El tamaño de la lesión primaria ha sido descrito en múltiples estudios como un importante factor predictor para el desarrollo de metástasis nodales12,22–25.

Los resultados obtenidos en el primer estudio prospectivo de una serie de más de 1.000 pacientes con CEC establece que el tamaño tumoral horizontal es un parámetro independiente de riesgo de metástasis en el CEC. De esta forma, el riesgo de metástasis en lesiones menores o iguales a 2cm es del 0,01%. En contraste, los tumores de más de 2cm desarrollan metástasis en un 10% de casos. De ellos, los que se encuentran entre 2 y 5cm desarrollan metástasis en el 7% de los casos, mientras que los que superan los 5cm de tamaño desarrollan metástasis hasta en un 20% de casos26–29.

Basado en nuestra experiencia y en lo publicado previamente, se establece como punto de corte 2cm de tamaño horizontal, a partir del cual existe un incremento de riesgo de desarrollo de metástasis ganglionar. Por el contrario, el espesor tumoral horizontal<2cm actuaría como factor protector, de forma que CEC con tamaños inferiores a este, en un paciente inmunocompetente, descartarían una posible diseminación a distancia.

Las áreas que muestran una mayor incidencia de CEC metastásicos son el pabellón auricular (fig. 1) y el área no mucosa de los labios (fig. 6), con valores que oscilan entre el 20 y el 30%19,30.

Otras localizaciones, que se podrían considerar de riesgo intermedio, incluirían el cuero cabelludo (principalmente la sien), el área perineal y genital y las partes acras (manos y pies)6,31. Por otra parte, de forma proporcional, es importante tener en cuenta que las áreas no fotoexpuestas como el periné, la región sacra y las plantas presentan mayor tasa de metástasis que las zonas de fotoexposición crónica32.

La recurrencia tumoral suele ir asociada a un mal pronóstico en los procesos neoplásicos cutáneos.

De esta forma, estudios comparativos en CEC recurrente frente a no recurrente basado en la tasa de metástasis linfática a los 5 años de seguimiento (15% [CEC recurrente] vs 2% [CEC no recurrente]; p<0,0001) concluyen que esta variable es un importante factor de riesgo en el CEC33.

Clayman observó que la recurrencia se relacionaba con el tamaño tumoral, de forma que tumoraciones de mayores dimensiones se asociaban con una mayor tasa de recidivas (2,4cm vs 1,5cm, p<0,0001)6. A su vez, presentaban con mayor frecuencia invasión perineural (24% vs 10%), invasión linfovascular (17% vs 8%) e invasión del tejido celular subcutáneo (30% vs 10%), comparado con lesiones no recurrentes6.

Por otro lado, la recurrencia se asocia de forma relevante con la exéresis de un CEC con márgenes posquirúrgicos afectos. De esta forma, hasta el 50% de los pacientes con margen positivo recurrirá, con el consecuente riesgo incrementado de desarrollo de metástasis33.

Los virus del papiloma humano (VPH) implicados en la mayoría de los CEC son los VPH-β. Existen múltiples estudios que demuestran la relación entre estos VPH-β y el CEC, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, aunque posiblemente también tengan su papel en pacientes inmunocompetentes actuando como cofactor de las radiaciones UV. Sin embargo, estos VPH-β estarían implicados en la etiopatogenia del CEC, no en su diseminación, por lo que no constituirían un factor pronóstico.

Los VPH-α, asociados a CEC en la región genital, en la cabeza y el cuello y en regiones acras sí que podrían asociarse a un mayor riesgo, ya que alteran mecanismos reguladores como la p53 o el gen retinoblastoma/p16. Igualmente, la mayoría de estudios sobre p16 relacionan la pérdida de p16 con la evolución de CEC in situ a CEC invasor, pero no con un mayor riesgo de diseminación metastásica. Solamente los casos de CEC en que la positividad para p16 implique la existencia de VPH tipo alfa se asociarían a un mayor riesgo por lo anteriormente comentado34–39.

El grado de diferenciación tumoral es un hallazgo que en el CEC, y de forma común con el resto de procesos oncológicos, presenta un valor importante en el establecimiento del pronóstico de un proceso neoplásico maligno.

En un estudio de 571 pacientes con CEC existió una diferencia significativa en la tasa de metástasis para lesiones de alto grado frente a otros grados (17% vs 4%; p=0,004)22. Otro estudio de un elevado número de pacientes apoya el mayor riesgo de malignización de aquellos CEC de alto grado frente a otros (44% vs 5%; p<0,01)12.

El grado de diferenciación tumoral se asocia a su vez con una mayor frecuencia de recurrencias precoces. Por otra parte, si bien la existencia de una mala diferenciación implica un aumento de riesgo de metástasis a distancia (2,9 veces mayor riesgo de metástasis y de muerte comparado con la forma bien diferenciada), parece que una buena diferenciación tumoral también se puede asociar al desarrollo de enfermedad avanzada12,40.

Si analizamos el patrón arquitectural del CEC determinados subtipos histológicos (CEC acantolítico, adenoide y de células aisladas) son un factor de riesgo adicional a considerar junto al grado de diferenciación tumoral (fig. 3).

Una excisión incompleta de la tumoración, y por tanto, la persistencia de enfermedad, supone un factor de mal pronóstico. Hasta el 50% de los pacientes con margen positivo con un CEC reaparecerá por persistencia tumoral, con el riesgo subsecuente incrementado de desarrollo de metástasis33. Ello parece relacionado con un riesgo de progresión tumoral subclínico, que favorecería su diseminación a distancia41.

La decisión de observación en pacientes con CEC inadecuadamente extirpados, es decir, con un informe histológico que revele afectación de uno o más márgenes de la pieza quirúrgica debe de ser evaluado con precaución, dada la elevada tasa de enfermedad nodal en las formas recurrentes. De hecho, en diferentes estudios de CEC diseminado a ganglios linfáticos, entre el 45 y el 51% de los pacientes que desarrollaron metástasis nodales habían presentado recurrencia de la tumoración primaria12,22,42,43.

Por lo tanto, todo CEC debe ser intervenido quirúrgicamente hasta alcanzar márgenes libres de enfermedad44. En caso de que la cirugía no pueda llevarse a cabo otros tratamientos, principalmente la radioterapia, deberían ser planteados.

Este fenómeno ocurre en aproximadamente entre el 5 y el 10% de los pacientes con CEC, habitualmente como un hallazgo incidental6,45. Sin embargo, la evidencia histológica de afectación perineural (IPN) parece asociada con un incremento significativo en la tasa de recurrencia y de metástasis a distancia6,45. Este hecho queda reflejado en un estudio realizado en la Clínica Anderson, en Texas, donde encontraron un incremento significativo tanto de metástasis regionales (35% vs 15%; p<0,005) como a distancia (15% vs 3,3%; p<0,005) en pacientes con IPN comparados con aquellos que no la mostraron46.

La importancia de la IPN no solo radica en el riesgo de diseminación locorregional, sino también en la morbilidad secundaria a la diseminación perineural por los nervios craneales, habitualmente el nervio facial y el trigeminal (fig. 4), y en una peor tasa de supervivencia en un seguimiento a 3 años (64% en CEC con IPN frente a un 91% en CEC sin IPN; p=0,002)47–49.

La evaluación del riesgo de una infiltración perineural en el CEC variará en función del grosor de los nervios afectos y de la existencia de manifestaciones clínicas y/o radiológicas. Respecto al tamaño del filete nervioso la infiltración de nervios de diámetro menor de 0,1mm se asociará a un bajo riesgo de desarrollo de complicaciones locales o a distancia. Por el contrario, la presencia de filetes nerviosos infiltrados mayores de 0,1mm muestran mal pronóstico a corto y medio plazo (muerte específica por CEC en IPN<0,1mm=0; muerte específica por CEC en IPN>0,1mm=32%; p=0,003)50.

Respecto a la evaluación clínica de la IPN esta puede mostrarse como un hallazgo histológico incidental, sin síntomas acompañantes, o como una forma sintomática. En este último caso se manifestaría como dolor a la palpación, parestesias regionales, dolor agudo intermitente o dolor lancinante. Estudios obtenidos de datos de la universidad de Florida sugieren que los pacientes con IPN asintomática no visible radiológicamente presentan un mejor pronóstico comparado con pacientes que se presentan con IPN clínica o radiológicamente positivas (control local a los 5 años del 87% frente a un 55% respectivamente; p=0,006)5,481.

Recientes estudios sugieren que la presencia de infiltración linfovascular puede incrementar el riesgo de metástasis. Moore definió la invasión linfovascular como un factor predictor independiente de desarrollo de metástasis nodal en un análisis multivariante (OR 7,54; p<0,00001)43. En este estudio el 40% de los pacientes con metástasis nodal presentaba invasión linfovascular en comparación con el 8% de pacientes sin adenopatías. Otros estudios, sin embargo, ponen en duda su impacto en el pronóstico12,50.

Las consecuencias de CEC en los vasos linfáticos dérmicos, raramente descrito, es desconocido, pero puede incrementar el riesgo de recurrencia y puede explicar el fenómeno de metástasis en tránsito (fig. 5).

La presencia de queratosis actínica peritumoral37–39, los niveles de Clark37–39, la expresión de Ki67, la desmoplasia26,38 y la existencia de una respuesta inflamatoria tumoral formada principalmente por eosinófilos y células plasmáticas han sido propuestos como factores pronósticos en el CEC. Sin embargo, su valor es controvertido y son necesarios más estudios para definir su relevancia real.

En un número variable de neoplasias, incluyendo carcinomas de células escamosas mucoso del tracto aerodigestivo, los tumores con sobreexpresión del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) presentan estadios tumorales más avanzados, aumento de riesgo de desarrollo de metástasis nodales, recurrencia temprana y disminución de supervivencia57–62.

Existe actualmente un único estudio con un discreto número de casos en el que se analiza la importancia de mutaciones en EFGR en el pronóstico del CEC. En el análisis que incluyó 15 casos de carcinoma epidermoide metastásico, la sobreexpresión intensa de EFGR se asoció significativamente con el potencial metastásico del CEC de cabeza y cuello (79% vs 36%)62,63. Esta sobreexpresión se mostró independiente de la amplificación génica. Los diferentes mecanismos alternativos que explicarían la sobreexpresión incluirían el aumento de transcripción de ARNm, mutaciones activadoras en el receptor, niveles elevados de ligandos activadores del receptor y un aumento de la expresión de receptores heterólogos como Her-262. Respecto a este último existe un trabajo en el que se analiza la existencia de alteraciones en la expresión o en el gen que codifica Her-2 (cromosoma 17) en pacientes con sobreexpresión de EFRG63. Así, en los 27 casos analizados no se encontró una sobreexpresión de Her-2. Sin embargo, se detectó una polisomia del gen Her-2, que como en el cáncer de mama no se asocia a un aumento de sobreexpresión. La ausencia de sobreexpresión conlleva el fracaso terapéutico de anti Her-2 como el transtuzumab64. A pesar de que el significado de este último hallazgo todavía no está establecido, la detección de polisomia Her-2 puede presentar un impacto en predecir respuesta terapéutica a los inhibidores de tirosín cinasa61,62. No obstante, la sobreexpresión del EFGR no aparece en todo CEC metastásico (65-75% de casos), lo que apoya el origen multifactorial de este tipo de proliferaciones malignas62,63.

Algunos estudios apoyan que la sobreexpresión de p16 se correlaciona con el grado de malignidad, sugiriendo que su expresión podría representar un biomarcador de progresión tumoral, de forma similar a lo que ocurre con p5364,65, mientras que otros afirman que la pérdida de expresión de p16 está correlacionada con el CEC de alto riesgo66,67. En este último caso Chang et al.67 detectaron una correlación entre la pérdida de expresión de p16 y el desarrollo de metástasis, sugiriendo que este fenómeno podía ser un factor de mal pronóstico.

La explicación a formas de mal pronóstico con niveles elevados de p16 podría estar relacionado con la coexistencia de infección HPV asociada. No obstante, excepto en la epidermodisplasia verruciforme, en inmunodeprimidos y en CEC localizado en áreas fuera de la cabeza y el cuello, el papel del HPV en el desarrollo del CEC es controvertido.

Otra posible explicación es la fotoinducción de la expresión de p16 por UV. La posibilidad de una p16 mutada, con una vida media larga, pero con pérdida de su potencial antioncogénico, explicaría el aumento de riesgo de malignidad.

El gen CKS1B codifica la subunidad 1 de las ciclinas reguladoras dependientes de quinasas (CKS1B). Esta proteína se une a la subunidad catalítica de las ciclinas dependientes de quinasas y es esencial para llevar a cabo su función biológica. El ARNm de CKS1B parece ser expresado en diferentes patrones a través del ciclo celular en células HeLa, que refleja el papel específico de la proteína codificada. Este péptido ejerce una función reguladora del ciclo celular, interaccionado con otras proteínas, principalmente SKP2 y CDKN1B68,69.

El gen CKS1B parece tener un papel crítico en la progresion tumoral del CEC. En un estudio realizado por Salgado et al. se analizó el estatus genético y proteico de CKS1B por medio de la aplicación de hibridación in situ mediante fluorescencia (FISH) y análisis inmunohistoquímico70. En este estudio, en el que incluyen un total de 43 CEC y 26 queratosis actínicas, concluyen que la polisomía del cromosoma 1 es un evento frecuente en el CEC (30 de 43 casos) y en las queratosis actínicas (13 de 23 casos). La presencia de amplificaciones en el gen CKS1B, que aparecieron en 4 casos (9,3%) se relacionaron en todos los casos con un comportamiento tumoral agresivo, en términos de infiltración perineural, de diseminación nodal y de CEC en pacientes trasplantados70.

En conclusión, las amplificaciones en el gen CKS1B podrían ser consideradas como un marcador del CECAR.

La mortalidad en el CEC es importante si se tiene en cuenta que estamos ante una de las tumoraciones más prevalentes del mundo.

En este sentido, una correcta diferenciación entre el CECBR y el CECAR parece fundamental para mejorar la supervivencia, ya que ello conllevará una optimización en el manejo en función del riesgo.

El Comité Americano de Consenso en Patología Oncológica (American Joint Committee on Cancer [AJCC]) ha modificado recientemente el sistema de estadificación del CEC. Los principales cambios respecto a la anterior clasificación se describen en la tabla 171. Dentro de los cambios introducidos en esta guía actualizada, destaca la introducción de una lista de factores clínicos e histológicos «de alto riesgo», que modificarían el valor de la T, independientemente del tamaño tumoral. Esta lista incluye un espesor tumoral mayor de 2mm, un nivel de Clark mayor o igual a iv, la localización en el pabellón auricular o en la región labial, la invasión perineural, la invasión de estructuras óseas y la pobre diferenciación tumoral71. No obstante, en nuestra experiencia, esta lista no es lo suficientemente certera en la definición del CECAR. Si bien es cierto que la localización y la invasión perineural sí son buenos factores predictivos, la diferenciación tumoral y el nivel de Clark son 2 datos discutibles. Mención aparte merece el establecimiento del punto de corte de 2mm para diferenciar lo que es alto riesgo y bajo riesgo. Un porcentaje muy elevado de CEC presenta un espesor tumoral superior a este valor, por lo que se trata de una cifra muy sensible, pero muy poco específica para la definición del riesgo. Por otra parte, no se incluyen factores tan importantes como el estado del sistema inmune, la recurrencia tumoral o la existencia de invasión linfovascular.

Paralelamente, la red nacional de estudio del cáncer (National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) propone en su última actualización del año 2010 considerar al CEC como una entidad cuyo tratamiento dependerá de una serie de variables. Así, enumera un listado de factores de riesgo y establece dos supuestos: en primer lugar, todos aquellos CEC con cualquier factor de riesgo incluido en la tabla 2 deben ser tratados con exéresis, con un margen de seguridad de 10mm o mediante cirugía de Mohs. En segundo lugar, cuando un CEC presente 3 o más de estos factores de riesgo el paciente deberá recibir una atención «especial». En nuestra opinión esta clasificación también resulta subóptima. En cuanto al grupo de pacientes incluidos en la primera premisa, un gran porcentaje de CEC presentan alguno de los factores incluidos en la tabla 2, por lo que basar la modificación del tratamiento en este hecho parece demasiado inespecífico. El segundo supuesto es todavía más confuso, ya que el grupo considera que aquel CEC con 3 o más factores de la tabla 2 debe recibir un trato especial, pero sin definir cuál debe ser esa variación en el manejo y/o en el seguimiento.