array:24 [
  "pii" => "S0001731016000740"
  "issn" => "00017310"
  "doi" => "10.1016/j.ad.2016.01.009"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2016-07-01"
  "aid" => "1360"
  "copyright" => "AEDV"
  "copyrightAnyo" => "2016"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 1
  "subdocumento" => "ssu"
  "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2016;107:465-73"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 1158
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 3
      "HTML" => 821
      "PDF" => 334
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:19 [
      "pii" => "S1578219016300890"
      "issn" => "15782190"
      "doi" => "10.1016/j.adengl.2016.05.019"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2016-07-01"
      "aid" => "1360"
      "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. and AEDV"
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 1
      "subdocumento" => "ssu"
      "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2016;107:465-73"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => true
        "ES2" => true
        "LATM" => true
      ]
      "gratuito" => true
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 1251
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 56
          "HTML" => 827
          "PDF" => 368
        ]
      ]
      "en" => array:13 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Review</span>"
        "titulo" => "An Update on Neurofibromatosis Type 1&#58; Not Just Caf&#233;-au-Lait Spots and Freckling&#46; Part II&#46; Other Skin Manifestations Characteristic of NF1&#46; NF1 and Cancer"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => array:2 [
          0 => "en"
          1 => "es"
        ]
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "465"
            "paginaFinal" => "473"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "Neurofibromatosis tipo 1&#58; m&#225;s que manchas caf&#233; con leche&#44; ef&#233;lides y neurofibromas&#46; Parte II&#46; Actualizaci&#243;n sobre otras manifestaciones cut&#225;neas caracter&#237;sticas de la enfermedad&#46; NF1 y c&#225;ncer"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:2 [
          "en" => true
          "es" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:7 [
            "identificador" => "fig0015"
            "etiqueta" => "Figure 3"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "gr3.jpeg"
                "Alto" => 675
                "Ancho" => 900
                "Tamanyo" => 83313
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hypopigmented lesions in a female patient with NF1&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "A&#46; Hern&#225;ndez-Mart&#237;n, A&#46; Duat-Rodr&#237;guez"
            "autores" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "A&#46;"
                "apellidos" => "Hern&#225;ndez-Mart&#237;n"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "A&#46;"
                "apellidos" => "Duat-Rodr&#237;guez"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "S0001731016000740"
          "doi" => "10.1016/j.ad.2016.01.009"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731016000740?idApp=UINPBA000044"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219016300890?idApp=UINPBA000044"
      "url" => "/15782190/0000010700000006/v2_201704050141/S1578219016300890/v2_201704050141/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:19 [
    "pii" => "S0001731016300266"
    "issn" => "00017310"
    "doi" => "10.1016/j.ad.2016.03.003"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2016-07-01"
    "aid" => "1391"
    "copyright" => "AEDV"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2016;107:474-81"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 316
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 3
        "HTML" => 251
        "PDF" => 62
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Art&#237;culo especial</span>"
      "titulo" => "Adaptaci&#243;n y validaci&#243;n de la versi&#243;n espa&#241;ola del cuestionario <span class="elsevierStyleItalic">Actinic Keratosis Quality of Life</span> &#40;AKQoL&#41;"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "474"
          "paginaFinal" => "481"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Adaptation and validation of the Spanish version of the Actinic Keratosis Quality of Life questionnaire"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 3813
              "Ancho" => 2420
              "Tamanyo" => 366318
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Etapas para la traducci&#243;n&#44; la adaptaci&#243;n cultural y la validaci&#243;n del cuestionario AKQoL en espa&#241;ol&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Isabel Longo Imedio, Carlos Serra-Guill&#233;n"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Isabel"
              "apellidos" => "Longo Imedio"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Carlos"
              "apellidos" => "Serra-Guill&#233;n"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S1578219016300865"
        "doi" => "10.1016/j.adengl.2016.05.016"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219016300865?idApp=UINPBA000044"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731016300266?idApp=UINPBA000044"
    "url" => "/00017310/0000010700000006/v1_201606280028/S0001731016300266/v1_201606280028/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:19 [
    "pii" => "S0001731016000636"
    "issn" => "00017310"
    "doi" => "10.1016/j.ad.2016.01.004"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2016-07-01"
    "aid" => "1350"
    "copyright" => "AEDV"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "ssu"
    "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2016;107:454-64"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 1779
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 3
        "HTML" => 1419
        "PDF" => 357
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
      "titulo" => "Neurofibromatosis tipo 1&#58; m&#225;s que manchas caf&#233; con leche&#44; ef&#233;lides y neurofibromas&#46; Parte I&#46; Actualizaci&#243;n sobre los criterios dermatol&#243;gicos diagn&#243;sticos de la enfermedad"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "454"
          "paginaFinal" => "464"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "An Update on Neurofibromatosis Type 1&#58; Not Just Caf&#233;-au-Lait Spots&#44; Freckling&#44; and Neurofibromas&#46; An Update&#46; Part I&#46; Dermatological Clinical Criteria Diagnostic of the Disease"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0050"
          "etiqueta" => "Figura 10"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr10.jpeg"
              "Alto" => 713
              "Ancho" => 950
              "Tamanyo" => 86908
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Neurofibroma subcut&#225;neo difuso en el lateral interno del pie de una ni&#241;a adolescente con NF1&#46; Se observa una cicatriz de extipaci&#243;n parcial del tumor&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "A&#46; Hern&#225;ndez-Mart&#237;n, A&#46; Duat-Rodr&#237;guez"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "A&#46;"
              "apellidos" => "Hern&#225;ndez-Mart&#237;n"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "A&#46;"
              "apellidos" => "Duat-Rodr&#237;guez"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S1578219016300853"
        "doi" => "10.1016/j.adengl.2016.05.015"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219016300853?idApp=UINPBA000044"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731016000636?idApp=UINPBA000044"
    "url" => "/00017310/0000010700000006/v1_201606280028/S0001731016000636/v1_201606280028/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:19 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
    "titulo" => "Neurofibromatosis tipo 1&#58; m&#225;s que manchas caf&#233; con leche&#44; ef&#233;lides y neurofibromas&#46; Parte II&#46; Actualizaci&#243;n sobre otras manifestaciones cut&#225;neas caracter&#237;sticas de la enfermedad&#46; NF1 y c&#225;ncer"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "465"
        "paginaFinal" => "473"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "A&#46; Hern&#225;ndez-Mart&#237;n, A&#46; Duat-Rodr&#237;guez"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "A&#46;"
            "apellidos" => "Hern&#225;ndez-Mart&#237;n"
            "email" => array:1 [
              0 => "ahernandez&#95;hnj&#64;yahoo&#46;es"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "A&#46;"
            "apellidos" => "Duat-Rodr&#237;guez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Dermatolog&#237;a Hospital Infantil del Ni&#241;o Jes&#250;s&#46; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Neurolog&#237;a&#44; Hospital Infantil del Ni&#241;o Jes&#250;s&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "An Update on Neurofibromatosis Type 1&#58; Not Just Caf&#233;-au-Lait Spots and Freckling&#46; Part II&#46; Other Skin Manifestations Characteristic of NF1&#46; NF1 and Cancer"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 675
            "Ancho" => 900
            "Tamanyo" => 77370
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Lesiones hipopigmentadas en una paciente con NF1&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las manifestaciones dermatol&#243;gicas diagn&#243;sticas de la NF1 &#40;MCCL&#44; ef&#233;lides y neurofibromas&#41;&#44; existen otras alteraciones cut&#225;neas muy frecuentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; algunas de las cuales pueden tener un importante valor predictivo en los ni&#241;os con MCCL t&#237;picas sin diagn&#243;stico definitivo de NF1&#46; Por otro lado&#44; la implicaci&#243;n de la neurofibromina en la v&#237;a RAS-MAPK va a interferir con la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular y&#44; por tanto&#44; va a aumentar la predisposici&#243;n al desarrollo de tumores malignos en estos pacientes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Otras manifestaciones cut&#225;neas frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Nevus an&#233;micos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n entre NF1 y los nevus an&#233;micos &#40;NA&#41; fue sugerida por Naegeli en el a&#241;o 1915<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; pero apenas recibe atenci&#243;n en la literatura hasta el a&#241;o 2013<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;5</span></a>&#46; Los NA son m&#225;culas p&#225;lidas de contorno polilobulado cuyo tama&#241;o oscila entre pocos mil&#237;metros a varios cent&#237;metros&#59; son muy sutiles desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; poni&#233;ndose de manifiesto al frotar ligeramente la zona &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Las lesiones pueden ser &#250;nicas o m&#250;ltiples y localizarse en cualquier zona del cuerpo&#44; aunque son m&#225;s frecuentes en la regi&#243;n preesternal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a>&#46; Si bien las series publicadas reflejan una elevada prevalencia en los ni&#241;os&#44; no se conoce con precisi&#243;n el momento de aparici&#243;n de las lesiones&#44; ya que con mucha frecuencia los padres no se han percatado de la existencia de los NA hasta que nosotros los detectamos en la consulta&#46; En nuestra serie de pacientes los NA estaban presentes en al menos el 50&#37; de los ni&#241;os con NF1 confirmada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Probablemente&#44; las diferencias de prevalencia entre los distintos estudios&#44; que oscilan entre el 8&#44;8&#37; y el 51&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; estriban en su naturaleza retrospectiva o prospectiva respectivamente&#44; ya que son dif&#237;ciles de diagnosticar salvo que se busquen de manera sistem&#225;tica&#46; Para detectarlos&#44; nosotros preguntamos rutinariamente a los padres si han visto lesiones blanquecinas transitorias durante el ba&#241;o&#44; los procesos febriles&#44; el llanto o el ejercicio&#44; y frotamos a ciegas todo el &#225;rea preesternal en los beb&#233;s y los ni&#241;os peque&#241;os para resaltar las lesiones&#46; Los NA parecen deberse a la ausencia de respuesta focal a la acci&#243;n de las catecolaminas&#44; e histol&#243;gicamente son indistinguibles de la piel normal&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los NA pueden aparecer en individuos sanos&#44; particularmente en proximidad con malformaciones capilares&#44; no se han descrito en asociaci&#243;n con ninguna otra genodermatosis con MCCL ni con la neurofibromatosis segmentaria&#46; De acuerdo con otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a>&#44; nosotros pensamos que los NA son un hallazgo distintivo en la NF1 y que su presencia tiene un importante valor predictivo de NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Xantogranulomas juveniles</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los xantogranulomas juveniles &#40;XGJ&#41; son la forma m&#225;s frecuente de histiocitosis de c&#233;lulas no Langerhans&#44; y un hallazgo relativamente com&#250;n en la NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Las lesiones desaparecen espont&#225;neamente al cabo de pocos a&#241;os&#44; siendo raro encontrarlas en la infancia tard&#237;a y la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Su prevalencia estimada en pacientes con NF1 oscila entre el 0&#44;7&#37; en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y el 37&#44;5&#37; en ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; siendo la cifra particularmente elevada en ni&#241;os menores de 9 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7</span></a>&#46; En nuestra serie la prevalencia de XGJ en pacientes pedi&#225;tricos con diagn&#243;stico de certeza de NF1 fue del 6&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; cifra m&#225;s parecida al 8&#44;5&#37; observado por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En todo caso&#44; es innegable que se trata de un hallazgo muy significativo en los pacientes con NF1&#44; y que puede ser de particular trascendencia en los casos sin diagn&#243;stico de certeza&#46; As&#237;&#44; un estudio observ&#243; que en 8 de 10 pacientes con NF1 que solo ten&#237;an MCCL en la primera visita y que en la exploraci&#243;n presentaban XGJ o nevus an&#233;micos&#44; desarrollaban la enfermedad con posterioridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; y otro encontr&#243; que en todos los ni&#241;os que ten&#237;an XGJ y MCCL se confirmaba luego la NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Por tanto&#44; considerando que el XGJ es un tumor muy frecuente en la NF1&#44; es probable que la coexistencia de MCCL y XGJ en ni&#241;os peque&#241;os no deba considerarse un hecho casual&#44; sino un hallazgo altamente indicativo de la enfermedad&#46; Su presencia tambi&#233;n ha sido relacionada con un mayor riesgo de leucemia infantil en los pacientes con NF1&#44; en particular de leucemia mielomonoc&#237;tica juvenil &#40;LMMJ&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta asociaci&#243;n no ha sido refrendada por otros estudios&#44; y ha sido cuestionada por algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#44; en particular dentro de la literatura dermatol&#243;gica&#46; Aunque no faltan casos espor&#225;dicos en la literatura con dicha asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;16</span></a>&#44; no se ha observado una mayor incidencia de LMMJ en largas series de pacientes con NF1 que presentaron XGJ&#44; incluyendo la nuestra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;7</span></a>&#46; Por tanto&#44; la sospecha de LMMJ en un paciente con NF1 que desarrolla XGJ deber&#237;a estar dirigida por la sintomatolog&#237;a cl&#237;nica y la exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; y no por el mero hallazgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tumores gl&#243;micos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n de la NF1 con los tumores gl&#243;micos se sospecha desde 1938<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; pero la relaci&#243;n qued&#243; definitivamente establecida en 2009&#44; cuando se demostr&#243; la inactivaci&#243;n bial&#233;lica del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> en las c&#233;lulas del glomus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los tumores gl&#243;micos son lesiones vasculares benignas que se originan en el cuerpo del glomus&#44; un organismo neuro-mio-arterial especializado en la regulaci&#243;n del flujo vascular&#46; Suelen localizarse en zonas acrales&#44; particularmente en la regi&#243;n subungueal&#44; y se caracterizan por producir un dolor parox&#237;stico a la presi&#243;n y con los cambios de temperatura&#46; En los pacientes con NF1 tienden a ser m&#250;ltiples y recidivantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Son raros en los ni&#241;os&#44; estim&#225;ndose una prevalencia del 5&#37; en los pacientes adultos con NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Aunque pueden aparecer en individuos sanos&#44; en torno al 30&#37; de los pacientes con tumores gl&#243;micos sufren NF1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; Desde el punto de vista histol&#243;gico se caracterizan por la existencia de vasos de pared fina rodeados por filas de c&#233;lulas uniformes de n&#250;cleo redondo y oscuro que&#44; a diferencia de lo que ocurre en los casos espor&#225;dicos&#44; en los individuos con NF1 no expresan neurofibromina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Otros hallazgos cut&#225;neos frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El prurito&#44; la hiperpigmentaci&#243;n generalizada&#44; la presencia de m&#225;culas hipocr&#243;micas&#44; y la suavidad de la piel en los pacientes son hallazgos f&#225;cilmente constatables en los pacientes con NF1&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">prurito</span> afecta al 20&#37; de los pacientes con NF1 y altera considerablemente su calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El picor se ha atribuido al aumento de los mastocitos en la piel&#44; pero no parece haber diferencias en los niveles plasm&#225;ticos de histamina en los pacientes con picor respecto a la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Por otra parte&#44; muchos pacientes tambi&#233;n sufren prurito localizado en los neurofibromas&#44; en los que s&#237; se ha demostrado un n&#250;mero elevado de mastocitos y la inhibici&#243;n del picor con la administraci&#243;n de ketotifeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; No hay que olvidar que la presencia de picor localizado puede alertar sobre el desarrollo de tumores medulares o del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#44; por lo que es un s&#237;ntoma relevante en los pacientes con NF1&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con NF1 presentan una <span class="elsevierStyleItalic">hiperpigmentaci&#243;n generalizada</span> difusa que se hace evidente al comparar el tono de su piel con el de familiares no afectados&#44; y explica la hiperpigmentaci&#243;n de base que exhiben con frecuencia las formas segmentarias NF1&#46; Recientemente se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que los melanocitos con mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> reproducen esta hiperpigmentaci&#243;n&#44; la cual se atribuye a la sobreexpresi&#243;n del factor de transcripci&#243;n MITF&#44; la tirosinasa y la tautomerasa dopacroma&#44; agentes todos ellos involucrados en la melanog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en la esclerosis tuberosa se observan MCCL&#44; en los ni&#241;os con NF1 se pueden encontrar <span class="elsevierStyleItalic">m&#225;culas hipopigmentadas</span> con relativa frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; pero hasta el momento no hay estudios que las hayan caracterizado en prevalencia&#44; n&#250;mero y morfolog&#237;a&#46; Finalmente&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">suavidad de la piel</span> de los pacientes con NF1 es una percepci&#243;n subjetiva que tambi&#233;n es resaltada por algunos expertos en la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Neurofibromatosis segmentaria o mosaica localizada</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neurofibromatosis segmentaria tiende a denominarse en la actualidad neurofibromatosis mosaica localizada &#40;NFML&#41;&#46; Se caracteriza porque las manifestaciones t&#237;picas de la NF1 est&#225;n limitadas a uno o varios segmentos del cuerpo&#46; Se distinguen 4 tipos distintos en funci&#243;n de los hallazgos cl&#237;nicos&#58; 1&#41; NFML con cambios cut&#225;neos pigmentarios &#40;MCCL y ef&#233;lides&#41; exclusivamente&#59; 2&#41; NFML con neurofibromas solamente&#59; 3&#41; NFML con cambios cut&#225;neos pigmentarios y neurofibromas&#59; y 4&#41; NFML con neurofibromas plexiformes exclusivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; No es necesario un n&#250;mero m&#237;nimo de MCCL&#44; que las pecas se localicen en las flexuras para poder diagnosticar una NFML&#44; ni tampoco que haya un n&#250;mero m&#237;nimo de 2 neurofibromas cut&#225;neos en la zona de cambios pigmentarios t&#237;picos&#46; Se estima una prevalencia de entre 1&#58;30&#46;000 y 1&#58;40&#46;000 personas sanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; pero probablemente sea m&#225;s frecuente&#44; ya que a menudo pasa desapercibida por m&#233;dicos y padres&#44; que la consideran una &#171;marca de nacimiento&#187;&#46; El desarrollo de las lesiones sigue el mismo curso cronol&#243;gico que las de la forma sist&#233;mica de la enfermedad&#46; Por tanto&#44; la mayor&#237;a de los pacientes presentar&#225;n lesiones exclusivamente pigmentarias durante la ni&#241;ez y desarrollar&#225;n neurofibromas a partir de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; En las formas con cambios exclusivamente pigmentarios es frecuente observar una tenue hiperpigmentaci&#243;n de base que delimita el segmento afectado el cual&#44; aunque netamente definido&#44; puede traspasar ligeramente la l&#237;nea media &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Algunos pacientes presentan MCCL fuera del segmento aparentemente involucrado&#44; particularmente cuando el segmento afecta la ra&#237;z escapular o p&#233;lvica&#44; casos en los pueden existir MCCL a lo largo de la extremidad involucrada&#46; Otros hallazgos cut&#225;neos&#44; como los NA y los XGJ&#44; no han sido descritos&#44; y las complicaciones sist&#233;micas que se asocian con frecuencia a la NF1 parecen ser menos frecuentes en la NFML<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; La NFM suele ser asintom&#225;tica&#44; pero puede producir picor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> o dolor por compresi&#243;n radicular o secundario a la malignizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es infrecuente que la NFML sea confundida con otras lesiones como el nevus spilus&#44; mosaicismos pigmentarios o&#44; muy particularmente&#44; pigmentaciones lentiginosas segmentarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Estas pigmentaciones son muy dif&#237;ciles de distinguir cl&#237;nicamente de una NFML&#44; y la diferenciaci&#243;n solo podr&#237;a hacerse mediante an&#225;lisis molecular tisular&#46; Los pacientes con formas mosaicas de NF no deben ser diagnosticados de NF1 generalizada&#44; aun cuando cumplan criterios diagn&#243;sticos por el n&#250;mero y tama&#241;o de la MCCL que presentan en la zona afectada&#46; No obstante&#44; los pacientes deben saber que existe un peque&#241;o riesgo de transmitir la enfermedad generalizada a los descendientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;30</span></a>&#46; Es importante destacar que el mosaicismo gonadal es independiente de localizaci&#243;n del &#225;rea cut&#225;nea afectada&#44; la cual no necesariamente se localiza sobre o cerca de la zona gonadal&#46; Adem&#225;s&#44; no existen datos concluyentes acerca del riesgo de padecer un mosaicismo germinal&#44; ya que aunque en una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica se observ&#243; que 4 de 157 casos publicados &#40;2&#44;5&#37;&#41; transmitieron una forma generalizada de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; los propios autores asumen un sesgo de publicaci&#243;n&#46; Por otro lado&#44; no se dispone de datos sobre el n&#250;mero total de descendientes de los pacientes con NFML comunicados y el porcentaje de hijos afectados&#44; una informaci&#243;n esencial para hacer un c&#225;lculo fidedigno del riesgo de transmisi&#243;n de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Neurofibromatosis tipo 1 y c&#225;ncer</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores malignos son&#44; probablemente&#44; la complicaci&#243;n m&#225;s temida de la NF1&#46; La ruta de se&#241;alizaci&#243;n mediada por las MAP-quinasas ERK1 y 2 desempe&#241;a un papel esencial en el control de la proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y supervivencia celular en condiciones fisiol&#243;gicas&#44; por lo que los fallos acaecidos en la regulaci&#243;n de dicha ruta contribuyen significativamente a la transformaci&#243;n celular&#44; y est&#225;n incuestionablemente involucrados en la progresi&#243;n tumoral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; En orden decreciente&#44; las neoplasias m&#225;s frecuentes en la NF1 son los gliomas del nervio &#243;ptico &#40;GVO&#41; &#40;15-20&#37;&#41;&#44; el tumor maligno de la vaina nerviosa perif&#233;rica &#40;TMVNP&#41; &#40;8-13&#37;&#41;&#44; los tumores estromales gastrointestinales &#40;4-25&#37;&#41; y los feocromocitomas &#40;0&#44;1-5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; sufren una probabilidad de 7 a 5 veces mayor que la poblaci&#243;n general de sufrir leucemia&#44; tumores cerebrales y c&#225;ncer de mama&#46; Por &#250;ltimo&#44; aunque no est&#225; clara la relaci&#243;n de la NF1 y el melanoma&#44; recientes hallazgos involucran a la neurofibromina en la g&#233;nesis de dicho tumor&#46; Por motivos de espacio solo comentaremos los tumores de estirpe neural y la relaci&#243;n entre la neurofibromina y el melanoma&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Gliomas del nervio &#243;ptico y otros gliomas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los GVO suponen el 85&#37; de los gliomas de bajo grado &#40;astrocitomas piloc&#237;ticos&#41; de los pacientes con NF1&#44; y afectan al 15-30&#37; de los ni&#241;os entre 3 y 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Constituyen un criterio diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; En la mayor&#237;a de los casos son asintom&#225;ticos&#44; pero pueden causar p&#233;rdida de visi&#243;n hasta en un 12&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> o pubertad precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La elevada incidencia de los gliomas de nervio &#243;ptico hace aconsejable un estrecho seguimiento oftalmol&#243;gico en los ni&#241;os con NF1&#44; ya sea cl&#237;nico o cl&#237;nico y radiol&#243;gico&#44; ya que la detecci&#243;n cl&#237;nica puede ser dif&#237;cil y algunos neuropediatras prefieren realizar pruebas de imagen complementarias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; El 15&#37; restante de los gliomas de bajo grado tambi&#233;n son m&#225;s frecuentes en la primera d&#233;cada de la vida&#44; y asientan en cualquier parte del cerebro&#44; manifest&#225;ndose cl&#237;nicamente con cefalea&#44; marcha inestable o letargia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Por el contrario&#44; los gliomas de alto grado &#40;glioblastomas multiformes&#41; son propios de los adultos j&#243;venes&#46; El riesgo de padecerlos quintuplica el de la poblaci&#243;n general y tienen mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;38</span></a>&#46; El tratamiento del GVO en los pacientes con NF1 suele ser conservador&#44; salvo que se observe disminuci&#243;n en la agudeza visual y progresi&#243;n del tama&#241;o en las pruebas de neuroimagen&#46; En caso de ser necesario&#44; la primera l&#237;nea de tratamiento es la quimioterapia con vincristina y carboplatino&#46; La radioterapia se desaconseja debido al alto riesgo de tumores secundarios&#44; y el tratamiento quir&#250;rgico queda reservado para tumores orbitales de gran tama&#241;o sin visi&#243;n &#250;til&#44; con exposici&#243;n de la c&#243;rnea o si hay proptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tumor maligno de la vaina nerviosa perif&#233;rica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TMVNP &#40;o neurofibrosarcoma&#41; es un tipo de sarcoma que se cree que deriva de la c&#233;lula de Schwann&#46; Supone el 3-10&#37; de todos los sarcomas y casi siempre est&#225; relacionado con la NF1&#44; en cuyos pacientes tiene una prevalencia aproximada del 0&#44;1&#37;&#44; y un riesgo acumulado a lo largo de la vida del 8-13&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En la NF1 se presentan en<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37; de los pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a> y en menos del 2&#37; de los ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; siendo el riesgo mayor en las &#225;reas con un neurofibroma plexiforme preexistente&#44; cuando hay deleci&#243;n completa del gen o si hay antecedentes de radioterapia previa&#46; Los factores predictivos de la existencia de neurofibromas plexiformes internos &#40;o profundos&#41; han sido comentados en otro apartado&#44; pero aunque la mayor&#237;a de los TMVNP son el resultado de la transformaci&#243;n maligna de los neurofibromas plexiformes&#44; tambi&#233;n pueden aparecer sobre neurofibromas subcut&#225;neos e incluso sin lesi&#243;n previa sin lesi&#243;n previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;40&#44;42</span></a>&#46; No se conocen bien los mecanismos moleculares de la transformaci&#243;n maligna de los neurofibromas&#44; pero la mutaci&#243;n bial&#233;lica del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> en los tumores&#44; junto con otros mecanismos epigen&#233;ticos&#44; puede llevar a la mutaci&#243;n de otros genes importantes como son <span class="elsevierStyleItalic">p53</span> e <span class="elsevierStyleItalic">InK4A</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas de alarma incluyen aumento brusco de tama&#241;o&#44; cambio de textura &#40;aumento de la consistencia&#41;&#44; dolor intenso o incoercible y sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica distinta de la habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En estos casos es obligada una evaluaci&#243;n radiol&#243;gica&#44; una biopsia y&#44; en su caso&#44; la resecci&#243;n quir&#250;rgica inmediata&#44; ya que el retraso en el diagn&#243;stico &#40;en directa relaci&#243;n con el tama&#241;o del tumor&#41; se correlaciona directamente con el pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Hay que tener en cuenta que la RMN ofrece datos sobre la extensi&#243;n y localizaci&#243;n&#44; pero no sobre el comportamiento biol&#243;gico del tumor&#44; por lo que para valorarlo es necesario realizar una PET con 18 fluorodesoxiglucosa&#44; que tambi&#233;n dar&#225; informaci&#243;n sobre posibles met&#225;stasis&#46; No es conveniente realizar una PAAF&#44; ya que el estudio histol&#243;gico debe contener una muestra suficiente de tejido&#46; La cirug&#237;a radical es la &#250;nica alternativa terap&#233;utica curativa&#44; pero a menudo es imposible o demasiado mutilante&#46; El tratamiento quimioter&#225;pico coadyuvante es controvertido y no es est&#225;ndar&#44; salvo en el caso de la antralina en pacientes con tumor metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; En la actualidad el TMVNP tiene un pobre pron&#243;stico de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Melanomas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No est&#225; claro si existe una verdadera asociaci&#243;n entre NF1 y melanoma o los casos publicados&#44; la mayor&#237;a aislados&#44; son anecd&#243;ticos&#46; En la serie m&#225;s larga que existe&#44; que incluy&#243; 11 pacientes con NF1 y melanomas cut&#225;neos&#44; se observ&#243; que este tumor era m&#225;s frecuente en mujeres &#40;en proporci&#243;n 1&#58;10&#41;&#44; fundamentalmente j&#243;venes &#40;mediana de edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33&#41; y que el Breslow medio era de 3&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; considerablemente mayor que en otras series de pacientes con melanoma sin NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; quiz&#225; porque el resto de las lesiones pigmentadas dificulta la detecci&#243;n&#46; A pesar de esta incierta asociaci&#243;n&#44; la relaci&#243;n entre el melanoma y la v&#237;a RAS es irrefutable&#44; ya que no solo el 50&#37; de los melanomas exhiben mutaciones en BRAF &#40;particularmente V600E&#41; y un 15-20&#37; de los mismos tienen mutaciones en NRAS &#40;sobre todo en el cod&#243;n 61&#41;&#44; sino que muchos melanomas presentan mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> asociadas o no a las anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; lo que le convierte en el tercer gen mutado con mayor frecuencia en el melanoma&#46; Este hallazgo parece particularmente frecuente en los melanomas desmopl&#225;sicos&#44; donde se detectan mutaciones del gen NF1 en el 93&#37; de los casos&#44; frente al 20&#37; de los melanomas no desmopl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Sin embargo&#44; que la presencia de estas mutaciones tenga valor predictivo en la respuesta al tratamiento con inhibidores MEK es controvertido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Adem&#225;s de en el melanoma&#44; se han detectado mutaciones del gen de la neurofibromina en otros c&#225;nceres espor&#225;dicos como tumores cerebrales&#44; de mama&#44; ov&#225;ricos y leucemias&#44; lo cual est&#225; abriendo prometedores horizontes terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; es importante destacar que la tasa de mortalidad por c&#225;ncer en los individuos con NF1 es algo mayor en individuos menores de 50 a&#241;os&#44; fundamentalmente a expensas del c&#225;ncer de mama y la LMMJ&#44; pero se iguala con la de la poblaci&#243;n general a partir de esa edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; aunque la esperanza media de vida es algo menor de lo esperado en los individuos sanos&#44; la mayor&#237;a de los pacientes con NF1 sobrepasan los 70 a&#241;os&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Diagn&#243;stico de la neurofibromatosis tipo 1</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad el diagn&#243;stico de la NF1 sigue siendo fundamentalmente cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el desarrollo cronol&#243;gico de los criterios diagn&#243;sticos dificulta el diagn&#243;stico en los ni&#241;os peque&#241;os&#44; y de hecho solo un 46&#37; de los pacientes sin antecedentes familiares de la enfermedad fueron diagnosticados antes de los 2 a&#241;os de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os diversos autores han propuesto incluir otros hallazgos cut&#225;neos como los nevus an&#233;micos y los xantogranulomas entre los criterios diagn&#243;sticos para facilitar el diagn&#243;stico en este grupo de edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;5&#44;7&#44;27</span></a>&#44; y algunos incluso reclaman la revisi&#243;n y actualizaci&#243;n de los criterios cl&#237;nicos cl&#225;sicos ya<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;55</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico gen&#233;tico de la NF1 no es de acceso generalizado&#46; El gran tama&#241;o del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; la existencia de pseudogenes hom&#243;logos en regiones peric&#233;ntricas de otros cromosomas&#44; la escasa correlaci&#243;n genofenot&#237;pica y la ausencia de zonas mutacionales calientes o <span class="elsevierStyleItalic">hotspot</span> hacen que el estudio mutacional sea laborioso y caro&#46; La combinaci&#243;n de t&#233;cnicas moleculares aumenta la sensibilidad de la detecci&#243;n de las anomal&#237;as gen&#233;ticas&#46; En concreto&#44; la combinaci&#243;n del an&#225;lisis de ARN &#40;<span class="elsevierStyleItalic">denaturing high performance liquid chromatography</span>&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation-dependent probe amplification</span>&#44; validada por autores espa&#241;oles&#44; tiene una sensibilidad del 95&#37; en la detecci&#243;n de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> y proporciona resultados muy fiables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Hasta el momento se han descrito m&#225;s de 1&#46;000 mutaciones a lo largo de todo el gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#59; la mayor&#237;a de las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> se producen por cambios puntuales en la secuencia codificante del gen&#44; y solo una minor&#237;a de casos presenta una deleci&#243;n gen&#233;tica&#46; Aunque la penetrancia de la enfermedad es pr&#225;cticamente del 100&#37; en los adultos&#44; en muy pocos casos hay una buena correlaci&#243;n genofenot&#237;pica&#44; ni siquiera dentro de la misma familia o en gemelos id&#233;nticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">57-60</span></a>&#46; Las excepciones son los casos de microdeleci&#243;n completa del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> de 1&#46;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb &#40;en la que los pacientes sufren una forma grave de la enfermedad&#44; presentando neurofibromas numerosos y precoces&#44; anomal&#237;as cognitivas&#44; rasgos dism&#243;rficos y tendencia a la malignizaci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;61</span></a>&#44; las deleciones de 3 pares de bases en el ex&#243;n 17 afectando a un &#250;nico amino&#225;cido&#44; p&#46;Met992del &#40;casos que presentan MCCL y ef&#233;lides y ausencia de neurofibromas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> y las mutaciones en el cod&#243;n 1809 del ex&#243;n 29&#44; que cursa con estenosis pulmonar y baja talla&#44; caracter&#237;sticas fenot&#237;picas del s&#237;ndrome de Noonan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dificultad del estudio gen&#233;tico hace que algunos autores consideren innecesario el estudio gen&#233;tico de rutina en los ni&#241;os peque&#241;os que todav&#237;a no cumplen criterios de la enfermedad&#44; ya que&#58; 1&#41; el 95&#37; de los ni&#241;os cumplir&#225; criterios cl&#237;nicos a los 8 a&#241;os de vida&#59; 2&#41; un resultado negativo en la prueba gen&#233;tica&#44; en ausencia de una mutaci&#243;n familiar conocida&#44; no excluye el diagn&#243;stico&#59; y 3&#41; la ausencia de correlaci&#243;n genofenot&#237;pica impide avanzar un pron&#243;stico y no modifica el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; En contra de esta opini&#243;n est&#225; la realidad cotidiana de los m&#233;dicos que atendemos a los ni&#241;os con NF1&#58; unos padres angustiados &#40;y perfectamente informados sobre los riesgos y peores perspectivas de la enfermedad&#41; que quieren saber con certeza si su hijo sufre o no la enfermedad&#46; Presumiblemente&#44; los avances tecnol&#243;gicos en el diagn&#243;stico molecular y el abaratamiento de los costes facilitar&#225;n muy pronto la generalizaci&#243;n del estudio gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la presencia de hallazgos cut&#225;neos como los NA y los XGJ parecen ser de gran valor predictivo en los pacientes con MCCL sin diagn&#243;stico de certeza de NF1&#46; Los enfermos con NF1 tienen predisposici&#243;n al c&#225;ncer&#44; siendo el diagn&#243;stico precoz de los tumores malignos determinante para el pron&#243;stico&#46; La NF1 es una enfermedad multisist&#233;mica que requiere seguimiento multidisciplinar&#44; pero en cuyo diagn&#243;stico y seguimiento los dermat&#243;logos tenemos un papel destacado&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:11 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres678398"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0005"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec684432"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres678397"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0010"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec684431"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Otras manifestaciones cut&#225;neas frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "Nevus an&#233;micos"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0020"
              "titulo" => "Xantogranulomas juveniles"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "Tumores gl&#243;micos"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "Otros hallazgos cut&#225;neos frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1"
            ]
          ]
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Neurofibromatosis segmentaria o mosaica localizada"
        ]
        7 => array:3 [
          "identificador" => "sec0040"
          "titulo" => "Neurofibromatosis tipo 1 y c&#225;ncer"
          "secciones" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Gliomas del nervio &#243;ptico y otros gliomas"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "Tumor maligno de la vaina nerviosa perif&#233;rica"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Melanomas"
            ]
          ]
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0060"
          "titulo" => "Diagn&#243;stico de la neurofibromatosis tipo 1"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0065"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        10 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2015-11-16"
    "fechaAceptado" => "2016-01-17"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec684432"
          "palabras" => array:8 [
            0 => "Neurofibromatosis tipo 1"
            1 => "Xantogranuloma juvenil"
            2 => "Nevus anemicus"
            3 => "Tumor gl&#243;mico"
            4 => "Tumor maligno de vaina nerviosa de nervio perif&#233;rico"
            5 => "Glioma"
            6 => "Melanoma"
            7 => "Consejo gen&#233;tico"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec684431"
          "palabras" => array:8 [
            0 => "Neurofibromatosis type 1"
            1 => "Juvenile xanthogranuloma"
            2 => "Nevus anemicus"
            3 => "Glomus tumor"
            4 => "Malignant peripheral nerve sheath tumor"
            5 => "Glioma"
            6 => "Melanoma"
            7 => "Genetic counseling"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las manifestaciones dermatol&#243;gicas diagn&#243;sticas de la NF1 &#40;MCCL&#44; ef&#233;lides y neurofibromas&#41;&#44; existen otras alteraciones cut&#225;neas como los nevus an&#233;micos y los xantogranulomas juveniles&#44; cuya presencia parece ser de gran valor predictivo en los pacientes sin diagn&#243;stico de certeza&#46; La NF1 mosaica localizada&#44; cl&#225;sicamente denominada neurofibromatosis segmentaria&#44; se produce a causa de una mutaci&#243;n poszig&#243;tica que determina que la presencia de las manifestaciones t&#237;picas de la enfermedad se limite a un segmento corporal&#46; Aunque no existen protocolos de seguimiento de estos pacientes&#44; el riesgo de complicaciones es mucho menor que en las formas generalizadas de la enfermedad&#46; Los tumores malignos son&#44; probablemente&#44; la complicaci&#243;n m&#225;s temida de la NF1&#46; En orden decreciente&#44; las neoplasias m&#225;s frecuentes son los gliomas del nervio &#243;ptico&#44; el tumor maligno de vaina nerviosa perif&#233;rica &#40;TMVNP&#41;&#44; los tumores estromales gastrointestinales y los feocromocitomas&#46; La mayor&#237;a de los TMVNP son el resultado de la transformaci&#243;n maligna de los neurofibromas plexiformes y su diagn&#243;stico precoz es determinante para el pron&#243;stico&#46; En conclusi&#243;n&#44; la NF1 es una enfermedad multisist&#233;mica que requiere seguimiento multidisciplinar&#44; pero en cuyo diagn&#243;stico y seguimiento los dermat&#243;logos tenemos un papel destacado&#46;</p></span>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Neurofibromatosis type 1 &#40;NF1&#41; is the most common neurocutaneous syndrome and probably the one best known to dermatologists&#46; Although the genetic locus of NF1 was identified on chromosome 17 in 1987&#44; diagnosis of the disease is still based primarily on clinical observations&#46; The 7 diagnostic criteria of the National Institutes of Health&#44; which were established in 1988&#44; include 3 skin manifestations &#40;caf&#233;-au-lait spots&#44; freckling on flexural areas&#44; and cutaneous neurofibromas&#41;&#46; The age at which these diagnostic lesions appear is variable&#58; onset can be late in some patients while others never develop certain symptoms&#46; Definitive diagnosis may therefore be delayed by years&#46; Although the appearance of the characteristic caf&#233;-au-lait spots and freckling in the early years of childhood are very suggestive of the disease&#44; these signs are not pathognomonic and&#44; in isolation&#44; do not constitute sufficient evidence to establish a definitive diagnosis&#46; Thus&#44; other diagnoses should be considered in patients whose only symptoms are caf&#233;-au-lait spots and freckling&#46; By contrast&#44; the presence of multiple cutaneous neurofibromas or at least 1 plexiform neurofibroma is a very specific indication of NF1&#46; Identification of the different types of neurofibroma allows us to confirm the diagnosis and initiate appropriate management&#46;</p></span>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:7 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 713
            "Ancho" => 1500
            "Tamanyo" => 126862
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nevus an&#233;mico preesternal en un paciente de 8 a&#241;os&#46; La lesi&#243;n apenas es perceptible antes de frotar el &#225;rea &#40;A&#41;&#46; Tras frotar la zona se aprecia un &#225;rea maculosa polilobulada p&#225;lida rodeada de un halo eritematoso &#40;B&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 675
            "Ancho" => 900
            "Tamanyo" => 93300
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Xantogranulomas juveniles sobre la cola de la ceja y el canto interno del ojo derecho&#44; y nevus an&#233;mico en la regi&#243;n clavicular izquierda en una paciente de 15 meses&#46;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 675
            "Ancho" => 900
            "Tamanyo" => 77370
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Lesiones hipopigmentadas en una paciente con NF1&#46;</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "fig0020"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr4.jpeg"
            "Alto" => 1046
            "Ancho" => 800
            "Tamanyo" => 88854
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Neurofibromatosis mosaica localizada con lesiones exclusivamente pigmentarias&#46; Se observa una leve pigmentaci&#243;n de la base que delimita la lesi&#243;n&#44; la cual sobrepasa ligeramente la l&#237;nea media&#46;</p>"
        ]
      ]
      4 => array:7 [
        "identificador" => "fig0025"
        "etiqueta" => "Figura 5"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr5.jpeg"
            "Alto" => 2594
            "Ancho" => 2500
            "Tamanyo" => 193738
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ruta metab&#243;lica RAS MAPK&#46; Tras la estimulaci&#243;n de los receptores celulares se activan prote&#237;nas intracelulares &#40;SHC&#44; GRB2 y SHP2&#41;&#44; que reclutan el SOS1 intracitopl&#225;smico&#44; activando las prote&#237;nas RAS&#46; La activaci&#243;n de las prote&#237;nas RAS se acompa&#241;a de la activaci&#243;n de RAF &#40;BRAF&#44; RAF1&#41;&#44; MEK1A1&#47;MEK1A2 y&#44; por &#250;ltimo&#44; ERK1&#47;ERK2&#44; que son los &#250;ltimos efectores de la v&#237;a RAS&#47;MAPK y responsables del mantenimiento del ciclo de vida celular&#46;</p>"
        ]
      ]
      5 => array:7 [
        "identificador" => "fig0030"
        "etiqueta" => "Figura 6"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr6.jpeg"
            "Alto" => 726
            "Ancho" => 850
            "Tamanyo" => 70630
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Glioma de v&#237;a &#243;ptica&#46; RM coronal ponderada en T1&#46; Se observa un engrosamiento circunferencial del hemiquiasma izquierdo &#40;flecha&#41;&#44; compatible con glioma de v&#237;a &#243;ptica&#46;</p>"
        ]
      ]
      6 => array:8 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "detalles" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "at1"
            "detalle" => "Tabla "
            "rol" => "short"
          ]
        ]
        "tabla" => array:2 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prurito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hiperpigmentaci&#243;n difusa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nevus an&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Xantogranulomas juveniles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tumores gl&#243;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lesiones hipopigmentadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Suavidad de la piel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1113355.png"
              ]
            ]
          ]
          "notaPie" => array:1 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0005"
              "etiqueta" => "a"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Posible valor predictivo de NF1 en ni&#241;os peque&#241;os con MCCL sin otro criterio de NF1 ni confirmaci&#243;n gen&#233;tica de la enfermedad&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Alteraciones cut&#225;neas frecuentes en la NF1</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:63 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Naevi anaemici und Reckinghausensche Krankheit"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "O&#46; Naegeli"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol Syph &#40;Wien&#41;"
                        "fecha" => "1915"
                        "volumen" => "121"
                        "paginaInicial" => "742"
                        "paginaFinal" => "745"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anemic nevus in neurofibromatosis type 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "G&#46; Tadini"
                            1 => "M&#46; Brena"
                            2 => "L&#46; Pezzani"
                            3 => "C&#46; Gelmetti"
                            4 => "F&#46; Santagada"
                            5 => "M&#46;P&#46; Boldrini"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1159/000346643"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Dermatology"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "226"
                        "paginaInicial" => "115"
                        "paginaFinal" => "118"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23713063"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Nevus anemicus in neurofibromatosis type 1&#58; A potential new diagnostic criterion"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Marque"
                            1 => "A&#46; Roubertie"
                            2 => "A&#46; Jaussent"
                            3 => "M&#46; Carneiro"
                            4 => "L&#46; Meunier"
                            5 => "B&#46; Guillot"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jaad.2013.06.039"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "768"
                        "paginaFinal" => "775"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23972508"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0140673610612688"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01406736"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Juvenile xanthogranuloma and nevus anemicus in the diagnosis of neurofibromatosis type 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "F&#46; Ferrari"
                            1 => "A&#46; Masurel"
                            2 => "L&#46; Olivier-Faivre"
                            3 => "P&#46; Vabres"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1001/jamadermatol.2013.6434"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "JAMA Dermatol"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "150"
                        "paginaInicial" => "42"
                        "paginaFinal" => "46"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24258576"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0016508509012475"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00165085"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Nevus anemicus&#58; A distinctive cutaneous finding in neurofibromatosis type 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Hernandez-Martin"
                            1 => "F&#46;J&#46; Garcia-Martinez"
                            2 => "A&#46; Duat"
                            3 => "I&#46; Lopez-Martin"
                            4 => "L&#46; Noguera-Morel"
                            5 => "A&#46; Torrelo"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/pde.12525"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Dermatol"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "342"
                        "paginaFinal" => "347"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25690591"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Juvenile xanthogranuloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "A&#46; Hernandez-Martin"
                            1 => "E&#46; Baselga"
                            2 => "B&#46;A&#46; Drolet"
                            3 => "N&#46;B&#46; Esterly"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "36"
                        "paginaInicial" => "355"
                        "paginaFinal" => "367"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9091465"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Juvenile xanthogranulomas are highly prevalent but transient in young children with neurofibromatosis type 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46; Fenot"
                            1 => "J&#46;F&#46; Stalder"
                            2 => "S&#46; Barbarot"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jaad.2014.02.049"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "389"
                        "paginaFinal" => "390"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25037786"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Recklinghausen neurofibromatosis&#46; A clinical and population study in south-east Wales"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46;M&#46; Huson"
                            1 => "P&#46;S&#46; Harper"
                            2 => "D&#46;A&#46; Von Compston"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Brain"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "111"
                        "numero" => "Pt 6"
                        "paginaInicial" => "1355"
                        "paginaFinal" => "1381"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3145091"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Juvenile xanthogranuloma&#44; neurofibromatosis&#44; and juvenile chronic myelogenous leukemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "A&#46; Zvulunov"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "132"
                        "paginaInicial" => "712"
                        "paginaFinal" => "713"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8651728"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Juvenile xanthogranuloma associated with neurofibromatosis 1&#58; 14 patients without evidence of hematologic malignancies"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Cambiaghi"
                            1 => "L&#46; Restano"
                            2 => "R&#46; Caputo"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.0736-8046.2004.21201.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Dermatol"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "97"
                        "paginaFinal" => "101"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15078345"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "JXG&#44; NF1&#44; and JMML&#58; Alphabet soup or a clinical issue"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "W&#46;H&#46; Burgdorf"
                            1 => "B&#46;J&#46;X&#46;G&#46; Zelger"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.0736-8046.2004.21219.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Dermatol"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "174"
                        "paginaFinal" => "176"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15078363"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Juvenile xanthogranuloma&#44; neurofibromatosis 1&#44; and juvenile chronic myeloid leukemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "D&#46;H&#46; Gutmann"
                            1 => "J&#46;G&#46; Gurney"
                            2 => "K&#46;M&#46; Shannon"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "132"
                        "paginaInicial" => "1390"
                        "paginaFinal" => "1391"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8915325"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Leuc&#233;mie my&#233;lomonocytaire juv&#233;nile&#44; xanthomes et neurofibromatose de type 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "M&#46; Benessahraoui"
                            1 => "F&#46; Aubin"
                            2 => "F&#46; Paratte"
                            3 => "E&#46; Plouvier"
                            4 => "P&#46; Humbert"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Pediatr"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "891"
                        "paginaFinal" => "894"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14550978"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Juvenile myelomonocytic leukemia presenting with features of hemophagocytic lymphohistiocytosis in association with neurofibromatosis and juvenile xanthogranulomas"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "H&#46;T&#46; Shin"
                            1 => "M&#46;B&#46; Harris"
                            2 => "S&#46;J&#46; Orlow"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Pediatr Hematol Oncol"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "591"
                        "paginaFinal" => "595"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15342987"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Juvenile xanthogranuloma in a child with previously unsuspected neurofibromatosis type 1 and juvenile myelomonocytic leukemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Raygada"
                            1 => "D&#46;C&#46; Arthur"
                            2 => "A&#46;S&#46; Wayne"
                            3 => "O&#46;M&#46; Rennert"
                            4 => "J&#46;A&#46; Toretsky"
                            5 => "C&#46;A&#46; Stratakis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/pbc.22297"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Blood Cancer"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "173"
                        "paginaFinal" => "175"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19785027"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Neurofibromatosis type 1 diagnosed in a child based on multiple juvenile xanthogranulomas and juvenile myelomonocytic leukemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46;R&#46; Jans"
                            1 => "E&#46; Schomerus"
                            2 => "A&#46; Bygum"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/pde.12478"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Dermatol"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "e29"
                        "paginaFinal" => "e32"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25516272"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Morbus recklinghausen with glomoid tumours"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "R&#46; Klaber"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Proc R Soc Med"
                        "fecha" => "1938"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "347"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20915799"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Glomus tumors in neurofibromatosis type 1&#58; Genetic&#44; functional&#44; and clinical evidence of a novel association"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "H&#46; Brems"
                            1 => "C&#46; Park"
                            2 => "O&#46; Maertens"
                            3 => "A&#46; Pemov"
                            4 => "L&#46; Messiaen"
                            5 => "M&#46; Upadhyaya"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-09-1752"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "7393"
                        "paginaFinal" => "7401"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19738042"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Glomus tumors in individuals with neurofibromatosis type 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "M&#46;G&#46; Kumar"
                            1 => "R&#46;J&#46; Emnett"
                            2 => "S&#46;J&#46; Bayliss"
                            3 => "D&#46;H&#46; Gutmann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jaad.2014.01.913"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "44"
                        "paginaFinal" => "48"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24685357"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0405"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The association between glomus tumors and neurofibromatosis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "B&#46; Harrison"
                            1 => "A&#46;M&#46; Moore"
                            2 => "R&#46; Calfee"
                            3 => "D&#46;M&#46; Sammer"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jhsa.2013.05.025"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Hand Surg Am"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "1571"
                        "paginaFinal" => "1574"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23849732"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0410"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Subcutaneous neurofibromas are associated with mortality in neurofibromatosis 1&#58; A cohort study of 703 patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Khosrotehrani"
                            1 => "S&#46; Bastuji-Garin"
                            2 => "V&#46;M&#46; Riccardi"
                            3 => "P&#46; Birch"
                            4 => "J&#46;M&#46; Friedman"
                            5 => "P&#46; Wolkenstein"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ajmg.a.30394"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med Genet A"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "132A"
                        "paginaInicial" => "49"
                        "paginaFinal" => "53"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15523617"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0415"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Local mast cell histamine and plasma histamine levels in neurofibromatosis type 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Y&#46; Yoshida"
                            1 => "K&#46; Adachi"
                            2 => "O&#46; Yamamoto"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2340/00015555-0938"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Derm Venereol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "90"
                        "paginaInicial" => "637"
                        "paginaFinal" => "639"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21057752"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0420"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mast-cell stabilization to decrease neurofibroma growth&#46; Preliminary experience with ketotifen"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "V&#46;M&#46; Riccardi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Dermatol"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "1011"
                        "paginaFinal" => "1016"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3115189"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0425"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Brainstem glioma presenting as pruritus in children with neurofibromatosis-1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46;S&#46; Darken"
                            1 => "R&#46; Bogitch"
                            2 => "J&#46; Leonard"
                            3 => "A&#46; Perry"
                            4 => "R&#46;C&#46; McKinstry"
                            5 => "D&#46;H&#46; Gutmann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MPH.0b013e3181b8701f"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Pediatr Hematol Oncol"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "972"
                        "paginaFinal" => "976"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19935099"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0430"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Localized pruritus&#58; A presenting symptom of a spinal cord tumor in a child with features of neurofibromatosis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Johnson"
                            1 => "N&#46;D&#46; Kanigsberg"
                            2 => "C&#46;L&#46; Jimenez"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "43"
                        "paginaInicial" => "958"
                        "paginaFinal" => "961"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11044833"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0435"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "In vitro modeling of hyperpigmentation associated to neurofibromatosis type 1 using melanocytes derived from human embryonic stem cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Allouche"
                            1 => "N&#46; Bellon"
                            2 => "M&#46; Saidani"
                            3 => "L&#46; Stanchina-Chatrousse"
                            4 => "Y&#46; Masson"
                            5 => "A&#46; Patwardhan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.1501032112"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "112"
                        "paginaInicial" => "9034"
                        "paginaFinal" => "9039"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26150484"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0440"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Is it time to change the neurofibromatosis 1 diagnostic criteria"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "G&#46; Tadini"
                            1 => "D&#46; Milani"
                            2 => "F&#46; Menni"
                            3 => "L&#46; Pezzani"
                            4 => "C&#46; Sabatini"
                            5 => "S&#46; Esposito"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.ejim.2014.04.004"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Intern Med"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "506"
                        "paginaFinal" => "510"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24784952"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0445"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The clinical and diagnostic implications of mosaicism in the neurofibromatoses"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "M&#46; Ruggieri"
                            1 => "S&#46;M&#46; Huson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Neurology"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "56"
                        "paginaInicial" => "1433"
                        "paginaFinal" => "1443"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11409413"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0450"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Segmental neurofibromatosis in childhood"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "R&#46; Listernick"
                            1 => "A&#46;J&#46; Mancini"
                            2 => "J&#46; Charrow"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ajmg.a.20183"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med Genet A"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "121A"
                        "paginaInicial" => "132"
                        "paginaFinal" => "135"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12910491"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0455"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mosaic neurofibromatosis type 1&#58; A systematic review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46;T&#46; Garcia-Romero"
                            1 => "P&#46; Parkin"
                            2 => "I&#46; Lara-Corrales"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/pde.12673"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Dermatol"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "33"
                        "paginaInicial" => "9"
                        "paginaFinal" => "17"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26338194"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0460"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Segmental neurofibromatosis and pruritus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "P&#46; McFadden"
                            1 => "R&#46; Logan"
                            2 => "W&#46;A&#46; Griffiths"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Exp Dermatol"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "265"
                        "paginaFinal" => "268"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3149918"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0465"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Segmental neurofibromatosis-induced spinal cord compression&#46; Case report"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "N&#46; Muthukumar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Neurosurg"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "95"
                        "paginaInicial" => "236"
                        "paginaFinal" => "238"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11599843"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0470"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Malignant peripheral nerve sheath tumors in the setting of segmental neurofibromatosis&#46; Case report"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46; Schwarz"
                            1 => "A&#46;J&#46; Belzberg"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3171/jns.2000.92.2.0342"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Neurosurg"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "92"
                        "paginaInicial" => "342"
                        "paginaFinal" => "346"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10659024"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0475"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Lentiginose unilat&#233;rale partielle et neurofibromatose segmentaire&#58; probl&#232;me nosologique"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Amouri"
                            1 => "H&#46; Chaaben"
                            2 => "T&#46;J&#46; Meziou"
                            3 => "M&#46; Mseddi"
                            4 => "A&#46; Masmoudi"
                            5 => "S&#46; Boudaya"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.arcped.2012.10.013"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Pediatr"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "89"
                        "paginaFinal" => "90"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23266173"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0480"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Neurofibromatosis type 1&#58; A multidisciplinary approach to care"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "A&#46;C&#46; Hirbe"
                            1 => "D&#46;H&#46; Gutmann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1474-4422(14)70063-8"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Neurol"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "834"
                        "paginaFinal" => "843"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25030515"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0485"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Neurofibromatosis type 1 in a pediatric population&#58; Ste-Justine&#39;s experience"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46;M&#46; Boulanger"
                            1 => "A&#46; Larbrisseau"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Can J Neurol Sci"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "225"
                        "paginaFinal" => "231"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16018159"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0490"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Caracter&#237;sticas fenot&#237;picas y gen&#233;ticas en la neurofibromatosis tipo 1 en edad pedi&#225;trica"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Duat Rodriguez"
                            1 => "G&#46;A&#46; Martos Moreno"
                            2 => "Y&#46; Martin Santo-Domingo"
                            3 => "A&#46; Hernandez Martin"
                            4 => "J&#46;M&#46; Espejo-Saavedra Roca"
                            5 => "M&#46;L&#46; Ruiz-Falco Rojas"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "An Pediatr &#40;Barc&#41;"
                        "fecha" => "2014"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0495"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinicopathologic study of glioblastoma in children with neurofibromatosis type 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;J&#46; Huttner"
                            1 => "M&#46;W&#46; Kieran"
                            2 => "X&#46; Yao"
                            3 => "L&#46; Cruz"
                            4 => "J&#46; Ladner"
                            5 => "K&#46; Quayle"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/pbc.22462"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Blood Cancer"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "890"
                        "paginaFinal" => "896"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20310005"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0500"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Optic pathway gliomas in neurofibromatosis-1&#58; Controversies and recommendations"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "R&#46; Listernick"
                            1 => "R&#46;E&#46; Ferner"
                            2 => "G&#46;T&#46; Liu"
                            3 => "D&#46;H&#46; Gutmann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ana.21107"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Neurol"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "61"
                        "paginaInicial" => "189"
                        "paginaFinal" => "198"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17387725"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0505"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Neurofibromatosis type 1 &#40;NF1&#41;&#58; Diagnosis and management"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Ferner"
                            1 => "D&#46;H&#46; Gutmann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Hand Clin Neurol"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "115"
                        "paginaInicial" => "939"
                        "paginaFinal" => "955"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0510"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Neurofibromatosis type 1-associated tumours&#58; Their somatic mutational spectrum and pathogenesis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "S&#46; Laycock-van Spyk"
                            1 => "N&#46; Thomas"
                            2 => "D&#46;N&#46; Cooper"
                            3 => "M&#46; Upadhyaya"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Genomics"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "623"
                        "paginaFinal" => "690"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22155606"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0565"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Malignant peripheral nerve sheath tumor &#40;MPNST&#41; arising in diffuse-type neurofibroma&#58; clinicopathologic characterization in a series of 9 cases"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "I&#46;M&#46; Schaefer"
                            1 => "C&#46;D&#46; Fletcher"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Am J Surg Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "1234"
                        "paginaFinal" => "1241"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0570"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Malignant peripheral nerve sheath tumors &#40;MPNST&#41;&#58; The Mayo Clinic experience"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46;C&#46; Stucky"
                            1 => "K&#46;N&#46; Johnson"
                            2 => "R&#46;J&#46; Gray"
                            3 => "B&#46;A&#46; Pockaj"
                            4 => "I&#46;T&#46; Ocal"
                            5 => "P&#46;S&#46; Rose"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1245/s10434-011-1978-7"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Surg Oncol"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "878"
                        "paginaFinal" => "885"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21861229"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0575"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Ferner"
                            1 => "D&#46;H&#46; Gutmann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "62"
                        "paginaInicial" => "1573"
                        "paginaFinal" => "1577"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11894862"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0580"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "First-line chemotherapy for malignant peripheral nerve sheath tumor &#40;MPNST&#41; versus other histological soft tissue sarcoma subtypes and as a prognostic factor for MPNST&#58; An EORTC soft tissue and bone sarcoma group study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;R&#46; Kroep"
                            1 => "M&#46; Ouali"
                            2 => "H&#46; Gelderblom"
                            3 => "A&#46; Le Cesne"
                            4 => "T&#46;J&#46; Dekker"
                            5 => "M&#46; Van Glabbeke"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/annonc/mdq338"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Oncol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "207"
                        "paginaFinal" => "214"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20656792"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0585"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cutaneous malignant melanoma and neurofibromatosis type 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "B&#46; Guillot"
                            1 => "S&#46; Dalac"
                            2 => "M&#46; Delaunay"
                            3 => "M&#46; Baccard"
                            4 => "J&#46; Chevrant-Breton"
                            5 => "O&#46; Dereure"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Melanoma Res"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "159"
                        "paginaFinal" => "163"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15057048"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0590"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mutations in the neurofibromatosis 1 gene in sporadic malignant melanoma cell lines"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46;B&#46; Andersen"
                            1 => "J&#46;W&#46; Fountain"
                            2 => "D&#46;H&#46; Gutmann"
                            3 => "S&#46;A&#46; Tarle"
                            4 => "T&#46;W&#46; Glover"
                            5 => "N&#46;C&#46; Dracopoli"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng0293-118"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Genet"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "118"
                        "paginaFinal" => "121"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8499944"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0595"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "NF1 mutations are common in desmoplastic melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Wiesner"
                            1 => "M&#46; Kiuru"
                            2 => "S&#46;N&#46; Scott"
                            3 => "M&#46; Arcila"
                            4 => "A&#46;C&#46; Halpern"
                            5 => "T&#46; Hollmann"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/PAS.0000000000000451"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Surg Pathol"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "1357"
                        "paginaFinal" => "1362"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26076063"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0600"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Loss of NF1 in cutaneous melanoma is associated with RAS activation and MEK dependence"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;H&#46; Nissan"
                            1 => "C&#46;A&#46; Pratilas"
                            2 => "A&#46;M&#46; Jones"
                            3 => "R&#46; Ramirez"
                            4 => "H&#46; Won"
                            5 => "C&#46; Liu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-13-2625"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "2340"
                        "paginaFinal" => "2350"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24576830"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0605"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Exome sequencing identifies recurrent mutations in NF1 and RASopathy genes in sun-exposed melanomas"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Krauthammer"
                            1 => "Y&#46; Kong"
                            2 => "A&#46; Bacchiocchi"
                            3 => "P&#46; Evans"
                            4 => "N&#46; Pornputtapong"
                            5 => "C&#46; Wu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng.3361"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Genet"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "47"
                        "paginaInicial" => "996"
                        "paginaFinal" => "1002"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26214590"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0610"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The NF1 gene revisited-from bench to bedside"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Y&#46;S&#46; Yap"
                            1 => "J&#46;R&#46; McPherson"
                            2 => "C&#46;K&#46; Ong"
                            3 => "S&#46;G&#46; Rozen"
                            4 => "B&#46;T&#46; Teh"
                            5 => "A&#46;S&#46; Lee"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.18632/oncotarget.2194"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncotarget"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "5873"
                        "paginaFinal" => "5892"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25026295"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0560"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mortality in neurofibromatosis 1&#58; In North West England&#58; An assessment of actuarial survival in a region of the UK since 1989"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46;G&#46; Evans"
                            1 => "C&#46; O&#8217;Hara"
                            2 => "A&#46; Wilding"
                            3 => "S&#46;L&#46; Ingham"
                            4 => "E&#46; Howard"
                            5 => "J&#46; Dawson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ejhg.2011.113"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Hum Genet"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "1187"
                        "paginaFinal" => "1191"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21694737"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0615"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Conference statement&#46; National Institutes of Health Consensus Development Conference"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Neurofibromatosis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Neurol"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "575"
                        "paginaFinal" => "578"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3128965"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0620"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "K&#46; DeBella"
                            1 => "J&#46; Szudek"
                            2 => "J&#46;M&#46; Friedman"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Pediatrics&#46;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "105"
                        "numero" => "3 Pt 1"
                        "paginaInicial" => "608"
                        "paginaFinal" => "614"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10699117"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0625"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A multidisciplinary approach in neurofibromatosis 1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "D&#46; Milani"
                            1 => "L&#46; Pezzani"
                            2 => "G&#46; Tadini"
                            3 => "F&#46; Menni"
                            4 => "S&#46; Esposito"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1474-4422(14)70255-8"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Neurol"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "29"
                        "paginaFinal" => "30"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25496892"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0630"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A highly sensitive genetic protocol to detect NF1 mutations"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;C&#46; Valero"
                            1 => "Y&#46; Martin"
                            2 => "E&#46; Hernandez-Imaz"
                            3 => "A&#46; Marina Hernandez"
                            4 => "G&#46; Melean"
                            5 => "A&#46;M&#46; Valero"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jmoldx.2010.09.002"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Mol Diagn"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "113"
                        "paginaFinal" => "122"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21354044"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0635"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Variable expression of neurofibromatosis 1 in monozygotic twins"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;B&#46; Rieley"
                            1 => "D&#46;A&#46; Stevenson"
                            2 => "D&#46;H&#46; Viskochil"
                            3 => "B&#46;T&#46; Tinkle"
                            4 => "L&#46;J&#46; Martin"
                            5 => "E&#46;K&#46; Schorry"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ajmg.a.33851"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med Genet A"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "155A"
                        "paginaInicial" => "478"
                        "paginaFinal" => "485"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21337692"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0640"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical characterisation of 29 neurofibromatosis type-1 patients with molecularly ascertained 1&#46;4 Mb type-1 NF1 deletions"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "V&#46;F&#46; Mautner"
                            1 => "L&#46; Kluwe"
                            2 => "R&#46;E&#46; Friedrich"
                            3 => "A&#46;C&#46; Roehl"
                            4 => "S&#46; Bammert"
                            5 => "J&#46; Hogel"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/jmg.2009.075937"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Med Genet"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "47"
                        "paginaInicial" => "623"
                        "paginaFinal" => "630"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20543202"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0645"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "High incidence of noonan syndrome features including short stature and pulmonic stenosis in patients carrying NF1 missense mutations affecting p&#46;Arg1809&#58; Genotype-phenotype correlation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Rojnueangnit"
                            1 => "J&#46; Xie"
                            2 => "A&#46; Gomes"
                            3 => "A&#46; Sharp"
                            4 => "T&#46; Callens"
                            5 => "Y&#46; Chen"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/humu.22832"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Mutat"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "36"
                        "paginaInicial" => "1052"
                        "paginaFinal" => "1063"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26178382"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0650"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene &#40;c&#46;2970-2972 delAAT&#41;&#58; evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Upadhyaya"
                            1 => "S&#46;M&#46; Huson"
                            2 => "M&#46; Davies"
                            3 => "N&#46; Thomas"
                            4 => "N&#46; Chuzhanova"
                            5 => "S&#46; Giovannini"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/510781"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hum Genet"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "80"
                        "paginaInicial" => "140"
                        "paginaFinal" => "151"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17160901"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0655"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Intelligence in individuals with a neurofibromatosis type 1 microdeletion"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;J&#46; Descheemaeker"
                            1 => "K&#46; Roelandts"
                            2 => "T&#46; de Raedt"
                            3 => "H&#46; Brems"
                            4 => "J&#46;P&#46; Fryns"
                            5 => "E&#46; Legius"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ajmg.a.30346"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Med Genet A"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "131"
                        "paginaInicial" => "325"
                        "paginaFinal" => "326"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15472997"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib0660"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Neurofibromatosis type 1 in genetic counseling practice&#58; Recommendations of the National Society of Genetic Counselors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "H&#46;B&#46; Radtke"
                            1 => "C&#46;D&#46; Sebold"
                            2 => "C&#46; Allison"
                            3 => "J&#46;L&#46; Haidle"
                            4 => "G&#46; Schneider"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10897-007-9101-8"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Genet Couns"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "387"
                        "paginaFinal" => "407"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17636453"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib0665"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "American Academy of Pediatrics Committee on G&#46; Health supervision for children with neurofibromatosis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "J&#46;H&#46; Hersh"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1542/peds.2007-3364"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatrics"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "121"
                        "paginaInicial" => "633"
                        "paginaFinal" => "642"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18310216"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/00017310/0000010700000006/v1_201606280028/S0001731016000740/v1_201606280028/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "6158"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Revisiones"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00017310/0000010700000006/v1_201606280028/S0001731016000740/v1_201606280028/es/main.pdf?idApp=UINPBA000044&text.app=https://actasdermo.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731016000740?idApp=UINPBA000044"
]
Compartir
Información de la revista
Vol. 107. Núm. 6.
Páginas 465-473 (julio - agosto 2016)
Visitas
28494
Vol. 107. Núm. 6.
Páginas 465-473 (julio - agosto 2016)
Revisión
Acceso a texto completo
Neurofibromatosis tipo 1: más que manchas café con leche, efélides y neurofibromas. Parte II. Actualización sobre otras manifestaciones cutáneas características de la enfermedad. NF1 y cáncer
An Update on Neurofibromatosis Type 1: Not Just Café-au-Lait Spots and Freckling. Part II. Other Skin Manifestations Characteristic of NF1. NF1 and Cancer
Visitas
28494
A. Hernández-Martína,
Autor para correspondencia
ahernandez_hnj@yahoo.es

Autor para correspondencia.
, A. Duat-Rodríguezb
a Servicio de Dermatología Hospital Infantil del Niño Jesús. Madrid, España
b Servicio de Neurología, Hospital Infantil del Niño Jesús, Madrid, España
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (6)
Mostrar másMostrar menos
Tablas (1)
Tabla 1. Alteraciones cutáneas frecuentes en la NF1
Resumen

Además de las manifestaciones dermatológicas diagnósticas de la NF1 (MCCL, efélides y neurofibromas), existen otras alteraciones cutáneas como los nevus anémicos y los xantogranulomas juveniles, cuya presencia parece ser de gran valor predictivo en los pacientes sin diagnóstico de certeza. La NF1 mosaica localizada, clásicamente denominada neurofibromatosis segmentaria, se produce a causa de una mutación poszigótica que determina que la presencia de las manifestaciones típicas de la enfermedad se limite a un segmento corporal. Aunque no existen protocolos de seguimiento de estos pacientes, el riesgo de complicaciones es mucho menor que en las formas generalizadas de la enfermedad. Los tumores malignos son, probablemente, la complicación más temida de la NF1. En orden decreciente, las neoplasias más frecuentes son los gliomas del nervio óptico, el tumor maligno de vaina nerviosa periférica (TMVNP), los tumores estromales gastrointestinales y los feocromocitomas. La mayoría de los TMVNP son el resultado de la transformación maligna de los neurofibromas plexiformes y su diagnóstico precoz es determinante para el pronóstico. En conclusión, la NF1 es una enfermedad multisistémica que requiere seguimiento multidisciplinar, pero en cuyo diagnóstico y seguimiento los dermatólogos tenemos un papel destacado.

Palabras clave:
Neurofibromatosis tipo 1
Xantogranuloma juvenil
Nevus anemicus
Tumor glómico
Tumor maligno de vaina nerviosa de nervio periférico
Glioma
Melanoma
Consejo genético
Abstract

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is the most common neurocutaneous syndrome and probably the one best known to dermatologists. Although the genetic locus of NF1 was identified on chromosome 17 in 1987, diagnosis of the disease is still based primarily on clinical observations. The 7 diagnostic criteria of the National Institutes of Health, which were established in 1988, include 3 skin manifestations (café-au-lait spots, freckling on flexural areas, and cutaneous neurofibromas). The age at which these diagnostic lesions appear is variable: onset can be late in some patients while others never develop certain symptoms. Definitive diagnosis may therefore be delayed by years. Although the appearance of the characteristic café-au-lait spots and freckling in the early years of childhood are very suggestive of the disease, these signs are not pathognomonic and, in isolation, do not constitute sufficient evidence to establish a definitive diagnosis. Thus, other diagnoses should be considered in patients whose only symptoms are café-au-lait spots and freckling. By contrast, the presence of multiple cutaneous neurofibromas or at least 1 plexiform neurofibroma is a very specific indication of NF1. Identification of the different types of neurofibroma allows us to confirm the diagnosis and initiate appropriate management.

Keywords:
Neurofibromatosis type 1
Juvenile xanthogranuloma
Nevus anemicus
Glomus tumor
Malignant peripheral nerve sheath tumor
Glioma
Melanoma
Genetic counseling
Texto completo
Introducción

Además de las manifestaciones dermatológicas diagnósticas de la NF1 (MCCL, efélides y neurofibromas), existen otras alteraciones cutáneas muy frecuentes (tabla 1), algunas de las cuales pueden tener un importante valor predictivo en los niños con MCCL típicas sin diagnóstico definitivo de NF1. Por otro lado, la implicación de la neurofibromina en la vía RAS-MAPK va a interferir con la proliferación y diferenciación celular y, por tanto, va a aumentar la predisposición al desarrollo de tumores malignos en estos pacientes.

Tabla 1.

Alteraciones cutáneas frecuentes en la NF1

Prurito 
Hiperpigmentación difusa 
Nevus anémicosa 
Xantogranulomas juvenilesa 
Tumores glómicos 
Lesiones hipopigmentadas 
Suavidad de la piel 
a

Posible valor predictivo de NF1 en niños pequeños con MCCL sin otro criterio de NF1 ni confirmación genética de la enfermedad.

Otras manifestaciones cutáneas frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1Nevus anémicos

La asociación entre NF1 y los nevus anémicos (NA) fue sugerida por Naegeli en el año 19151, pero apenas recibe atención en la literatura hasta el año 20132–5. Los NA son máculas pálidas de contorno polilobulado cuyo tamaño oscila entre pocos milímetros a varios centímetros; son muy sutiles desde el punto de vista clínico, poniéndose de manifiesto al frotar ligeramente la zona (fig. 1). Las lesiones pueden ser únicas o múltiples y localizarse en cualquier zona del cuerpo, aunque son más frecuentes en la región preesternal3,5. Si bien las series publicadas reflejan una elevada prevalencia en los niños, no se conoce con precisión el momento de aparición de las lesiones, ya que con mucha frecuencia los padres no se han percatado de la existencia de los NA hasta que nosotros los detectamos en la consulta. En nuestra serie de pacientes los NA estaban presentes en al menos el 50% de los niños con NF1 confirmada5. Probablemente, las diferencias de prevalencia entre los distintos estudios, que oscilan entre el 8,8% y el 51%3, estriban en su naturaleza retrospectiva o prospectiva respectivamente, ya que son difíciles de diagnosticar salvo que se busquen de manera sistemática. Para detectarlos, nosotros preguntamos rutinariamente a los padres si han visto lesiones blanquecinas transitorias durante el baño, los procesos febriles, el llanto o el ejercicio, y frotamos a ciegas todo el área preesternal en los bebés y los niños pequeños para resaltar las lesiones. Los NA parecen deberse a la ausencia de respuesta focal a la acción de las catecolaminas, e histológicamente son indistinguibles de la piel normal.

Figura 1.

Nevus anémico preesternal en un paciente de 8 años. La lesión apenas es perceptible antes de frotar el área (A). Tras frotar la zona se aprecia un área maculosa polilobulada pálida rodeada de un halo eritematoso (B).

(0.12MB).

Aunque los NA pueden aparecer en individuos sanos, particularmente en proximidad con malformaciones capilares, no se han descrito en asociación con ninguna otra genodermatosis con MCCL ni con la neurofibromatosis segmentaria. De acuerdo con otros autores2–4, nosotros pensamos que los NA son un hallazgo distintivo en la NF1 y que su presencia tiene un importante valor predictivo de NF15.

Xantogranulomas juveniles

Los xantogranulomas juveniles (XGJ) son la forma más frecuente de histiocitosis de células no Langerhans, y un hallazgo relativamente común en la NF16 (fig. 2). Las lesiones desaparecen espontáneamente al cabo de pocos años, siendo raro encontrarlas en la infancia tardía y la edad adulta7. Su prevalencia estimada en pacientes con NF1 oscila entre el 0,7% en adultos8 y el 37,5% en niños7, siendo la cifra particularmente elevada en niños menores de 9 años4,7. En nuestra serie la prevalencia de XGJ en pacientes pediátricos con diagnóstico de certeza de NF1 fue del 6,2%5, cifra más parecida al 8,5% observado por otros autores3. En todo caso, es innegable que se trata de un hallazgo muy significativo en los pacientes con NF1, y que puede ser de particular trascendencia en los casos sin diagnóstico de certeza. Así, un estudio observó que en 8 de 10 pacientes con NF1 que solo tenían MCCL en la primera visita y que en la exploración presentaban XGJ o nevus anémicos, desarrollaban la enfermedad con posterioridad4, y otro encontró que en todos los niños que tenían XGJ y MCCL se confirmaba luego la NF17. Por tanto, considerando que el XGJ es un tumor muy frecuente en la NF1, es probable que la coexistencia de MCCL y XGJ en niños pequeños no deba considerarse un hecho casual, sino un hallazgo altamente indicativo de la enfermedad. Su presencia también ha sido relacionada con un mayor riesgo de leucemia infantil en los pacientes con NF1, en particular de leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)9. Sin embargo, esta asociación no ha sido refrendada por otros estudios, y ha sido cuestionada por algunos autores10–12, en particular dentro de la literatura dermatológica. Aunque no faltan casos esporádicos en la literatura con dicha asociación13–16, no se ha observado una mayor incidencia de LMMJ en largas series de pacientes con NF1 que presentaron XGJ, incluyendo la nuestra4,5,7. Por tanto, la sospecha de LMMJ en un paciente con NF1 que desarrolla XGJ debería estar dirigida por la sintomatología clínica y la exploración física, y no por el mero hallazgo11.

Figura 2.

Xantogranulomas juveniles sobre la cola de la ceja y el canto interno del ojo derecho, y nevus anémico en la región clavicular izquierda en una paciente de 15 meses.

(0.09MB).
Tumores glómicos

La asociación de la NF1 con los tumores glómicos se sospecha desde 193817, pero la relación quedó definitivamente establecida en 2009, cuando se demostró la inactivación bialélica del gen NF1 en las células del glomus18. Los tumores glómicos son lesiones vasculares benignas que se originan en el cuerpo del glomus, un organismo neuro-mio-arterial especializado en la regulación del flujo vascular. Suelen localizarse en zonas acrales, particularmente en la región subungueal, y se caracterizan por producir un dolor paroxístico a la presión y con los cambios de temperatura. En los pacientes con NF1 tienden a ser múltiples y recidivantes19. Son raros en los niños, estimándose una prevalencia del 5% en los pacientes adultos con NF120. Aunque pueden aparecer en individuos sanos, en torno al 30% de los pacientes con tumores glómicos sufren NF119,20. Desde el punto de vista histológico se caracterizan por la existencia de vasos de pared fina rodeados por filas de células uniformes de núcleo redondo y oscuro que, a diferencia de lo que ocurre en los casos esporádicos, en los individuos con NF1 no expresan neurofibromina19.

Otros hallazgos cutáneos frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1

El prurito, la hiperpigmentación generalizada, la presencia de máculas hipocrómicas, y la suavidad de la piel en los pacientes son hallazgos fácilmente constatables en los pacientes con NF1.

El prurito afecta al 20% de los pacientes con NF1 y altera considerablemente su calidad de vida21. El picor se ha atribuido al aumento de los mastocitos en la piel, pero no parece haber diferencias en los niveles plasmáticos de histamina en los pacientes con picor respecto a la población general22. Por otra parte, muchos pacientes también sufren prurito localizado en los neurofibromas, en los que sí se ha demostrado un número elevado de mastocitos y la inhibición del picor con la administración de ketotifeno23. No hay que olvidar que la presencia de picor localizado puede alertar sobre el desarrollo de tumores medulares o del sistema nervioso central24,25, por lo que es un síntoma relevante en los pacientes con NF1.

Los pacientes con NF1 presentan una hiperpigmentación generalizada difusa que se hace evidente al comparar el tono de su piel con el de familiares no afectados, y explica la hiperpigmentación de base que exhiben con frecuencia las formas segmentarias NF1. Recientemente se ha demostrado in vitro que los melanocitos con mutación en el gen NF1 reproducen esta hiperpigmentación, la cual se atribuye a la sobreexpresión del factor de transcripción MITF, la tirosinasa y la tautomerasa dopacroma, agentes todos ellos involucrados en la melanogénesis26.

Al igual que en la esclerosis tuberosa se observan MCCL, en los niños con NF1 se pueden encontrar máculas hipopigmentadas con relativa frecuencia27 (fig. 3), pero hasta el momento no hay estudios que las hayan caracterizado en prevalencia, número y morfología. Finalmente, la suavidad de la piel de los pacientes con NF1 es una percepción subjetiva que también es resaltada por algunos expertos en la enfermedad27.

Figura 3.

Lesiones hipopigmentadas en una paciente con NF1.

(0.07MB).
Neurofibromatosis segmentaria o mosaica localizada

La neurofibromatosis segmentaria tiende a denominarse en la actualidad neurofibromatosis mosaica localizada (NFML). Se caracteriza porque las manifestaciones típicas de la NF1 están limitadas a uno o varios segmentos del cuerpo. Se distinguen 4 tipos distintos en función de los hallazgos clínicos: 1) NFML con cambios cutáneos pigmentarios (MCCL y efélides) exclusivamente; 2) NFML con neurofibromas solamente; 3) NFML con cambios cutáneos pigmentarios y neurofibromas; y 4) NFML con neurofibromas plexiformes exclusivamente28. No es necesario un número mínimo de MCCL, que las pecas se localicen en las flexuras para poder diagnosticar una NFML, ni tampoco que haya un número mínimo de 2 neurofibromas cutáneos en la zona de cambios pigmentarios típicos. Se estima una prevalencia de entre 1:30.000 y 1:40.000 personas sanas8, pero probablemente sea más frecuente, ya que a menudo pasa desapercibida por médicos y padres, que la consideran una «marca de nacimiento». El desarrollo de las lesiones sigue el mismo curso cronológico que las de la forma sistémica de la enfermedad. Por tanto, la mayoría de los pacientes presentarán lesiones exclusivamente pigmentarias durante la niñez y desarrollarán neurofibromas a partir de la pubertad28,29. En las formas con cambios exclusivamente pigmentarios es frecuente observar una tenue hiperpigmentación de base que delimita el segmento afectado el cual, aunque netamente definido, puede traspasar ligeramente la línea media (fig. 4). Algunos pacientes presentan MCCL fuera del segmento aparentemente involucrado, particularmente cuando el segmento afecta la raíz escapular o pélvica, casos en los pueden existir MCCL a lo largo de la extremidad involucrada. Otros hallazgos cutáneos, como los NA y los XGJ, no han sido descritos, y las complicaciones sistémicas que se asocian con frecuencia a la NF1 parecen ser menos frecuentes en la NFML30. La NFM suele ser asintomática, pero puede producir picor31 o dolor por compresión radicular o secundario a la malignización32,33.

Figura 4.

Neurofibromatosis mosaica localizada con lesiones exclusivamente pigmentarias. Se observa una leve pigmentación de la base que delimita la lesión, la cual sobrepasa ligeramente la línea media.

(0.08MB).

No es infrecuente que la NFML sea confundida con otras lesiones como el nevus spilus, mosaicismos pigmentarios o, muy particularmente, pigmentaciones lentiginosas segmentarias34. Estas pigmentaciones son muy difíciles de distinguir clínicamente de una NFML, y la diferenciación solo podría hacerse mediante análisis molecular tisular. Los pacientes con formas mosaicas de NF no deben ser diagnosticados de NF1 generalizada, aun cuando cumplan criterios diagnósticos por el número y tamaño de la MCCL que presentan en la zona afectada. No obstante, los pacientes deben saber que existe un pequeño riesgo de transmitir la enfermedad generalizada a los descendientes28,30. Es importante destacar que el mosaicismo gonadal es independiente de localización del área cutánea afectada, la cual no necesariamente se localiza sobre o cerca de la zona gonadal. Además, no existen datos concluyentes acerca del riesgo de padecer un mosaicismo germinal, ya que aunque en una reciente revisión sistemática se observó que 4 de 157 casos publicados (2,5%) transmitieron una forma generalizada de la enfermedad30, los propios autores asumen un sesgo de publicación. Por otro lado, no se dispone de datos sobre el número total de descendientes de los pacientes con NFML comunicados y el porcentaje de hijos afectados, una información esencial para hacer un cálculo fidedigno del riesgo de transmisión de la enfermedad.

Neurofibromatosis tipo 1 y cáncer

Los tumores malignos son, probablemente, la complicación más temida de la NF1. La ruta de señalización mediada por las MAP-quinasas ERK1 y 2 desempeña un papel esencial en el control de la proliferación, diferenciación y supervivencia celular en condiciones fisiológicas, por lo que los fallos acaecidos en la regulación de dicha ruta contribuyen significativamente a la transformación celular, y están incuestionablemente involucrados en la progresión tumoral (fig. 5). En orden decreciente, las neoplasias más frecuentes en la NF1 son los gliomas del nervio óptico (GVO) (15-20%), el tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (TMVNP) (8-13%), los tumores estromales gastrointestinales (4-25%) y los feocromocitomas (0,1-5%)35. Además, sufren una probabilidad de 7 a 5 veces mayor que la población general de sufrir leucemia, tumores cerebrales y cáncer de mama. Por último, aunque no está clara la relación de la NF1 y el melanoma, recientes hallazgos involucran a la neurofibromina en la génesis de dicho tumor. Por motivos de espacio solo comentaremos los tumores de estirpe neural y la relación entre la neurofibromina y el melanoma.

Figura 5.

Ruta metabólica RAS MAPK. Tras la estimulación de los receptores celulares se activan proteínas intracelulares (SHC, GRB2 y SHP2), que reclutan el SOS1 intracitoplásmico, activando las proteínas RAS. La activación de las proteínas RAS se acompaña de la activación de RAF (BRAF, RAF1), MEK1A1/MEK1A2 y, por último, ERK1/ERK2, que son los últimos efectores de la vía RAS/MAPK y responsables del mantenimiento del ciclo de vida celular.

(0.18MB).
Gliomas del nervio óptico y otros gliomas

Los GVO suponen el 85% de los gliomas de bajo grado (astrocitomas pilocíticos) de los pacientes con NF1, y afectan al 15-30% de los niños entre 3 y 5 años36,37. Constituyen un criterio diagnóstico de la enfermedad. En la mayoría de los casos son asintomáticos, pero pueden causar pérdida de visión hasta en un 12% de los pacientes37 o pubertad precoz35. La elevada incidencia de los gliomas de nervio óptico hace aconsejable un estrecho seguimiento oftalmológico en los niños con NF1, ya sea clínico o clínico y radiológico, ya que la detección clínica puede ser difícil y algunos neuropediatras prefieren realizar pruebas de imagen complementarias (fig. 6)37. El 15% restante de los gliomas de bajo grado también son más frecuentes en la primera década de la vida, y asientan en cualquier parte del cerebro, manifestándose clínicamente con cefalea, marcha inestable o letargia35. Por el contrario, los gliomas de alto grado (glioblastomas multiformes) son propios de los adultos jóvenes. El riesgo de padecerlos quintuplica el de la población general y tienen mal pronóstico35,38. El tratamiento del GVO en los pacientes con NF1 suele ser conservador, salvo que se observe disminución en la agudeza visual y progresión del tamaño en las pruebas de neuroimagen. En caso de ser necesario, la primera línea de tratamiento es la quimioterapia con vincristina y carboplatino. La radioterapia se desaconseja debido al alto riesgo de tumores secundarios, y el tratamiento quirúrgico queda reservado para tumores orbitales de gran tamaño sin visión útil, con exposición de la córnea o si hay proptosis39.

Figura 6.

Glioma de vía óptica. RM coronal ponderada en T1. Se observa un engrosamiento circunferencial del hemiquiasma izquierdo (flecha), compatible con glioma de vía óptica.

(0.07MB).
Tumor maligno de la vaina nerviosa periférica

El TMVNP (o neurofibrosarcoma) es un tipo de sarcoma que se cree que deriva de la célula de Schwann. Supone el 3-10% de todos los sarcomas y casi siempre está relacionado con la NF1, en cuyos pacientes tiene una prevalencia aproximada del 0,1%, y un riesgo acumulado a lo largo de la vida del 8-13%35. En la NF1 se presentan en<5% de los pacientes adultos40,41 y en menos del 2% de los niños36, siendo el riesgo mayor en las áreas con un neurofibroma plexiforme preexistente, cuando hay deleción completa del gen o si hay antecedentes de radioterapia previa. Los factores predictivos de la existencia de neurofibromas plexiformes internos (o profundos) han sido comentados en otro apartado, pero aunque la mayoría de los TMVNP son el resultado de la transformación maligna de los neurofibromas plexiformes, también pueden aparecer sobre neurofibromas subcutáneos e incluso sin lesión previa sin lesión previa36,40,42. No se conocen bien los mecanismos moleculares de la transformación maligna de los neurofibromas, pero la mutación bialélica del gen NF1 en los tumores, junto con otros mecanismos epigenéticos, puede llevar a la mutación de otros genes importantes como son p53 e InK4A41. Los síntomas de alarma incluyen aumento brusco de tamaño, cambio de textura (aumento de la consistencia), dolor intenso o incoercible y sintomatología neurológica distinta de la habitual40. En estos casos es obligada una evaluación radiológica, una biopsia y, en su caso, la resección quirúrgica inmediata, ya que el retraso en el diagnóstico (en directa relación con el tamaño del tumor) se correlaciona directamente con el pronóstico43. Hay que tener en cuenta que la RMN ofrece datos sobre la extensión y localización, pero no sobre el comportamiento biológico del tumor, por lo que para valorarlo es necesario realizar una PET con 18 fluorodesoxiglucosa, que también dará información sobre posibles metástasis. No es conveniente realizar una PAAF, ya que el estudio histológico debe contener una muestra suficiente de tejido. La cirugía radical es la única alternativa terapéutica curativa, pero a menudo es imposible o demasiado mutilante. El tratamiento quimioterápico coadyuvante es controvertido y no es estándar, salvo en el caso de la antralina en pacientes con tumor metastásico44,45. En la actualidad el TMVNP tiene un pobre pronóstico de supervivencia35.

Melanomas

No está claro si existe una verdadera asociación entre NF1 y melanoma o los casos publicados, la mayoría aislados, son anecdóticos. En la serie más larga que existe, que incluyó 11 pacientes con NF1 y melanomas cutáneos, se observó que este tumor era más frecuente en mujeres (en proporción 1:10), fundamentalmente jóvenes (mediana de edad=33) y que el Breslow medio era de 3,2mm, considerablemente mayor que en otras series de pacientes con melanoma sin NF146, quizá porque el resto de las lesiones pigmentadas dificulta la detección. A pesar de esta incierta asociación, la relación entre el melanoma y la vía RAS es irrefutable, ya que no solo el 50% de los melanomas exhiben mutaciones en BRAF (particularmente V600E) y un 15-20% de los mismos tienen mutaciones en NRAS (sobre todo en el codón 61), sino que muchos melanomas presentan mutaciones en NF1 asociadas o no a las anteriores47, lo que le convierte en el tercer gen mutado con mayor frecuencia en el melanoma. Este hallazgo parece particularmente frecuente en los melanomas desmoplásicos, donde se detectan mutaciones del gen NF1 en el 93% de los casos, frente al 20% de los melanomas no desmoplásicos48. Sin embargo, que la presencia de estas mutaciones tenga valor predictivo en la respuesta al tratamiento con inhibidores MEK es controvertido49,50. Además de en el melanoma, se han detectado mutaciones del gen de la neurofibromina en otros cánceres esporádicos como tumores cerebrales, de mama, ováricos y leucemias, lo cual está abriendo prometedores horizontes terapéuticos51.

Finalmente, es importante destacar que la tasa de mortalidad por cáncer en los individuos con NF1 es algo mayor en individuos menores de 50 años, fundamentalmente a expensas del cáncer de mama y la LMMJ, pero se iguala con la de la población general a partir de esa edad52. Del mismo modo, aunque la esperanza media de vida es algo menor de lo esperado en los individuos sanos, la mayoría de los pacientes con NF1 sobrepasan los 70 años.

Diagnóstico de la neurofibromatosis tipo 1

En la actualidad el diagnóstico de la NF1 sigue siendo fundamentalmente clínico53. Sin embargo, el desarrollo cronológico de los criterios diagnósticos dificulta el diagnóstico en los niños pequeños, y de hecho solo un 46% de los pacientes sin antecedentes familiares de la enfermedad fueron diagnosticados antes de los 2 años de vida54. En los últimos años diversos autores han propuesto incluir otros hallazgos cutáneos como los nevus anémicos y los xantogranulomas entre los criterios diagnósticos para facilitar el diagnóstico en este grupo de edad2–5,7,27, y algunos incluso reclaman la revisión y actualización de los criterios clínicos clásicos ya27,55.

El diagnóstico genético de la NF1 no es de acceso generalizado. El gran tamaño del gen NF1, la existencia de pseudogenes homólogos en regiones pericéntricas de otros cromosomas, la escasa correlación genofenotípica y la ausencia de zonas mutacionales calientes o hotspot hacen que el estudio mutacional sea laborioso y caro. La combinación de técnicas moleculares aumenta la sensibilidad de la detección de las anomalías genéticas. En concreto, la combinación del análisis de ARN (denaturing high performance liquid chromatography) y multiplex ligation-dependent probe amplification, validada por autores españoles, tiene una sensibilidad del 95% en la detección de mutaciones del gen NF1 y proporciona resultados muy fiables56. Hasta el momento se han descrito más de 1.000 mutaciones a lo largo de todo el gen NF1; la mayoría de las mutaciones en NF1 se producen por cambios puntuales en la secuencia codificante del gen, y solo una minoría de casos presenta una deleción genética. Aunque la penetrancia de la enfermedad es prácticamente del 100% en los adultos, en muy pocos casos hay una buena correlación genofenotípica, ni siquiera dentro de la misma familia o en gemelos idénticos57-60. Las excepciones son los casos de microdeleción completa del gen NF1 de 1.4Mb (en la que los pacientes sufren una forma grave de la enfermedad, presentando neurofibromas numerosos y precoces, anomalías cognitivas, rasgos dismórficos y tendencia a la malignización)58,61, las deleciones de 3 pares de bases en el exón 17 afectando a un único aminoácido, p.Met992del (casos que presentan MCCL y efélides y ausencia de neurofibromas)60 y las mutaciones en el codón 1809 del exón 29, que cursa con estenosis pulmonar y baja talla, características fenotípicas del síndrome de Noonan59.

La dificultad del estudio genético hace que algunos autores consideren innecesario el estudio genético de rutina en los niños pequeños que todavía no cumplen criterios de la enfermedad, ya que: 1) el 95% de los niños cumplirá criterios clínicos a los 8 años de vida; 2) un resultado negativo en la prueba genética, en ausencia de una mutación familiar conocida, no excluye el diagnóstico; y 3) la ausencia de correlación genofenotípica impide avanzar un pronóstico y no modifica el seguimiento62,63. En contra de esta opinión está la realidad cotidiana de los médicos que atendemos a los niños con NF1: unos padres angustiados (y perfectamente informados sobre los riesgos y peores perspectivas de la enfermedad) que quieren saber con certeza si su hijo sufre o no la enfermedad. Presumiblemente, los avances tecnológicos en el diagnóstico molecular y el abaratamiento de los costes facilitarán muy pronto la generalización del estudio genético.

En conclusión, la presencia de hallazgos cutáneos como los NA y los XGJ parecen ser de gran valor predictivo en los pacientes con MCCL sin diagnóstico de certeza de NF1. Los enfermos con NF1 tienen predisposición al cáncer, siendo el diagnóstico precoz de los tumores malignos determinante para el pronóstico. La NF1 es una enfermedad multisistémica que requiere seguimiento multidisciplinar, pero en cuyo diagnóstico y seguimiento los dermatólogos tenemos un papel destacado.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
O. Naegeli.
Naevi anaemici und Reckinghausensche Krankheit.
Arch Dermatol Syph (Wien), 121 (1915), pp. 742-745
[2]
G. Tadini, M. Brena, L. Pezzani, C. Gelmetti, F. Santagada, M.P. Boldrini.
Anemic nevus in neurofibromatosis type 1.
Dermatology, 226 (2013), pp. 115-118
[3]
M. Marque, A. Roubertie, A. Jaussent, M. Carneiro, L. Meunier, B. Guillot, et al.
Nevus anemicus in neurofibromatosis type 1: A potential new diagnostic criterion.
J Am Acad Dermatol, 69 (2013), pp. 768-775
[4]
F. Ferrari, A. Masurel, L. Olivier-Faivre, P. Vabres.
Juvenile xanthogranuloma and nevus anemicus in the diagnosis of neurofibromatosis type 1.
JAMA Dermatol, 150 (2014), pp. 42-46
[5]
A. Hernandez-Martin, F.J. Garcia-Martinez, A. Duat, I. Lopez-Martin, L. Noguera-Morel, A. Torrelo.
Nevus anemicus: A distinctive cutaneous finding in neurofibromatosis type 1.
Pediatr Dermatol, 32 (2015), pp. 342-347
[6]
A. Hernandez-Martin, E. Baselga, B.A. Drolet, N.B. Esterly.
Juvenile xanthogranuloma.
J Am Acad Dermatol, 36 (1997), pp. 355-367
[7]
M. Fenot, J.F. Stalder, S. Barbarot.
Juvenile xanthogranulomas are highly prevalent but transient in young children with neurofibromatosis type 1.
J Am Acad Dermatol, 71 (2014), pp. 389-390
[8]
S.M. Huson, P.S. Harper, D.A. Von Compston.
Recklinghausen neurofibromatosis. A clinical and population study in south-east Wales.
Brain, 111 (1988), pp. 1355-1381
[9]
A. Zvulunov.
Juvenile xanthogranuloma, neurofibromatosis, and juvenile chronic myelogenous leukemia.
Arch Dermatol, 132 (1996), pp. 712-713
[10]
S. Cambiaghi, L. Restano, R. Caputo.
Juvenile xanthogranuloma associated with neurofibromatosis 1: 14 patients without evidence of hematologic malignancies.
Pediatr Dermatol, 21 (2004), pp. 97-101
[11]
W.H. Burgdorf, B.J.X.G. Zelger.
JXG, NF1, and JMML: Alphabet soup or a clinical issue.
Pediatr Dermatol, 21 (2004), pp. 174-176
[12]
D.H. Gutmann, J.G. Gurney, K.M. Shannon.
Juvenile xanthogranuloma, neurofibromatosis 1, and juvenile chronic myeloid leukemia.
Arch Dermatol, 132 (1996), pp. 1390-1391
[13]
M. Benessahraoui, F. Aubin, F. Paratte, E. Plouvier, P. Humbert.
Leucémie myélomonocytaire juvénile, xanthomes et neurofibromatose de type 1.
Arch Pediatr, 10 (2003), pp. 891-894
[14]
H.T. Shin, M.B. Harris, S.J. Orlow.
Juvenile myelomonocytic leukemia presenting with features of hemophagocytic lymphohistiocytosis in association with neurofibromatosis and juvenile xanthogranulomas.
J Pediatr Hematol Oncol, 26 (2004), pp. 591-595
[15]
M. Raygada, D.C. Arthur, A.S. Wayne, O.M. Rennert, J.A. Toretsky, C.A. Stratakis.
Juvenile xanthogranuloma in a child with previously unsuspected neurofibromatosis type 1 and juvenile myelomonocytic leukemia.
Pediatr Blood Cancer, 54 (2010), pp. 173-175
[16]
S.R. Jans, E. Schomerus, A. Bygum.
Neurofibromatosis type 1 diagnosed in a child based on multiple juvenile xanthogranulomas and juvenile myelomonocytic leukemia.
Pediatr Dermatol, 32 (2015), pp. e29-e32
[17]
R. Klaber.
Morbus recklinghausen with glomoid tumours.
Proc R Soc Med, 31 (1938), pp. 347
[18]
H. Brems, C. Park, O. Maertens, A. Pemov, L. Messiaen, M. Upadhyaya, et al.
Glomus tumors in neurofibromatosis type 1: Genetic, functional, and clinical evidence of a novel association.
Cancer Res, 69 (2009), pp. 7393-7401
[19]
M.G. Kumar, R.J. Emnett, S.J. Bayliss, D.H. Gutmann.
Glomus tumors in individuals with neurofibromatosis type 1.
J Am Acad Dermatol, 71 (2014), pp. 44-48
[20]
B. Harrison, A.M. Moore, R. Calfee, D.M. Sammer.
The association between glomus tumors and neurofibromatosis.
J Hand Surg Am, 38 (2013), pp. 1571-1574
[21]
K. Khosrotehrani, S. Bastuji-Garin, V.M. Riccardi, P. Birch, J.M. Friedman, P. Wolkenstein.
Subcutaneous neurofibromas are associated with mortality in neurofibromatosis 1: A cohort study of 703 patients.
Am J Med Genet A, 132A (2005), pp. 49-53
[22]
Y. Yoshida, K. Adachi, O. Yamamoto.
Local mast cell histamine and plasma histamine levels in neurofibromatosis type 1.
Acta Derm Venereol, 90 (2010), pp. 637-639
[23]
V.M. Riccardi.
Mast-cell stabilization to decrease neurofibroma growth. Preliminary experience with ketotifen.
Arch Dermatol, 123 (1987), pp. 1011-1016
[24]
R.S. Darken, R. Bogitch, J. Leonard, A. Perry, R.C. McKinstry, D.H. Gutmann, et al.
Brainstem glioma presenting as pruritus in children with neurofibromatosis-1.
J Pediatr Hematol Oncol, 31 (2009), pp. 972-976
[25]
R.E. Johnson, N.D. Kanigsberg, C.L. Jimenez.
Localized pruritus: A presenting symptom of a spinal cord tumor in a child with features of neurofibromatosis.
J Am Acad Dermatol, 43 (2000), pp. 958-961
[26]
J. Allouche, N. Bellon, M. Saidani, L. Stanchina-Chatrousse, Y. Masson, A. Patwardhan, et al.
In vitro modeling of hyperpigmentation associated to neurofibromatosis type 1 using melanocytes derived from human embryonic stem cells.
Proc Natl Acad Sci U S A, 112 (2015), pp. 9034-9039
[27]
G. Tadini, D. Milani, F. Menni, L. Pezzani, C. Sabatini, S. Esposito.
Is it time to change the neurofibromatosis 1 diagnostic criteria.
Eur J Intern Med, 25 (2014), pp. 506-510
[28]
M. Ruggieri, S.M. Huson.
The clinical and diagnostic implications of mosaicism in the neurofibromatoses.
Neurology, 56 (2001), pp. 1433-1443
[29]
R. Listernick, A.J. Mancini, J. Charrow.
Segmental neurofibromatosis in childhood.
Am J Med Genet A, 121A (2003), pp. 132-135
[30]
M.T. Garcia-Romero, P. Parkin, I. Lara-Corrales.
Mosaic neurofibromatosis type 1: A systematic review.
Pediatr Dermatol, 33 (2016), pp. 9-17
[31]
P. McFadden, R. Logan, W.A. Griffiths.
Segmental neurofibromatosis and pruritus.
Clin Exp Dermatol, 13 (1988), pp. 265-268
[32]
N. Muthukumar.
Segmental neurofibromatosis-induced spinal cord compression. Case report.
J Neurosurg, 95 (2001), pp. 236-238
[33]
J. Schwarz, A.J. Belzberg.
Malignant peripheral nerve sheath tumors in the setting of segmental neurofibromatosis. Case report.
J Neurosurg, 92 (2000), pp. 342-346
[34]
M. Amouri, H. Chaaben, T.J. Meziou, M. Mseddi, A. Masmoudi, S. Boudaya, et al.
Lentiginose unilatérale partielle et neurofibromatose segmentaire: problème nosologique.
Arch Pediatr, 20 (2013), pp. 89-90
[35]
A.C. Hirbe, D.H. Gutmann.
Neurofibromatosis type 1: A multidisciplinary approach to care.
Lancet Neurol, 13 (2014), pp. 834-843
[36]
J.M. Boulanger, A. Larbrisseau.
Neurofibromatosis type 1 in a pediatric population: Ste-Justine's experience.
Can J Neurol Sci, 32 (2005), pp. 225-231
[37]
A. Duat Rodriguez, G.A. Martos Moreno, Y. Martin Santo-Domingo, A. Hernandez Martin, J.M. Espejo-Saavedra Roca, M.L. Ruiz-Falco Rojas, et al.
Características fenotípicas y genéticas en la neurofibromatosis tipo 1 en edad pediátrica.
An Pediatr (Barc), (2014),
[38]
A.J. Huttner, M.W. Kieran, X. Yao, L. Cruz, J. Ladner, K. Quayle, et al.
Clinicopathologic study of glioblastoma in children with neurofibromatosis type 1.
Pediatr Blood Cancer, 54 (2010), pp. 890-896
[39]
R. Listernick, R.E. Ferner, G.T. Liu, D.H. Gutmann.
Optic pathway gliomas in neurofibromatosis-1: Controversies and recommendations.
Ann Neurol, 61 (2007), pp. 189-198
[40]
R.E. Ferner, D.H. Gutmann.
Neurofibromatosis type 1 (NF1): Diagnosis and management.
Hand Clin Neurol, 115 (2013), pp. 939-955
[41]
S. Laycock-van Spyk, N. Thomas, D.N. Cooper, M. Upadhyaya.
Neurofibromatosis type 1-associated tumours: Their somatic mutational spectrum and pathogenesis.
Hum Genomics, 5 (2011), pp. 623-690
[42]
I.M. Schaefer, C.D. Fletcher.
Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) arising in diffuse-type neurofibroma: clinicopathologic characterization in a series of 9 cases.
Am J Surg Oncol., 39 (2015), pp. 1234-1241
[43]
C.C. Stucky, K.N. Johnson, R.J. Gray, B.A. Pockaj, I.T. Ocal, P.S. Rose, et al.
Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST): The Mayo Clinic experience.
Ann Surg Oncol, 19 (2012), pp. 878-885
[44]
R.E. Ferner, D.H. Gutmann.
International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis.
Cancer Res, 62 (2002), pp. 1573-1577
[45]
J.R. Kroep, M. Ouali, H. Gelderblom, A. Le Cesne, T.J. Dekker, M. Van Glabbeke, et al.
First-line chemotherapy for malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) versus other histological soft tissue sarcoma subtypes and as a prognostic factor for MPNST: An EORTC soft tissue and bone sarcoma group study.
Ann Oncol, 22 (2011), pp. 207-214
[46]
B. Guillot, S. Dalac, M. Delaunay, M. Baccard, J. Chevrant-Breton, O. Dereure, et al.
Cutaneous malignant melanoma and neurofibromatosis type 1.
Melanoma Res, 14 (2004), pp. 159-163
[47]
L.B. Andersen, J.W. Fountain, D.H. Gutmann, S.A. Tarle, T.W. Glover, N.C. Dracopoli, et al.
Mutations in the neurofibromatosis 1 gene in sporadic malignant melanoma cell lines.
Nat Genet, 3 (1993), pp. 118-121
[48]
T. Wiesner, M. Kiuru, S.N. Scott, M. Arcila, A.C. Halpern, T. Hollmann, et al.
NF1 mutations are common in desmoplastic melanoma.
Am J Surg Pathol, 39 (2015), pp. 1357-1362
[49]
M.H. Nissan, C.A. Pratilas, A.M. Jones, R. Ramirez, H. Won, C. Liu, et al.
Loss of NF1 in cutaneous melanoma is associated with RAS activation and MEK dependence.
Cancer Res, 74 (2014), pp. 2340-2350
[50]
M. Krauthammer, Y. Kong, A. Bacchiocchi, P. Evans, N. Pornputtapong, C. Wu, et al.
Exome sequencing identifies recurrent mutations in NF1 and RASopathy genes in sun-exposed melanomas.
Nat Genet, 47 (2015), pp. 996-1002
[51]
Y.S. Yap, J.R. McPherson, C.K. Ong, S.G. Rozen, B.T. Teh, A.S. Lee, et al.
The NF1 gene revisited-from bench to bedside.
Oncotarget, 5 (2014), pp. 5873-5892
[52]
D.G. Evans, C. O’Hara, A. Wilding, S.L. Ingham, E. Howard, J. Dawson, et al.
Mortality in neurofibromatosis 1: In North West England: An assessment of actuarial survival in a region of the UK since 1989.
Eur J Hum Genet, 19 (2011), pp. 1187-1191
[53]
Neurofibromatosis.
Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference.
Arch Neurol, 45 (1988), pp. 575-578
[54]
K. DeBella, J. Szudek, J.M. Friedman.
Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children.
Pediatrics., 105 (2000), pp. 608-614
[55]
D. Milani, L. Pezzani, G. Tadini, F. Menni, S. Esposito.
A multidisciplinary approach in neurofibromatosis 1.
Lancet Neurol, 14 (2015), pp. 29-30
[56]
M.C. Valero, Y. Martin, E. Hernandez-Imaz, A. Marina Hernandez, G. Melean, A.M. Valero, et al.
A highly sensitive genetic protocol to detect NF1 mutations.
J Mol Diagn, 13 (2011), pp. 113-122
[57]
M.B. Rieley, D.A. Stevenson, D.H. Viskochil, B.T. Tinkle, L.J. Martin, E.K. Schorry.
Variable expression of neurofibromatosis 1 in monozygotic twins.
Am J Med Genet A, 155A (2011), pp. 478-485
[58]
V.F. Mautner, L. Kluwe, R.E. Friedrich, A.C. Roehl, S. Bammert, J. Hogel, et al.
Clinical characterisation of 29 neurofibromatosis type-1 patients with molecularly ascertained 1.4 Mb type-1 NF1 deletions.
J Med Genet, 47 (2010), pp. 623-630
[59]
K. Rojnueangnit, J. Xie, A. Gomes, A. Sharp, T. Callens, Y. Chen, et al.
High incidence of noonan syndrome features including short stature and pulmonic stenosis in patients carrying NF1 missense mutations affecting p.Arg1809: Genotype-phenotype correlation.
Hum Mutat, 36 (2015), pp. 1052-1063
[60]
M. Upadhyaya, S.M. Huson, M. Davies, N. Thomas, N. Chuzhanova, S. Giovannini, et al.
An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation.
Am J Hum Genet, 80 (2007), pp. 140-151
[61]
M.J. Descheemaeker, K. Roelandts, T. de Raedt, H. Brems, J.P. Fryns, E. Legius.
Intelligence in individuals with a neurofibromatosis type 1 microdeletion.
Am J Med Genet A, 131 (2004), pp. 325-326
[62]
H.B. Radtke, C.D. Sebold, C. Allison, J.L. Haidle, G. Schneider.
Neurofibromatosis type 1 in genetic counseling practice: Recommendations of the National Society of Genetic Counselors.
J Genet Couns, 16 (2007), pp. 387-407
[63]
J.H. Hersh.
American Academy of Pediatrics Committee on G. Health supervision for children with neurofibromatosis.
Pediatrics, 121 (2008), pp. 633-642
Copyright © 2016. AEDV
Descargar PDF
Idiomas
Actas Dermo-Sifiliográficas
Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?