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La comprensi&#243;n de los mecanismos moleculares que permiten la progresi&#243;n tumoral en el melanoma es un paso esencial que puede permitir&#44; en &#250;ltima instancia&#44; no s&#243;lo predecir&#44; sino intervenir de forma terap&#233;utica para evitar dicho proceso&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Las quimiocinas</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las quimiocinas son una familia de citocinas quimiot&#225;cticas de bajo peso molecular &#40;8-17 kilodaltons&#41; que provocan respuestas de migraci&#243;n celular dirigida&#44; y que son a su vez inducidas por citocinas inflamatorias&#44; factores de crecimiento y est&#237;mulos pat&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a>&#46; Se han agrupado en cuatro familias&#58; CXC&#44; CC&#44; CX3C y XC&#44; en funci&#243;n de la posici&#243;n de las dos primeras ciste&#237;nas situadas cerca de la regi&#243;n aminoterminal&#46; Se conocen hasta ahora m&#225;s de 50 quimiocinas que reconocen al menos 19 receptores celulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Un mismo receptor puede reconocer varias quimiocinas o ligandos&#44; pero hay 6 receptores que reconocen un &#250;nico ligando&#46; Se considera actualmente que cualquier tipo celular puede expresar quimiocinas y&#47; o receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La expresi&#243;n de estos receptores en una c&#233;lula depende de su estirpe&#44; de la fase de diferenciaci&#243;n&#44; de la concentraci&#243;n de quimiocinas producidas en su microambiente&#44; de las citocinas inflamatorias y de la existencia de hipoxia local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La uni&#243;n de estas quimiocinas a sus receptores en la superficie celular conlleva una serie compleja de respuestas celulares&#44; como la activaci&#243;n de varias v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n celular y reorganizaci&#243;n del citoesqueleto&#44; que favorecen la formaci&#243;n de pseud&#243;podos y permiten el movimiento celular&#46; Los receptores de quimiocinas act&#250;an a trav&#233;s de prote&#237;nas G heterotrim&#233;ricas que regulan v&#237;as de transducci&#243;n que incluyen MAP cinasas&#44; fosfolipasa C&#946;&#44; fosfoinositol-3 cinasa&#44; RAS y GTPasas de la familia Rho<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;8</span></a>&#46; Se ha destacado la participaci&#243;n de RhoC en el desarrollo de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Existen adem&#225;s mecanismos de colaboraci&#243;n entre quimiocinas y metaloproteinasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Distribuci&#243;n selectiva de las met&#225;stasis</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los grandes enigmas de la patolog&#237;a oncol&#243;gica en los &#250;ltimos dos siglos ha residido en aclarar las causas por las que se producen met&#225;stasis selectivamente en ciertos &#243;rganos y no en otros&#44; independientemente del flujo sangu&#237;neo que reciben y&#44; por tanto&#44; de la cantidad de c&#233;lulas neopl&#225;sicas circulantes que llegan a ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Fue Stephen Paget quien&#44; tras estudiar datos de m&#225;s de 900 autopsias&#44; demostr&#243; que las met&#225;stasis en dichos &#243;rganos no se produc&#237;an por azar&#44; sino que ciertas c&#233;lulas tumorales &#40;&#8220;la semilla&#8221;&#41; ten&#237;an especial afinidad por el microambiente de algunos &#243;rganos &#40;&#8220;el terreno&#8221;&#41;&#44; proponiendo as&#237; en 1889 la hip&#243;tesis&#44; todav&#237;a vigente&#44; de la semilla y el terreno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> para explicar este fen&#243;meno&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la localizaci&#243;n de las met&#225;stasis a distancia tiene en el melanoma valor pron&#243;stico&#46; As&#237;&#44; met&#225;stasis cut&#225;neas&#44; subcut&#225;neas y de ganglios linf&#225;ticos distantes se acompa&#241;an de una mayor supervivencia que las met&#225;stasis viscerales&#44; y en este sentido&#44; actualmente el <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Commitee on Cancer</span> &#40;AJCC&#41; subclasifica las met&#225;stasis en&#58; M1a para las met&#225;stasis a distancia cut&#225;neas&#44; subcut&#225;neas y ganglionares&#44; M1b para las pulmonares y M1c para las de otras localizaciones viscerales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A lo largo de la &#250;ltima d&#233;cada se ha se&#241;alado el papel protagonista que desempe&#241;an las quimiocinas y sus receptores en la diseminaci&#243;n neopl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;16</span></a>&#46; Muller et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> encontraron una sobreexpresi&#243;n de CXCR4&#44; CCR10 y CCR7 en l&#237;neas celulares de melanoma&#46; Dado que CXCL12&#44; el ligando de CXCR4&#44; se detecta de forma preferente en ganglios linf&#225;ticos&#44; pulm&#243;n&#44; h&#237;gado y m&#233;dula &#243;sea&#44; estos autores postularon su papel en la distribuci&#243;n selectiva de las met&#225;stasis en estas localizaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Apoyando esta hip&#243;tesis se detect&#243; la expresi&#243;n de CXCR4 en met&#225;stasis subcut&#225;neas y ganglionares de melanomas humanos&#44; y en l&#237;neas celulares de melanoma donde facilitaban la adhesi&#243;n y migraci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales merced a las interacciones con sus ligandos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las interacciones CXCR4 y CXCL12 son responsables de la migraci&#243;n celular durante la embriog&#233;nesis&#44; de la movilizaci&#243;n de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17</span></a>&#44; y se acepta su papel en la diseminaci&#243;n neopl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Al menos una subpoblaci&#243;n de c&#233;lulas neopl&#225;sicas expresa CXCR4 en muchos tipos de c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Las situaciones&#44; como la hipoxia&#44; que aumentan la activaci&#243;n del llamado &#8220;factor inducible por hipoxia&#8221;&#44; producen un incremento en la expresi&#243;n de CXCR4 en c&#233;lulas neopl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El &#250;nico ligando conocido de CXCR4 es CXCL12&#44; una quimiocina de 68 amino&#225;cidos que tiene propiedades angiog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; promueve el crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> y facilita la invasi&#243;n tisular incrementando la producci&#243;n de varias metaloproteinasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En el melanoma B16&#44; un melanoma de rat&#243;n muy bien caracterizado experimentalmente en cuanto a su potencial metast&#225;sico&#44; las c&#233;lulas tumorales transfectadas con CXCR4 mostraron una capacidad 10 veces mayor de desarrollar met&#225;stasis pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el melanoma es tambi&#233;n importante el papel desempe&#241;ado por el receptor CCR7&#44; cuyos ligandos &#40;CCL19 y CCL21&#41; se expresan en los vasos linf&#225;ticos d&#233;rmicos&#44; &#225;reas paracorticales ganglionares y v&#233;nulas de c&#233;lulas endoteliales altas de los ganglios linf&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Las interacciones de CCR7 con sus ligandos han sido implicadas en el desarrollo de met&#225;stasis ganglionares de melanoma en un modelo experimental en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Se ha descrito asimismo la existencia de mecanismos de regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de los ligandos de CCR7&#44; y en particular CCL21&#44; en los ganglios linf&#225;ticos donde se han desarrollado las met&#225;stasis por melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Pero la intervenci&#243;n de CCL21 y CCR7 en el proceso metast&#225;tico es m&#225;s compleja&#44; como comentaremos m&#225;s adelante&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un fen&#243;meno bien conocido que los melanomas tienen una particular tendencia a producir met&#225;stasis cut&#225;neas&#46; Se ha propuesto la participaci&#243;n en este proceso del receptor CCR10&#44; cuyo ligando&#44; CCL27&#44; se expresa predominantemente en las c&#233;lulas basales de la epidermis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Asimismo&#44; no es infrecuente que pacientes con diseminaci&#243;n hemat&#243;gena por melanoma tengan met&#225;stasis gastrointestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; CCR9 participa en el desarrollo de met&#225;stasis en el intestino delgado&#44; donde se expresa su ligando CCL25<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Recientemente se ha implicado el receptor CCR4 en las met&#225;stasis cerebrales de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; se ha demostrado en los &#250;ltimos a&#241;os una expresi&#243;n coordinada por las propias c&#233;lulas tumorales de distintos tipos de c&#225;ncer&#44; incluyendo el melanoma&#44; no s&#243;lo de los receptors&#44; sino tambi&#233;n de las propias quimiocinas&#44; condicionando as&#237; circuitos o bucles autocrinos en las propias c&#233;lulas tumorales&#44; en particular los correspondientes a CXCL12-CXCR4 y CCL21-CCR7&#44; que desempe&#241;an un papel esencial en el crecimiento y migraci&#243;n tumoral&#44; y por tanto en una mayor agresividad de las c&#233;lulas tumorales&#46; Estos circuitos autocrinos estimulan la capacidad de proliferaci&#243;n y&#47; o invasi&#243;n y diseminaci&#243;n metast&#225;sica de las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Angiog&#233;nesis</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La angiog&#233;nesis es un fen&#243;meno esencial para el crecimiento tumoral y se correlaciona con el desarrollo de met&#225;stasis&#46; La participaci&#243;n de las quimiocinas en este punto es asimismo compleja&#46; En general&#44; son angiog&#233;nicas las quimiocinas CXC con dominios &#8220;glu-leu-arg&#8221; &#40;ERL&#41;&#44; concretamente CXCL1&#44; CXCL2&#44; CXCL3&#44; CXCL5&#44; CXCL6&#44; CXCL7 y CXCL8 &#40;todas ellas ligandos de CXCR2&#41;&#44; as&#237; como CXCL12 &#40;que no tiene dominios ERL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Es particularmente potente como angiog&#233;nico CXCL8&#44; cuyos receptores CXCR1 y CXCR2 se expresan en c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; CXCL8 ejerce en buena medida su acci&#243;n induciendo la producci&#243;n de metaloproteinasas MMP2 y MMP9&#44; y tambi&#233;n del factor de crecimiento de endotelio vascular &#40;VEGF&#41;&#44; activando este &#250;ltimo de forma autocrina a su receptor en las mismas c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Por el contrario&#44; son anti-angiog&#233;nicas CXCL4&#44; CXCL9&#44; CXCL10 y CXCL11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta inmune</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las quimiocinas act&#250;an como mediadoras en el reclutamiento de diferentes tipos celulares en el microambiente tumoral&#44; como linfocitos&#44; macr&#243;fagos y neutr&#243;filos asociados a tumores &#40;TAM y TAN&#41;&#44; fibroblastos&#44; c&#233;lulas madre mesenquimales y c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En este sentido ha sido importante el reconocimiento de dos tipos de TAM y TAN&#44; los de tipo 1&#44; antitumorales y los tipo 2&#44; protumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; En cuanto a los linfocitos se ha propuesto que una respuesta Th1&#44; que es mayor en melanomas en regresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#44; tiene un efecto antitumoral&#44; mientras que una Th2 facilita la progresi&#243;n tumoral&#44; pero la situaci&#243;n es m&#225;s compleja&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; se pone de manifiesto con las quimiocinas CXCL10 y CXCL4&#44; ya que ambas tienen afinidad por CXCR3 y tienen efectos opuestos&#46; CXCL10 induce la producci&#243;n por las c&#233;lulas T de la citocina Th1 interfer&#243;n-&#947;&#44; mientras que CXCL4 promueve las citocinas Th2&#44; interleucinas 4&#44; 5 y 13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Al parecer&#44; CXCL10 act&#250;a preferentemente sobre CXCR3A&#44; mientras CXCL4 se une a la variante del mismo receptor CXCR3B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Existen cada vez m&#225;s evidencias de que las quimiocinas presentes en los tumores humanos contribuyen m&#225;s en general al crecimiento tumoral&#44; progresi&#243;n e inmunosupresi&#243;n que a producir una respuesta antitumoral efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Pero lo cierto es que las interacciones quimiocina-receptor en unos casos potencian y en otros dificultan la respuesta inmune&#46; As&#237;&#44; la expresi&#243;n de CCL27 es un importante inductor de la respuesta immune en neoplasias de c&#233;lulas escamosas&#44; y su inhibici&#243;n contribuye a la evasi&#243;n de la respuesta inmune que favorece la progresi&#243;n tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; De hecho&#44; la expresi&#243;n de CCL27 es m&#225;s baja en met&#225;stasis de melanoma en comparaci&#243;n con melanomas primarios cut&#225;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la sobreexpresi&#243;n de CCR10&#44; el receptor de CCL27 por c&#233;lulas de melanoma B16&#44; probablemente estimulada por los altos niveles de CCL27 de origen epid&#233;rmico&#44; parece aumentar la resistencia de estas c&#233;lulas a la respuesta inmune antitumoral&#44; y protege de la apoptosis mediada por Fas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; De hecho&#44; la transducci&#243;n de c&#233;lulas de melanoma B16 con CCR10&#44; con la consiguiente producci&#243;n de niveles altos de este receptor por las c&#233;lulas tumorales&#44; incrementa de forma notable la formaci&#243;n de met&#225;stasis ganglionares en ratones a los que han sido inyectadas previamente en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha descrito una expresi&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de CCR10 m&#225;s alta en melanomas primarios con ganglio centinela positivo que en aquellos en los que es negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n existen datos contradictorios respecto a la influencia de CXCL12 en la respuesta inmune antitumoral&#46; La producci&#243;n de CXCL12 por c&#233;lulas neopl&#225;sicas puede disminuir la respuesta inmune frente al tumor debido a que atrae y promueve la supervivencia de c&#233;lulas precursoras de c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;pre-DC2&#41;&#44; que expresan CXCR4&#44; y altera la distribuci&#243;n&#44; inmunidad y est&#237;mulo de la fibrosis de las c&#233;lulas pre-CD1&#44; condicionando el que c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras no presenten ant&#237;genos del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Sin embargo&#44; seg&#250;n otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> la producci&#243;n de CXCL12 por c&#233;lulas de melanoma B16F1 modificadas gen&#233;ticamente para secretar esta quimiocina&#44; e inyectadas en ratones inmunocompetentes&#44; tuvo como resultado que fueran rechazadas en el 50&#37; de los casos&#44; induciendo respuestas de memoria espec&#237;ficas de tumor&#46; En este sentido&#44; la secreci&#243;n de CXCL12 por c&#233;lulas de melanoma modificadas gen&#233;ticamente atrae a linfocitos T cut&#225;neos CXCR4-positivos en cultivos organot&#237;picos y facilita la regresi&#243;n tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las aportaciones m&#225;s recientes y llamativas en este tema se refiere a CCL21&#46; En circunstancias normales esta quimiocina es producida por las c&#233;lulas reticulares fibrobl&#225;sticas paracorticales &#40;FRC&#41; de los ganglios linf&#225;ticos&#44; y atrae a ese lugar tanto a las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos como a las propias c&#233;lulas tumorales de melanomas&#44; ya que ambas expresan su receptor CCR7&#46; Se ha demostrado que las c&#233;lulas tumorales de distintos c&#225;nceres&#44; y entre ellos los melanomas&#44; pueden producir CCL19 y CCL21 en situaciones de flujo intersticial lento&#44; lo que conlleva un efecto autocrino que se ha denominado &#8220;quimiotaxis aut&#243;loga&#8221; y que potencia la migraci&#243;n celular en el sentido del flujo hacia los vasos linf&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Cuando se compar&#243; el comportamiento de las c&#233;lulas de melanoma B16 con alta expresi&#243;n de CCL21 con las de baja expresi&#243;n&#44; en implantes en ratones inmunocompetentes sing&#233;nicos&#44; se comprob&#243; c&#243;mo las primeras daban lugar a tumores m&#225;s grandes que las segundas&#44; y ello a pesar de que las ricas en CCL21 atra&#237;an a m&#225;s leucocitos y c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos a los tumores&#46; Este efecto&#44; que no se observa <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; depende de la reacci&#243;n del hu&#233;sped&#44; ya que no se produce si los ratones son inmunodeficientes&#46; Es decir&#44; que una alta producci&#243;n end&#243;gena por las c&#233;lulas tumorales de CCL21 en melanomas favorece la inmunotolerancia y por tanto la mayor progresi&#243;n tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Los tumores ricos en CCL21 ten&#237;an m&#225;s c&#233;lulas T reguladoras CD4&#43;&#44; CD25&#43;&#44; FoxP3&#43; y m&#225;s TGF&#946;1&#44; que favorece el cambio fenot&#237;pico de macr&#243;fagos M1 &#40;antitumorales&#41; a M2 &#40;protumorales&#41;&#46; Ten&#237;an tambi&#233;n c&#233;lulas inductoras de tejido linfoide &#40;LTi&#41;&#44; as&#237; como una red de c&#233;lulas FRC y algunos vasos con caracter&#237;sticas de v&#233;nulas de c&#233;lulas endoteliales altas&#46; Sin embargo&#44; los tumores pobres en CCL21 ten&#237;an una respuesta fundamentalmente T citot&#243;xica&#44; con mayor producci&#243;n de interfer&#243;n-&#947; e interleucinas 2 y 4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Supervivencia de las c&#233;lulas tumorales</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CXCL12 promueve la supervivencia de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas que expresan CXCR4 cuando crecen en condiciones sub&#243;ptimas&#44; como la hipoxia&#44; que se dan con frecuencia en los c&#225;nceres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; CXCL12 puede estimular la producci&#243;n de metaloproteinasas&#44; lo que facilita la invasi&#243;n tisular por las c&#233;lulas neopl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La interacci&#243;n de CXCL9 con CXCR3&#44; presente en c&#233;lulas tumorales&#44; tambi&#233;n potencia su supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> y&#44; asimismo&#44; la migraci&#243;n transendotelial de c&#233;lulas de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; De hecho&#44; una alta expresi&#243;n tanto de CXCR4 como de CXCR3 por las c&#233;lulas tumorales de melanomas es un signo de mal pron&#243;stico en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;50</span></a>&#44; aunque&#44; por otro lado&#44; una expresi&#243;n alta de CXCR3 en los linfocitos circulantes en pacientes con melanoma en estadio III es un indicador de buena respuesta inmune antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; niveles altos de CXCL10 reducen la capacidad proliferativa e invasiva de los melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Queda por aclarar el papel de CXCR7&#44; un receptor m&#225;s recientemente descrito&#44; que liga tanto CXCL12 como CXCL11&#44; a los que parece eliminar&#44; y cuyo efecto en los melanomas no est&#225; aclarado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n de los ligandos de CXCR2 durante la progresi&#243;n tumoral es compleja&#46; Resulta un tanto enigm&#225;tico el hecho de que la se&#241;alizaci&#243;n de quimiocinas a trav&#233;s de CXCR2 induzca senescencia en las primeras fases del desarrollo tumoral&#44; pero no en las posteriores&#44; donde adem&#225;s ejerce acciones protumorig&#233;nicas&#44; lo que quiz&#225; se deba a las alteraciones gen&#233;ticas que se van sumando en las c&#233;lulas neopl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; As&#237;&#44; una alta expresi&#243;n de CXCR1 y CXCR2 en c&#233;lulas de melanoma les confiere un fenotipo agresivo en function de una mayor capacidad proliferativa&#44; de migraci&#243;n y crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46; Tambi&#233;n&#44; de forma similar&#44; se considera &#8220;bif&#225;sica&#8221; y no totalmente aclarada la participaci&#243;n de CCL2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto interesante corresponde a la situaci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales que quedan aisladas en el proceso de migraci&#243;n y diseminaci&#243;n&#44; y que por tanto son susceptibles de sufrir un tipo especial de apoptosis denominado &#8220;anoikis&#8221;&#46; Pues bien&#44; CXCR4 y CCR7 permiten a estas c&#233;lulas evitar la anoikis reduciendo la expresi&#243;n del factor modificador de bcl-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas terap&#233;uticas</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La confirmaci&#243;n de que la expresi&#243;n de determinados receptores de quimiocinas&#44; y sus ligandos correspondientes&#44; condicionan el desarrollo de met&#225;stasis&#44; ha llevado a proponer el empleo de mol&#233;culas antagonistas&#44; bloqueadoras o inactivadoras de dichos receptores y ligandos&#44; para evitar el proceso de diseminaci&#243;n metast&#225;sica del melanoma&#46; As&#237;&#44; la neutralizaci&#243;n de la interacci&#243;n de algunas quimiocinas con sus receptores&#44; como CXCL12 con CXCR4&#44; o CCL19 y CCL21 con CCR7&#44; evitar&#237;a previsiblemente el desarrollo de met&#225;stasis&#46; Estudios precl&#237;nicos en melanomas y otros c&#225;nceres parecen confirmar esta hip&#243;tesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;19&#44;57&#44;58</span></a>&#46; La multiplicidad e importancia de las funciones fisiol&#243;gicas de las interacciones CXCL12-CXCR4 puede frenar su empleo en pacientes con melanoma&#46; Sin embargo&#44; CXCR4 es la diana terap&#233;utica frente a la que m&#225;s se est&#225; actuando en otros c&#225;nceres &#40;mieloma m&#250;ltiple o leucemias&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen evidencias de que la expresi&#243;n de CXCL8 en melanomas funciona como un factor de crecimiento autocrino o paracrino&#44; angiog&#233;nico y de capacidad invasiva&#44; intervenci&#243;n dependiente de sus receptores&#44; CXCR1 y CXCR2&#44; y por tanto se consideran estos &#250;ltimos como una diana terap&#233;utica potencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; As&#237;&#44; anticuerpos neutralizantes o humanizados&#44; o mol&#233;culas inhibidoras de estos receptores &#40;SCH-479833 y SCH-527123&#41; inhiben&#44; en ratones inmunodeficientes&#44; la proliferaci&#243;n y crecimiento invasivo y metast&#225;tico del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; No hay que olvidar que otras mol&#233;culas antagonistas para estos dos receptores &#40;repertaxin para CXCR1&#44; o SB-225002 y SB-332235 para CXCR2&#41; ya se han empleado en procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta especialmente parad&#243;jico que si una alta producci&#243;n end&#243;gena de CCL21 por las c&#233;lulas tumorales de melanomas provoca inmunosupresi&#243;n&#44; la aportaci&#243;n ex&#243;gena de esta quimiocina produzca&#44; sin embargo&#44; un efecto antitumoral efectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Por ello hay que ser cautos a la hora de utilizar antagonistas de CCL21&#44; como el recientemente propuesto Chemotrap-1&#44; que inhibe CCL21 y&#44; a consecuencia de ello&#44; la migraci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de c&#233;lulas de melanoma hacia los vasos linf&#225;ticos y las met&#225;stasis en tr&#225;nsito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La participaci&#243;n de quimiocinas y sus receptores en la progresi&#243;n del melanoma es importante&#44; compleja y din&#225;mica&#44; y depende tanto de caracter&#237;sticas de las c&#233;lulas tumorales como de aquellas otras presentes en el microambiente tumoral del hu&#233;sped&#46; Estas interacciones celulares y moleculares determinan si predomina un efecto potenciador que favorezca la progresi&#243;n tumoral&#44; o un efecto antitumoral&#44; que permita la regresi&#243;n o al menos la estabilizaci&#243;n del melanoma&#46; Por ello&#44; se impone cautela dado el papel esencial que interacciones como CXCR4-CXCL12 desempe&#241;an en el funcionamiento de los distintos &#243;rganos y sistemas del paciente&#44; hasta disponer de un conocimiento m&#225;s preciso de las m&#250;ltiples facetas de estas interacciones&#46; Su empleo en algunos c&#225;nceres o en procesos inflamatorios se ha iniciado&#44; y ser&#225; una fuente importante de informaci&#243;n que permita conocer las ventajas e inconvenientes de estas manipulaciones antes de emplearlas en pacientes con melanoma&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Metastasis is the main cause of death from melanoma&#46; Chemokines are low molecular weight chemotactic cytokines that facilitate cellular migration&#46; Thus&#44; cells that express receptors for a given chemokine are attracted to the site of its production&#46; As certain chemokines are found in abundance in organs that are common targets of metastasis and receptors for these chemokines are expressed by tumor cells&#44; it was hypothesized that chemokine gradients might selectively facilitate metastasis to these organs&#46; A later finding that these chemokines were produced by tumor cells&#44; with evidence of autocrine effects&#44; obliged the modification of that hypothesis&#46; Many chemokines are also known to have opposing effects according to the type of cell they are acting on &#40;tumor&#44; inflammatory&#47;immune&#44; or endothelial cells&#41;&#44; their functional status&#44; or interactions with other molecules&#46; The expression of chemokines and their receptors by melanoma cells enhances tumor progression by altering their microenvironment&#44; stimulating angiogenesis&#44; and inhibiting the immune response&#46;</p>"
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        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Financiado con la ayuda FIS PI071203 del Plan Nacional de Investigaci&#243;n Cient&#237;fica&#44; Desarrollo e Innovaci&#243;n Tecnol&#243;gica &#40;I &#43; D &#43; I&#41;&#44; Instituto de Salud Carlos III-Subdirecci&#243;n General de Evaluaci&#243;n y Fomento de la Investigaci&#243;n&#44; y la convocatoria IMPULSA de la Fundaci&#243;n para el Fomento de la Investigaci&#243;n Sanitaria y Biom&#233;dica de la Comunitat Valenciana y la Fundaci&#243;n Bancaja&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Familia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Receptor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Quimiocinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CXCL6 y 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCL1&#44; 2&#44; 3&#44; 5&#44; 6&#44; 7&#44; y 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCL9&#44; 10 y 11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCL12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCR5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCL13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCR6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCL16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">CXCL11 y 12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CCR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCL3&#44; 4&#44; 5&#44; 7&#44; 14&#44; 15&#44; 16&#44; y 23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCL2&#44; 7&#44; 8&#44; 12&#44; y 13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CCR3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCL5&#44; 7&#44; 11&#44; 13&#44; 15&#44; 24&#44; 26&#44; y 28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 102. Núm. 7.
Páginas 498-504 (septiembre 2011)
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Papel de las quimiocinas en la progresión del melanoma
Role of Chemokines in Melanoma Progression
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C. Monteagudoa,
Autor para correspondencia
Carlos.Monteagudo@uv.es

Autor para correspondencia.
, A. Pellín-Carceléna, J.M. Martínb, D. Ramosa
a Departamento de Patología, Universidad de Valencia, Valencia, España
b Servicio de Dermatología, Hospital Clínico Universitario-INCLIVA, Universidad de Valencia, Valencia, España
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Tabla 1. Clasificación de las quimiocinas y sus receptores
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Las metástasis son la principal causa de mortalidad en el melanoma. Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas de bajo peso molecular que permiten la migración celular, atrayendo a células que expresan sus receptores. Como algunas quimiocinas son abundantes en órganos que son asiento común de metastasis, y sus receptores son expresados por las células tumorales, se planteó la hipótesis de que un gradiente de estas quimiocinas facilitaría selectivamente las metástasis a esos órganos. El hallazgo posterior de la producción de estas quimiocinas por las propias células tumorales, y su efecto autocrino, obliga a modular esta hipótesis. Además, muchas quimiocinas tienen efectos contrapuestos dependiendo del tipo celular sobre el que actúan (tumoral, inflamatorio/ inmunitario, endotelial), su estado funcional y otras interacciones moleculares. En el melanoma las células tumorales adquieren ventajas de la expresión de quimiocinas y receptores alterando su microambiente, estimulando la angiogénesis y evadiendo la respuesta inmune, facilitando así la progresión tumoral.

Palabras clave:
Quimiocinas
Metastasis
Melanoma
Receptores
Abstract

Metastasis is the main cause of death from melanoma. Chemokines are low molecular weight chemotactic cytokines that facilitate cellular migration. Thus, cells that express receptors for a given chemokine are attracted to the site of its production. As certain chemokines are found in abundance in organs that are common targets of metastasis and receptors for these chemokines are expressed by tumor cells, it was hypothesized that chemokine gradients might selectively facilitate metastasis to these organs. A later finding that these chemokines were produced by tumor cells, with evidence of autocrine effects, obliged the modification of that hypothesis. Many chemokines are also known to have opposing effects according to the type of cell they are acting on (tumor, inflammatory/immune, or endothelial cells), their functional status, or interactions with other molecules. The expression of chemokines and their receptors by melanoma cells enhances tumor progression by altering their microenvironment, stimulating angiogenesis, and inhibiting the immune response.

Keywords:
Chemokines
Metastasis
Melanoma
Receptors
Texto completo
Introducción

El melanoma es el tipo de cáncer que más ha aumentado de frecuencia en el mundo en los últimos años, y en estos pacientes el desarrollo de metástasis es el indicador más fuertemente asociado a una alta mortalidad, dada la ausencia de tratamientos claramente efectivos1. Las variaciones en la expresión de determinadas quimiocinas y sus correspondientes receptores han sido propuestas como mecanismos moleculares que intervienen de forma relevante, favoreciendo o dificultando la diseminación metastásica del melanoma2–5. La comprensión de los mecanismos moleculares que permiten la progresión tumoral en el melanoma es un paso esencial que puede permitir, en última instancia, no sólo predecir, sino intervenir de forma terapéutica para evitar dicho proceso.

Las quimiocinas

Las quimiocinas son una familia de citocinas quimiotácticas de bajo peso molecular (8-17 kilodaltons) que provocan respuestas de migración celular dirigida, y que son a su vez inducidas por citocinas inflamatorias, factores de crecimiento y estímulos patógenos3,5. Se han agrupado en cuatro familias: CXC, CC, CX3C y XC, en función de la posición de las dos primeras cisteínas situadas cerca de la región aminoterminal. Se conocen hasta ahora más de 50 quimiocinas que reconocen al menos 19 receptores celulares3,5 (tabla 1). Un mismo receptor puede reconocer varias quimiocinas o ligandos, pero hay 6 receptores que reconocen un único ligando. Se considera actualmente que cualquier tipo celular puede expresar quimiocinas y/ o receptores6. La expresión de estos receptores en una célula depende de su estirpe, de la fase de diferenciación, de la concentración de quimiocinas producidas en su microambiente, de las citocinas inflamatorias y de la existencia de hipoxia local5. La unión de estas quimiocinas a sus receptores en la superficie celular conlleva una serie compleja de respuestas celulares, como la activación de varias vías de señalización celular y reorganización del citoesqueleto, que favorecen la formación de pseudópodos y permiten el movimiento celular. Los receptores de quimiocinas actúan a través de proteínas G heterotriméricas que regulan vías de transducción que incluyen MAP cinasas, fosfolipasa Cβ, fosfoinositol-3 cinasa, RAS y GTPasas de la familia Rho4,7,8. Se ha destacado la participación de RhoC en el desarrollo de metástasis9. Existen además mecanismos de colaboración entre quimiocinas y metaloproteinasas10–12.

Tabla 1.

Clasificación de las quimiocinas y sus receptores

Familia  Receptor  Quimiocinas 
CXC  CXCR1  CXCL6 y 8 
  CXCR2  CXCL1, 2, 3, 5, 6, 7, y 8 
  CXCR3  CXCL9, 10 y 11 
  CXCR4  CXCL12 
  CXCR5  CXCL13 
  CXCR6  CXCL16 
  CXCR7  CXCL11 y 12 
CC  CCR1  CCL3, 4, 5, 7, 14, 15, 16, y 23 
  CCR2  CCL2, 7, 8, 12, y 13 
  CCR3  CCL5, 7, 11, 13, 15, 24, 26, y 28 
  CCR4  CCL2, 3, 5, 17, y 22 
  CCR5  CCL3, 4, 5, y 8 
  CCR6  CCL20 
  CCR7  CCL19 y 21 
  CCR8  CCL1, 4, y 17 
  CCR9  CCL25 
  CCR10  CCL27 y 28 
CX3C  CX3CR1  CX3CL1 
XC  XCR1  XCL1 y 2 
Distribución selectiva de las metástasis

Uno de los grandes enigmas de la patología oncológica en los últimos dos siglos ha residido en aclarar las causas por las que se producen metástasis selectivamente en ciertos órganos y no en otros, independientemente del flujo sanguíneo que reciben y, por tanto, de la cantidad de células neoplásicas circulantes que llegan a ellos13. Fue Stephen Paget quien, tras estudiar datos de más de 900 autopsias, demostró que las metástasis en dichos órganos no se producían por azar, sino que ciertas células tumorales (“la semilla”) tenían especial afinidad por el microambiente de algunos órganos (“el terreno”), proponiendo así en 1889 la hipótesis, todavía vigente, de la semilla y el terreno14 para explicar este fenómeno.

Además, la localización de las metástasis a distancia tiene en el melanoma valor pronóstico. Así, metástasis cutáneas, subcutáneas y de ganglios linfáticos distantes se acompañan de una mayor supervivencia que las metástasis viscerales, y en este sentido, actualmente el American Joint Commitee on Cancer (AJCC) subclasifica las metástasis en: M1a para las metástasis a distancia cutáneas, subcutáneas y ganglionares, M1b para las pulmonares y M1c para las de otras localizaciones viscerales15.

A lo largo de la última década se ha señalado el papel protagonista que desempeñan las quimiocinas y sus receptores en la diseminación neoplásica4,16. Muller et al4 encontraron una sobreexpresión de CXCR4, CCR10 y CCR7 en líneas celulares de melanoma. Dado que CXCL12, el ligando de CXCR4, se detecta de forma preferente en ganglios linfáticos, pulmón, hígado y médula ósea, estos autores postularon su papel en la distribución selectiva de las metástasis en estas localizaciones (fig. 1). Apoyando esta hipótesis se detectó la expresión de CXCR4 en metástasis subcutáneas y ganglionares de melanomas humanos, y en líneas celulares de melanoma donde facilitaban la adhesión y migración de las células tumorales merced a las interacciones con sus ligandos7. Las interacciones CXCR4 y CXCL12 son responsables de la migración celular durante la embriogénesis, de la movilización de células madre hematopoyéticas5,17, y se acepta su papel en la diseminación neoplásica4,5. Al menos una subpoblación de células neoplásicas expresa CXCR4 en muchos tipos de cáncer5. Las situaciones, como la hipoxia, que aumentan la activación del llamado “factor inducible por hipoxia”, producen un incremento en la expresión de CXCR4 en células neoplásicas18. El único ligando conocido de CXCR4 es CXCL12, una quimiocina de 68 aminoácidos que tiene propiedades angiogénicas19, promueve el crecimiento tumoral19,20 y facilita la invasión tisular incrementando la producción de varias metaloproteinasas11. En el melanoma B16, un melanoma de ratón muy bien caracterizado experimentalmente en cuanto a su potencial metastásico, las células tumorales transfectadas con CXCR4 mostraron una capacidad 10 veces mayor de desarrollar metástasis pulmonares21.

Figura 1.

Participación de las quimiocinas y receptores en la distribución selectiva de las metástasis en los pacientes con melanoma cutáneo: las flechas gruesas negras corresponden a interacciones bien caracterizadas quimiocinas-receptor. Las flechas gruesas grises indican asociaciones potenciales no completamente caracterizadas. Las flechas curvas delgadas representan la producción autóloga de las quimiocinas (ligandos) por las propias células tumorales con efectos autocrinos.

(0.26MB).

En el melanoma es también importante el papel desempeñado por el receptor CCR7, cuyos ligandos (CCL19 y CCL21) se expresan en los vasos linfáticos dérmicos, áreas paracorticales ganglionares y vénulas de células endoteliales altas de los ganglios linfáticos22,23. Las interacciones de CCR7 con sus ligandos han sido implicadas en el desarrollo de metástasis ganglionares de melanoma en un modelo experimental en ratones23 (fig. 1). Se ha descrito asimismo la existencia de mecanismos de regulación de la expresión de los ligandos de CCR7, y en particular CCL21, en los ganglios linfáticos donde se han desarrollado las metástasis por melanoma24,25. Pero la intervención de CCL21 y CCR7 en el proceso metastático es más compleja, como comentaremos más adelante.

Es un fenómeno bien conocido que los melanomas tienen una particular tendencia a producir metástasis cutáneas. Se ha propuesto la participación en este proceso del receptor CCR10, cuyo ligando, CCL27, se expresa predominantemente en las células basales de la epidermis4 (fig. 1). Asimismo, no es infrecuente que pacientes con diseminación hematógena por melanoma tengan metástasis gastrointestinales26. CCR9 participa en el desarrollo de metástasis en el intestino delgado, donde se expresa su ligando CCL2527 (fig. 1). Recientemente se ha implicado el receptor CCR4 en las metástasis cerebrales de melanoma28 (fig. 1).

Sin embargo, se ha demostrado en los últimos años una expresión coordinada por las propias células tumorales de distintos tipos de cáncer, incluyendo el melanoma, no sólo de los receptors, sino también de las propias quimiocinas, condicionando así circuitos o bucles autocrinos en las propias células tumorales, en particular los correspondientes a CXCL12-CXCR4 y CCL21-CCR7, que desempeñan un papel esencial en el crecimiento y migración tumoral, y por tanto en una mayor agresividad de las células tumorales. Estos circuitos autocrinos estimulan la capacidad de proliferación y/ o invasión y diseminación metastásica de las células tumorales29,30.

Angiogénesis

La angiogénesis es un fenómeno esencial para el crecimiento tumoral y se correlaciona con el desarrollo de metástasis. La participación de las quimiocinas en este punto es asimismo compleja. En general, son angiogénicas las quimiocinas CXC con dominios “glu-leu-arg” (ERL), concretamente CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 y CXCL8 (todas ellas ligandos de CXCR2), así como CXCL12 (que no tiene dominios ERL)3. Es particularmente potente como angiogénico CXCL8, cuyos receptores CXCR1 y CXCR2 se expresan en células endoteliales31. CXCL8 ejerce en buena medida su acción induciendo la producción de metaloproteinasas MMP2 y MMP9, y también del factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), activando este último de forma autocrina a su receptor en las mismas células endoteliales31. Por el contrario, son anti-angiogénicas CXCL4, CXCL9, CXCL10 y CXCL113.

Respuesta inmune

Las quimiocinas actúan como mediadoras en el reclutamiento de diferentes tipos celulares en el microambiente tumoral, como linfocitos, macrófagos y neutrófilos asociados a tumores (TAM y TAN), fibroblastos, células madre mesenquimales y células endoteliales3. En este sentido ha sido importante el reconocimiento de dos tipos de TAM y TAN, los de tipo 1, antitumorales y los tipo 2, protumorales32,33. En cuanto a los linfocitos se ha propuesto que una respuesta Th1, que es mayor en melanomas en regresión34,35, tiene un efecto antitumoral, mientras que una Th2 facilita la progresión tumoral, pero la situación es más compleja. Así, por ejemplo, se pone de manifiesto con las quimiocinas CXCL10 y CXCL4, ya que ambas tienen afinidad por CXCR3 y tienen efectos opuestos. CXCL10 induce la producción por las células T de la citocina Th1 interferón-γ, mientras que CXCL4 promueve las citocinas Th2, interleucinas 4, 5 y 1336. Al parecer, CXCL10 actúa preferentemente sobre CXCR3A, mientras CXCL4 se une a la variante del mismo receptor CXCR3B36. Existen cada vez más evidencias de que las quimiocinas presentes en los tumores humanos contribuyen más en general al crecimiento tumoral, progresión e inmunosupresión que a producir una respuesta antitumoral efectiva37. Pero lo cierto es que las interacciones quimiocina-receptor en unos casos potencian y en otros dificultan la respuesta inmune. Así, la expresión de CCL27 es un importante inductor de la respuesta immune en neoplasias de células escamosas, y su inhibición contribuye a la evasión de la respuesta inmune que favorece la progresión tumoral38. De hecho, la expresión de CCL27 es más baja en metástasis de melanoma en comparación con melanomas primarios cutáneos39. Sin embargo, la sobreexpresión de CCR10, el receptor de CCL27 por células de melanoma B16, probablemente estimulada por los altos niveles de CCL27 de origen epidérmico, parece aumentar la resistencia de estas células a la respuesta inmune antitumoral, y protege de la apoptosis mediada por Fas40. De hecho, la transducción de células de melanoma B16 con CCR10, con la consiguiente producción de niveles altos de este receptor por las células tumorales, incrementa de forma notable la formación de metástasis ganglionares en ratones a los que han sido inyectadas previamente en la piel41. Asimismo, se ha descrito una expresión inmunohistoquímica de CCR10 más alta en melanomas primarios con ganglio centinela positivo que en aquellos en los que es negativo41.

También existen datos contradictorios respecto a la influencia de CXCL12 en la respuesta inmune antitumoral. La producción de CXCL12 por células neoplásicas puede disminuir la respuesta inmune frente al tumor debido a que atrae y promueve la supervivencia de células precursoras de células dendríticas (pre-DC2), que expresan CXCR4, y altera la distribución, inmunidad y estímulo de la fibrosis de las células pre-CD1, condicionando el que células dendríticas inmaduras no presenten antígenos del tumor42. Sin embargo, según otros autores43 la producción de CXCL12 por células de melanoma B16F1 modificadas genéticamente para secretar esta quimiocina, e inyectadas en ratones inmunocompetentes, tuvo como resultado que fueran rechazadas en el 50% de los casos, induciendo respuestas de memoria específicas de tumor. En este sentido, la secreción de CXCL12 por células de melanoma modificadas genéticamente atrae a linfocitos T cutáneos CXCR4-positivos en cultivos organotípicos y facilita la regresión tumoral44.

Una de las aportaciones más recientes y llamativas en este tema se refiere a CCL21. En circunstancias normales esta quimiocina es producida por las células reticulares fibroblásticas paracorticales (FRC) de los ganglios linfáticos, y atrae a ese lugar tanto a las células presentadoras de antígenos como a las propias células tumorales de melanomas, ya que ambas expresan su receptor CCR7. Se ha demostrado que las células tumorales de distintos cánceres, y entre ellos los melanomas, pueden producir CCL19 y CCL21 en situaciones de flujo intersticial lento, lo que conlleva un efecto autocrino que se ha denominado “quimiotaxis autóloga” y que potencia la migración celular en el sentido del flujo hacia los vasos linfáticos30. Cuando se comparó el comportamiento de las células de melanoma B16 con alta expresión de CCL21 con las de baja expresión, en implantes en ratones inmunocompetentes singénicos, se comprobó cómo las primeras daban lugar a tumores más grandes que las segundas, y ello a pesar de que las ricas en CCL21 atraían a más leucocitos y células presentadoras de antígenos a los tumores. Este efecto, que no se observa in vitro, depende de la reacción del huésped, ya que no se produce si los ratones son inmunodeficientes. Es decir, que una alta producción endógena por las células tumorales de CCL21 en melanomas favorece la inmunotolerancia y por tanto la mayor progresión tumoral45. Los tumores ricos en CCL21 tenían más células T reguladoras CD4+, CD25+, FoxP3+ y más TGFβ1, que favorece el cambio fenotípico de macrófagos M1 (antitumorales) a M2 (protumorales). Tenían también células inductoras de tejido linfoide (LTi), así como una red de células FRC y algunos vasos con características de vénulas de células endoteliales altas. Sin embargo, los tumores pobres en CCL21 tenían una respuesta fundamentalmente T citotóxica, con mayor producción de interferón-γ e interleucinas 2 y 445.

Supervivencia de las células tumorales

CXCL12 promueve la supervivencia de las células neoplásicas que expresan CXCR4 cuando crecen en condiciones subóptimas, como la hipoxia, que se dan con frecuencia en los cánceres18. Además, CXCL12 puede estimular la producción de metaloproteinasas, lo que facilita la invasión tisular por las células neoplásicas11. La interacción de CXCL9 con CXCR3, presente en células tumorales, también potencia su supervivencia46 y, asimismo, la migración transendotelial de células de melanoma47. De hecho, una alta expresión tanto de CXCR4 como de CXCR3 por las células tumorales de melanomas es un signo de mal pronóstico en estos pacientes48–50, aunque, por otro lado, una expresión alta de CXCR3 en los linfocitos circulantes en pacientes con melanoma en estadio III es un indicador de buena respuesta inmune antitumoral51. Además, niveles altos de CXCL10 reducen la capacidad proliferativa e invasiva de los melanomas35. Queda por aclarar el papel de CXCR7, un receptor más recientemente descrito, que liga tanto CXCL12 como CXCL11, a los que parece eliminar, y cuyo efecto en los melanomas no está aclarado3.

La acción de los ligandos de CXCR2 durante la progresión tumoral es compleja. Resulta un tanto enigmático el hecho de que la señalización de quimiocinas a través de CXCR2 induzca senescencia en las primeras fases del desarrollo tumoral, pero no en las posteriores, donde además ejerce acciones protumorigénicas, lo que quizá se deba a las alteraciones genéticas que se van sumando en las células neoplásicas52. Así, una alta expresión de CXCR1 y CXCR2 en células de melanoma les confiere un fenotipo agresivo en function de una mayor capacidad proliferativa, de migración y crecimiento tumoral53,54. También, de forma similar, se considera “bifásica” y no totalmente aclarada la participación de CCL255.

Un aspecto interesante corresponde a la situación de las células tumorales que quedan aisladas en el proceso de migración y diseminación, y que por tanto son susceptibles de sufrir un tipo especial de apoptosis denominado “anoikis”. Pues bien, CXCR4 y CCR7 permiten a estas células evitar la anoikis reduciendo la expresión del factor modificador de bcl-256.

Dianas terapéuticas

La confirmación de que la expresión de determinados receptores de quimiocinas, y sus ligandos correspondientes, condicionan el desarrollo de metástasis, ha llevado a proponer el empleo de moléculas antagonistas, bloqueadoras o inactivadoras de dichos receptores y ligandos, para evitar el proceso de diseminación metastásica del melanoma. Así, la neutralización de la interacción de algunas quimiocinas con sus receptores, como CXCL12 con CXCR4, o CCL19 y CCL21 con CCR7, evitaría previsiblemente el desarrollo de metástasis. Estudios preclínicos en melanomas y otros cánceres parecen confirmar esta hipótesis4,19,57,58. La multiplicidad e importancia de las funciones fisiológicas de las interacciones CXCL12-CXCR4 puede frenar su empleo en pacientes con melanoma. Sin embargo, CXCR4 es la diana terapéutica frente a la que más se está actuando en otros cánceres (mieloma múltiple o leucemias)3.

Existen evidencias de que la expresión de CXCL8 en melanomas funciona como un factor de crecimiento autocrino o paracrino, angiogénico y de capacidad invasiva, intervención dependiente de sus receptores, CXCR1 y CXCR2, y por tanto se consideran estos últimos como una diana terapéutica potencial31. Así, anticuerpos neutralizantes o humanizados, o moléculas inhibidoras de estos receptores (SCH-479833 y SCH-527123) inhiben, en ratones inmunodeficientes, la proliferación y crecimiento invasivo y metastático del melanoma59. No hay que olvidar que otras moléculas antagonistas para estos dos receptores (repertaxin para CXCR1, o SB-225002 y SB-332235 para CXCR2) ya se han empleado en procesos inflamatorios31.

Resulta especialmente paradójico que si una alta producción endógena de CCL21 por las células tumorales de melanomas provoca inmunosupresión, la aportación exógena de esta quimiocina produzca, sin embargo, un efecto antitumoral efectivo60. Por ello hay que ser cautos a la hora de utilizar antagonistas de CCL21, como el recientemente propuesto Chemotrap-1, que inhibe CCL21 y, a consecuencia de ello, la migración in vitro e in vivo de células de melanoma hacia los vasos linfáticos y las metástasis en tránsito61.

Conclusiones

La participación de quimiocinas y sus receptores en la progresión del melanoma es importante, compleja y dinámica, y depende tanto de características de las células tumorales como de aquellas otras presentes en el microambiente tumoral del huésped. Estas interacciones celulares y moleculares determinan si predomina un efecto potenciador que favorezca la progresión tumoral, o un efecto antitumoral, que permita la regresión o al menos la estabilización del melanoma. Por ello, se impone cautela dado el papel esencial que interacciones como CXCR4-CXCL12 desempeñan en el funcionamiento de los distintos órganos y sistemas del paciente, hasta disponer de un conocimiento más preciso de las múltiples facetas de estas interacciones. Su empleo en algunos cánceres o en procesos inflamatorios se ha iniciado, y será una fuente importante de información que permita conocer las ventajas e inconvenientes de estas manipulaciones antes de emplearlas en pacientes con melanoma.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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