduce que Rtx no solo ser&#237;a eficaz en procesos mediados directamente por autoanticuerpos&#44; sino en aquellos en los que el papel del linfocito B es clave&#44; tal y como se ha explicado&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El futuro es esperanzador con el empleo de f&#225;rmacos que act&#250;an en dianas moleculares que tienen como <span class="elsevierStyleItalic">target</span> la c&#233;lula B&#46; La incorporaci&#243;n de anticuerpos anti-CD20 humanizados&#44; como el ofatumumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; permitir&#225;n la disminuci&#243;n de efectos secundarios que hoy en d&#237;a tenemos con Rtx&#46; Adem&#225;s&#44; est&#225;n en estudio anticuerpos frente a c&#233;lulas plasm&#225;ticas <span class="elsevierStyleItalic">long-life</span> &#40;CD20<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41; que se escapan a la acci&#243;n de Rtx &#40;como el bortezomib&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; o frente a agentes que modulan la acci&#243;n de las c&#233;lulas B como la interleuquina 6 &#40;tocilizumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; frente al factor activador de las c&#233;lulas B BAFF &#40;belimumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#44; o a otros receptores de los linfocitos B como es el CD22 &#40;epratuzumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Todo este arsenal farmacol&#243;gico nos permitir&#225; en unos a&#241;os disponer de nuevas estrategias terap&#233;uticas para procesos en los que&#44; en ocasiones&#44; el tratamiento convencional fracasa o crea una morbilidad importante a los pacientes&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Enfermedad injerto contra huesped cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Dermatomiositis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; S&#237;ndrome antifosfol&#237;pido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Lupus eritematoso sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; P&#250;rpura trombocitop&#233;nica tromb&#243;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; P&#250;rpura trombocitop&#233;nica idiop&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Neuropat&#237;as IgM nediadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Enfermedad por aglutininas fr&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Hemofilia A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; S&#237;ndrome de Sj&#246;gren&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Esclerosis m&#250;ltiples&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Enfermedad de Graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Enfermedad de Waldestrom&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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