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La comprensi&#243;n de los mecanismos moleculares que permiten la progresi&#243;n tumoral en el melanoma es un paso esencial que puede permitir&#44; en &#250;ltima instancia&#44; no s&#243;lo predecir&#44; sino intervenir de forma terap&#233;utica para evitar dicho proceso&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Las quimiocinas</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las quimiocinas son una familia de citocinas quimiot&#225;cticas de bajo peso molecular &#40;8-17 kilodaltons&#41; que provocan respuestas de migraci&#243;n celular dirigida&#44; y que son a su vez inducidas por citocinas inflamatorias&#44; factores de crecimiento y est&#237;mulos pat&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a>&#46; Se han agrupado en cuatro familias&#58; CXC&#44; CC&#44; CX3C y XC&#44; en funci&#243;n de la posici&#243;n de las dos primeras ciste&#237;nas situadas cerca de la regi&#243;n aminoterminal&#46; Se conocen hasta ahora m&#225;s de 50 quimiocinas que reconocen al menos 19 receptores celulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Un mismo receptor puede reconocer varias quimiocinas o ligandos&#44; pero hay 6 receptores que reconocen un &#250;nico ligando&#46; Se considera actualmente que cualquier tipo celular puede expresar quimiocinas y&#47; o receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La expresi&#243;n de estos receptores en una c&#233;lula depende de su estirpe&#44; de la fase de diferenciaci&#243;n&#44; de la concentraci&#243;n de quimiocinas producidas en su microambiente&#44; de las citocinas inflamatorias y de la existencia de hipoxia local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La uni&#243;n de estas quimiocinas a sus receptores en la superficie celular conlleva una serie compleja de respuestas celulares&#44; como la activaci&#243;n de varias v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n celular y reorganizaci&#243;n del citoesqueleto&#44; que favorecen la formaci&#243;n de pseud&#243;podos y permiten el movimiento celular&#46; Los receptores de quimiocinas act&#250;an a trav&#233;s de prote&#237;nas G heterotrim&#233;ricas que regulan v&#237;as de transducci&#243;n que incluyen MAP cinasas&#44; fosfolipasa C&#946;&#44; fosfoinositol-3 cinasa&#44; RAS y GTPasas de la familia Rho<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;8</span></a>&#46; Se ha destacado la participaci&#243;n de RhoC en el desarrollo de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Existen adem&#225;s mecanismos de colaboraci&#243;n entre quimiocinas y metaloproteinasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Distribuci&#243;n selectiva de las met&#225;stasis</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los grandes enigmas de la patolog&#237;a oncol&#243;gica en los &#250;ltimos dos siglos ha residido en aclarar las causas por las que se producen met&#225;stasis selectivamente en ciertos &#243;rganos y no en otros&#44; independientemente del flujo sangu&#237;neo que reciben y&#44; por tanto&#44; de la cantidad de c&#233;lulas neopl&#225;sicas circulantes que llegan a ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Fue Stephen Paget quien&#44; tras estudiar datos de m&#225;s de 900 autopsias&#44; demostr&#243; que las met&#225;stasis en dichos &#243;rganos no se produc&#237;an por azar&#44; sino que ciertas c&#233;lulas tumorales &#40;&#8220;la semilla&#8221;&#41; ten&#237;an especial afinidad por el microambiente de algunos &#243;rganos &#40;&#8220;el terreno&#8221;&#41;&#44; proponiendo as&#237; en 1889 la hip&#243;tesis&#44; todav&#237;a vigente&#44; de la semilla y el terreno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> para explicar este fen&#243;meno&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la localizaci&#243;n de las met&#225;stasis a distancia tiene en el melanoma valor pron&#243;stico&#46; As&#237;&#44; met&#225;stasis cut&#225;neas&#44; subcut&#225;neas y de ganglios linf&#225;ticos distantes se acompa&#241;an de una mayor supervivencia que las met&#225;stasis viscerales&#44; y en este sentido&#44; actualmente el <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Commitee on Cancer</span> &#40;AJCC&#41; subclasifica las met&#225;stasis en&#58; M1a para las met&#225;stasis a distancia cut&#225;neas&#44; subcut&#225;neas y ganglionares&#44; M1b para las pulmonares y M1c para las de otras localizaciones viscerales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A lo largo de la &#250;ltima d&#233;cada se ha se&#241;alado el papel protagonista que desempe&#241;an las quimiocinas y sus receptores en la diseminaci&#243;n neopl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;16</span></a>&#46; Muller et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> encontraron una sobreexpresi&#243;n de CXCR4&#44; CCR10 y CCR7 en l&#237;neas celulares de melanoma&#46; Dado que CXCL12&#44; el ligando de CXCR4&#44; se detecta de forma preferente en ganglios linf&#225;ticos&#44; pulm&#243;n&#44; h&#237;gado y m&#233;dula &#243;sea&#44; estos autores postularon su papel en la distribuci&#243;n selectiva de las met&#225;stasis en estas localizaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Apoyando esta hip&#243;tesis se detect&#243; la expresi&#243;n de CXCR4 en met&#225;stasis subcut&#225;neas y ganglionares de melanomas humanos&#44; y en l&#237;neas celulares de melanoma donde facilitaban la adhesi&#243;n y migraci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales merced a las interacciones con sus ligandos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las interacciones CXCR4 y CXCL12 son responsables de la migraci&#243;n celular durante la embriog&#233;nesis&#44; de la movilizaci&#243;n de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17</span></a>&#44; y se acepta su papel en la diseminaci&#243;n neopl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Al menos una subpoblaci&#243;n de c&#233;lulas neopl&#225;sicas expresa CXCR4 en muchos tipos de c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Las situaciones&#44; como la hipoxia&#44; que aumentan la activaci&#243;n del llamado &#8220;factor inducible por hipoxia&#8221;&#44; producen un incremento en la expresi&#243;n de CXCR4 en c&#233;lulas neopl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El &#250;nico ligando conocido de CXCR4 es CXCL12&#44; una quimiocina de 68 amino&#225;cidos que tiene propiedades angiog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; promueve el crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> y facilita la invasi&#243;n tisular incrementando la producci&#243;n de varias metaloproteinasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En el melanoma B16&#44; un melanoma de rat&#243;n muy bien caracterizado experimentalmente en cuanto a su potencial metast&#225;sico&#44; las c&#233;lulas tumorales transfectadas con CXCR4 mostraron una capacidad 10 veces mayor de desarrollar met&#225;stasis pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el melanoma es tambi&#233;n importante el papel desempe&#241;ado por el receptor CCR7&#44; cuyos ligandos &#40;CCL19 y CCL21&#41; se expresan en los vasos linf&#225;ticos d&#233;rmicos&#44; &#225;reas paracorticales ganglionares y v&#233;nulas de c&#233;lulas endoteliales altas de los ganglios linf&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Las interacciones de CCR7 con sus ligandos han sido implicadas en el desarrollo de met&#225;stasis ganglionares de melanoma en un modelo experimental en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Se ha descrito asimismo la existencia de mecanismos de regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de los ligandos de CCR7&#44; y en particular CCL21&#44; en los ganglios linf&#225;ticos donde se han desarrollado las met&#225;stasis por melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Pero la intervenci&#243;n de CCL21 y CCR7 en el proceso metast&#225;tico es m&#225;s compleja&#44; como comentaremos m&#225;s adelante&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un fen&#243;meno bien conocido que los melanomas tienen una particular tendencia a producir met&#225;stasis cut&#225;neas&#46; Se ha propuesto la participaci&#243;n en este proceso del receptor CCR10&#44; cuyo ligando&#44; CCL27&#44; se expresa predominantemente en las c&#233;lulas basales de la epidermis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Asimismo&#44; no es infrecuente que pacientes con diseminaci&#243;n hemat&#243;gena por melanoma tengan met&#225;stasis gastrointestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; CCR9 participa en el desarrollo de met&#225;stasis en el intestino delgado&#44; donde se expresa su ligando CCL25<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Recientemente se ha implicado el receptor CCR4 en las met&#225;stasis cerebrales de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; se ha demostrado en los &#250;ltimos a&#241;os una expresi&#243;n coordinada por las propias c&#233;lulas tumorales de distintos tipos de c&#225;ncer&#44; incluyendo el melanoma&#44; no s&#243;lo de los receptors&#44; sino tambi&#233;n de las propias quimiocinas&#44; condicionando as&#237; circuitos o bucles autocrinos en las propias c&#233;lulas tumorales&#44; en particular los correspondientes a CXCL12-CXCR4 y CCL21-CCR7&#44; que desempe&#241;an un papel esencial en el crecimiento y migraci&#243;n tumoral&#44; y por tanto en una mayor agresividad de las c&#233;lulas tumorales&#46; Estos circuitos autocrinos estimulan la capacidad de proliferaci&#243;n y&#47; o invasi&#243;n y diseminaci&#243;n metast&#225;sica de las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Angiog&#233;nesis</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La angiog&#233;nesis es un fen&#243;meno esencial para el crecimiento tumoral y se correlaciona con el desarrollo de met&#225;stasis&#46; La participaci&#243;n de las quimiocinas en este punto es asimismo compleja&#46; En general&#44; son angiog&#233;nicas las quimiocinas CXC con dominios &#8220;glu-leu-arg&#8221; &#40;ERL&#41;&#44; concretamente CXCL1&#44; CXCL2&#44; CXCL3&#44; CXCL5&#44; CXCL6&#44; CXCL7 y CXCL8 &#40;todas ellas ligandos de CXCR2&#41;&#44; as&#237; como CXCL12 &#40;que no tiene dominios ERL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Es particularmente potente como angiog&#233;nico CXCL8&#44; cuyos receptores CXCR1 y CXCR2 se expresan en c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; CXCL8 ejerce en buena medida su acci&#243;n induciendo la producci&#243;n de metaloproteinasas MMP2 y MMP9&#44; y tambi&#233;n del factor de crecimiento de endotelio vascular &#40;VEGF&#41;&#44; activando este &#250;ltimo de forma autocrina a su receptor en las mismas c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Por el contrario&#44; son anti-angiog&#233;nicas CXCL4&#44; CXCL9&#44; CXCL10 y CXCL11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta inmune</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las quimiocinas act&#250;an como mediadoras en el reclutamiento de diferentes tipos celulares en el microambiente tumoral&#44; como linfocitos&#44; macr&#243;fagos y neutr&#243;filos asociados a tumores &#40;TAM y TAN&#41;&#44; fibroblastos&#44; c&#233;lulas madre mesenquimales y c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En este sentido ha sido importante el reconocimiento de dos tipos de TAM y TAN&#44; los de tipo 1&#44; antitumorales y los tipo 2&#44; protumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; En cuanto a los linfocitos se ha propuesto que una respuesta Th1&#44; que es mayor en melanomas en regresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#44; tiene un efecto antitumoral&#44; mientras que una Th2 facilita la progresi&#243;n tumoral&#44; pero la situaci&#243;n es m&#225;s compleja&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; se pone de manifiesto con las quimiocinas CXCL10 y CXCL4&#44; ya que ambas tienen afinidad por CXCR3 y tienen efectos opuestos&#46; CXCL10 induce la producci&#243;n por las c&#233;lulas T de la citocina Th1 interfer&#243;n-&#947;&#44; mientras que CXCL4 promueve las citocinas Th2&#44; interleucinas 4&#44; 5 y 13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Al parecer&#44; CXCL10 act&#250;a preferentemente sobre CXCR3A&#44; mientras CXCL4 se une a la variante del mismo receptor CXCR3B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Existen cada vez m&#225;s evidencias de que las quimiocinas presentes en los tumores humanos contribuyen m&#225;s en general al crecimiento tumoral&#44; progresi&#243;n e inmunosupresi&#243;n que a producir una respuesta antitumoral efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Pero lo cierto es que las interacciones quimiocina-receptor en unos casos potencian y en otros dificultan la respuesta inmune&#46; As&#237;&#44; la expresi&#243;n de CCL27 es un importante inductor de la respuesta immune en neoplasias de c&#233;lulas escamosas&#44; y su inhibici&#243;n contribuye a la evasi&#243;n de la respuesta inmune que favorece la progresi&#243;n tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; De hecho&#44; la expresi&#243;n de CCL27 es m&#225;s baja en met&#225;stasis de melanoma en comparaci&#243;n con melanomas primarios cut&#225;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la sobreexpresi&#243;n de CCR10&#44; el receptor de CCL27 por c&#233;lulas de melanoma B16&#44; probablemente estimulada por los altos niveles de CCL27 de origen epid&#233;rmico&#44; parece aumentar la resistencia de estas c&#233;lulas a la respuesta inmune antitumoral&#44; y protege de la apoptosis mediada por Fas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; De hecho&#44; la transducci&#243;n de c&#233;lulas de melanoma B16 con CCR10&#44; con la consiguiente producci&#243;n de niveles altos de este receptor por las c&#233;lulas tumorales&#44; incrementa de forma notable la formaci&#243;n de met&#225;stasis ganglionares en ratones a los que han sido inyectadas previamente en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha descrito una expresi&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de CCR10 m&#225;s alta en melanomas primarios con ganglio centinela positivo que en aquellos en los que es negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n existen datos contradictorios respecto a la influencia de CXCL12 en la respuesta inmune antitumoral&#46; La producci&#243;n de CXCL12 por c&#233;lulas neopl&#225;sicas puede disminuir la respuesta inmune frente al tumor debido a que atrae y promueve la supervivencia de c&#233;lulas precursoras de c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;pre-DC2&#41;&#44; que expresan CXCR4&#44; y altera la distribuci&#243;n&#44; inmunidad y est&#237;mulo de la fibrosis de las c&#233;lulas pre-CD1&#44; condicionando el que c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras no presenten ant&#237;genos del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Sin embargo&#44; seg&#250;n otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> la producci&#243;n de CXCL12 por c&#233;lulas de melanoma B16F1 modificadas gen&#233;ticamente para secretar esta quimiocina&#44; e inyectadas en ratones inmunocompetentes&#44; tuvo como resultado que fueran rechazadas en el 50&#37; de los casos&#44; induciendo respuestas de memoria espec&#237;ficas de tumor&#46; En este sentido&#44; la secreci&#243;n de CXCL12 por c&#233;lulas de melanoma modificadas gen&#233;ticamente atrae a linfocitos T cut&#225;neos CXCR4-positivos en cultivos organot&#237;picos y facilita la regresi&#243;n tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las aportaciones m&#225;s recientes y llamativas en este tema se refiere a CCL21&#46; En circunstancias normales esta quimiocina es producida por las c&#233;lulas reticulares fibrobl&#225;sticas paracorticales &#40;FRC&#41; de los ganglios linf&#225;ticos&#44; y atrae a ese lugar tanto a las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos como a las propias c&#233;lulas tumorales de melanomas&#44; ya que ambas expresan su receptor CCR7&#46; Se ha demostrado que las c&#233;lulas tumorales de distintos c&#225;nceres&#44; y entre ellos los melanomas&#44; pueden producir CCL19 y CCL21 en situaciones de flujo intersticial lento&#44; lo que conlleva un efecto autocrino que se ha denominado &#8220;quimiotaxis aut&#243;loga&#8221; y que potencia la migraci&#243;n celular en el sentido del flujo hacia los vasos linf&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Cuando se compar&#243; el comportamiento de las c&#233;lulas de melanoma B16 con alta expresi&#243;n de CCL21 con las de baja expresi&#243;n&#44; en implantes en ratones inmunocompetentes sing&#233;nicos&#44; se comprob&#243; c&#243;mo las primeras daban lugar a tumores m&#225;s grandes que las segundas&#44; y ello a pesar de que las ricas en CCL21 atra&#237;an a m&#225;s leucocitos y c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos a los tumores&#46; Este efecto&#44; que no se observa <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; depende de la reacci&#243;n del hu&#233;sped&#44; ya que no se produce si los ratones son inmunodeficientes&#46; Es decir&#44; que una alta producci&#243;n end&#243;gena por las c&#233;lulas tumorales de CCL21 en melanomas favorece la inmunotolerancia y por tanto la mayor progresi&#243;n tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Los tumores ricos en CCL21 ten&#237;an m&#225;s c&#233;lulas T reguladoras CD4&#43;&#44; CD25&#43;&#44; FoxP3&#43; y m&#225;s TGF&#946;1&#44; que favorece el cambio fenot&#237;pico de macr&#243;fagos M1 &#40;antitumorales&#41; a M2 &#40;protumorales&#41;&#46; Ten&#237;an tambi&#233;n c&#233;lulas inductoras de tejido linfoide &#40;LTi&#41;&#44; as&#237; como una red de c&#233;lulas FRC y algunos vasos con caracter&#237;sticas de v&#233;nulas de c&#233;lulas endoteliales altas&#46; Sin embargo&#44; los tumores pobres en CCL21 ten&#237;an una respuesta fundamentalmente T citot&#243;xica&#44; con mayor producci&#243;n de interfer&#243;n-&#947; e interleucinas 2 y 4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Supervivencia de las c&#233;lulas tumorales</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CXCL12 promueve la supervivencia de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas que expresan CXCR4 cuando crecen en condiciones sub&#243;ptimas&#44; como la hipoxia&#44; que se dan con frecuencia en los c&#225;nceres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; CXCL12 puede estimular la producci&#243;n de metaloproteinasas&#44; lo que facilita la invasi&#243;n tisular por las c&#233;lulas neopl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La interacci&#243;n de CXCL9 con CXCR3&#44; presente en c&#233;lulas tumorales&#44; tambi&#233;n potencia su supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> y&#44; asimismo&#44; la migraci&#243;n transendotelial de c&#233;lulas de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; De hecho&#44; una alta expresi&#243;n tanto de CXCR4 como de CXCR3 por las c&#233;lulas tumorales de melanomas es un signo de mal pron&#243;stico en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;50</span></a>&#44; aunque&#44; por otro lado&#44; una expresi&#243;n alta de CXCR3 en los linfocitos circulantes en pacientes con melanoma en estadio III es un indicador de buena respuesta inmune antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; niveles altos de CXCL10 reducen la capacidad proliferativa e invasiva de los melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Queda por aclarar el papel de CXCR7&#44; un receptor m&#225;s recientemente descrito&#44; que liga tanto CXCL12 como CXCL11&#44; a los que parece eliminar&#44; y cuyo efecto en los melanomas no est&#225; aclarado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n de los ligandos de CXCR2 durante la progresi&#243;n tumoral es compleja&#46; Resulta un tanto enigm&#225;tico el hecho de que la se&#241;alizaci&#243;n de quimiocinas a trav&#233;s de CXCR2 induzca senescencia en las primeras fases del desarrollo tumoral&#44; pero no en las posteriores&#44; donde adem&#225;s ejerce acciones protumorig&#233;nicas&#44; lo que quiz&#225; se deba a las alteraciones gen&#233;ticas que se van sumando en las c&#233;lulas neopl&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; As&#237;&#44; una alta expresi&#243;n de CXCR1 y CXCR2 en c&#233;lulas de melanoma les confiere un fenotipo agresivo en function de una mayor capacidad proliferativa&#44; de migraci&#243;n y crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46; Tambi&#233;n&#44; de forma similar&#44; se considera &#8220;bif&#225;sica&#8221; y no totalmente aclarada la participaci&#243;n de CCL2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto interesante corresponde a la situaci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales que quedan aisladas en el proceso de migraci&#243;n y diseminaci&#243;n&#44; y que por tanto son susceptibles de sufrir un tipo especial de apoptosis denominado &#8220;anoikis&#8221;&#46; Pues bien&#44; CXCR4 y CCR7 permiten a estas c&#233;lulas evitar la anoikis reduciendo la expresi&#243;n del factor modificador de bcl-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas terap&#233;uticas</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La confirmaci&#243;n de que la expresi&#243;n de determinados receptores de quimiocinas&#44; y sus ligandos correspondientes&#44; condicionan el desarrollo de met&#225;stasis&#44; ha llevado a proponer el empleo de mol&#233;culas antagonistas&#44; bloqueadoras o inactivadoras de dichos receptores y ligandos&#44; para evitar el proceso de diseminaci&#243;n metast&#225;sica del melanoma&#46; As&#237;&#44; la neutralizaci&#243;n de la interacci&#243;n de algunas quimiocinas con sus receptores&#44; como CXCL12 con CXCR4&#44; o CCL19 y CCL21 con CCR7&#44; evitar&#237;a previsiblemente el desarrollo de met&#225;stasis&#46; Estudios precl&#237;nicos en melanomas y otros c&#225;nceres parecen confirmar esta hip&#243;tesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;19&#44;57&#44;58</span></a>&#46; La multiplicidad e importancia de las funciones fisiol&#243;gicas de las interacciones CXCL12-CXCR4 puede frenar su empleo en pacientes con melanoma&#46; Sin embargo&#44; CXCR4 es la diana terap&#233;utica frente a la que m&#225;s se est&#225; actuando en otros c&#225;nceres &#40;mieloma m&#250;ltiple o leucemias&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen evidencias de que la expresi&#243;n de CXCL8 en melanomas funciona como un factor de crecimiento autocrino o paracrino&#44; angiog&#233;nico y de capacidad invasiva&#44; intervenci&#243;n dependiente de sus receptores&#44; CXCR1 y CXCR2&#44; y por tanto se consideran estos &#250;ltimos como una diana terap&#233;utica potencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; As&#237;&#44; anticuerpos neutralizantes o humanizados&#44; o mol&#233;culas inhibidoras de estos receptores &#40;SCH-479833 y SCH-527123&#41; inhiben&#44; en ratones inmunodeficientes&#44; la proliferaci&#243;n y crecimiento invasivo y metast&#225;tico del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; No hay que olvidar que otras mol&#233;culas antagonistas para estos dos receptores &#40;repertaxin para CXCR1&#44; o SB-225002 y SB-332235 para CXCR2&#41; ya se han empleado en procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta especialmente parad&#243;jico que si una alta producci&#243;n end&#243;gena de CCL21 por las c&#233;lulas tumorales de melanomas provoca inmunosupresi&#243;n&#44; la aportaci&#243;n ex&#243;gena de esta quimiocina produzca&#44; sin embargo&#44; un efecto antitumoral efectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Por ello hay que ser cautos a la hora de utilizar antagonistas de CCL21&#44; como el recientemente propuesto Chemotrap-1&#44; que inhibe CCL21 y&#44; a consecuencia de ello&#44; la migraci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de c&#233;lulas de melanoma hacia los vasos linf&#225;ticos y las met&#225;stasis en tr&#225;nsito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La participaci&#243;n de quimiocinas y sus receptores en la progresi&#243;n del melanoma es importante&#44; compleja y din&#225;mica&#44; y depende tanto de caracter&#237;sticas de las c&#233;lulas tumorales como de aquellas otras presentes en el microambiente tumoral del hu&#233;sped&#46; Estas interacciones celulares y moleculares determinan si predomina un efecto potenciador que favorezca la progresi&#243;n tumoral&#44; o un efecto antitumoral&#44; que permita la regresi&#243;n o al menos la estabilizaci&#243;n del melanoma&#46; Por ello&#44; se impone cautela dado el papel esencial que interacciones como CXCR4-CXCL12 desempe&#241;an en el funcionamiento de los distintos &#243;rganos y sistemas del paciente&#44; hasta disponer de un conocimiento m&#225;s preciso de las m&#250;ltiples facetas de estas interacciones&#46; Su empleo en algunos c&#225;nceres o en procesos inflamatorios se ha iniciado&#44; y ser&#225; una fuente importante de informaci&#243;n que permita conocer las ventajas e inconvenientes de estas manipulaciones antes de emplearlas en pacientes con melanoma&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Metastasis is the main cause of death from melanoma&#46; Chemokines are low molecular weight chemotactic cytokines that facilitate cellular migration&#46; Thus&#44; cells that express receptors for a given chemokine are attracted to the site of its production&#46; As certain chemokines are found in abundance in organs that are common targets of metastasis and receptors for these chemokines are expressed by tumor cells&#44; it was hypothesized that chemokine gradients might selectively facilitate metastasis to these organs&#46; A later finding that these chemokines were produced by tumor cells&#44; with evidence of autocrine effects&#44; obliged the modification of that hypothesis&#46; Many chemokines are also known to have opposing effects according to the type of cell they are acting on &#40;tumor&#44; inflammatory&#47;immune&#44; or endothelial cells&#41;&#44; their functional status&#44; or interactions with other molecules&#46; The expression of chemokines and their receptors by melanoma cells enhances tumor progression by altering their microenvironment&#44; stimulating angiogenesis&#44; and inhibiting the immune response&#46;</p>"
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        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Financiado con la ayuda FIS PI071203 del Plan Nacional de Investigaci&#243;n Cient&#237;fica&#44; Desarrollo e Innovaci&#243;n Tecnol&#243;gica &#40;I &#43; D &#43; I&#41;&#44; Instituto de Salud Carlos III-Subdirecci&#243;n General de Evaluaci&#243;n y Fomento de la Investigaci&#243;n&#44; y la convocatoria IMPULSA de la Fundaci&#243;n para el Fomento de la Investigaci&#243;n Sanitaria y Biom&#233;dica de la Comunitat Valenciana y la Fundaci&#243;n Bancaja&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Familia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Receptor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Quimiocinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CXCL6 y 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCL1&#44; 2&#44; 3&#44; 5&#44; 6&#44; 7&#44; y 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCL9&#44; 10 y 11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCL12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCR5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCL13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCR6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CXCL16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">CXCR7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">CXCL11 y 12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CCR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCL3&#44; 4&#44; 5&#44; 7&#44; 14&#44; 15&#44; 16&#44; y 23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCL2&#44; 7&#44; 8&#44; 12&#44; y 13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CCR3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCL5&#44; 7&#44; 11&#44; 13&#44; 15&#44; 24&#44; 26&#44; y 28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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