Revisión
Neurofibromatosis tipo 1: más que manchas café con leche, efélides y neurofibromas. Parte II. Actualización sobre otras manifestaciones cutáneas características de la enfermedad. NF1 y cáncer
An Update on Neurofibromatosis Type 1: Not Just Café-au-Lait Spots and Freckling. Part II. Other Skin Manifestations Characteristic of NF1. NF1 and Cancer
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Por otro lado, la implicación de la neurofibromina en la vía RAS-MAPK va a interferir con la proliferación y diferenciación celular y, por tanto, va a aumentar la predisposición al desarrollo de tumores malignos en estos pacientes.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Otras manifestaciones cutáneas frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Nevus anémicos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociación entre NF1 y los nevus anémicos (NA) fue sugerida por Naegeli en el año 1915<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, pero apenas recibe atención en la literatura hasta el año 2013<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2–5</span></a>. Los NA son máculas pálidas de contorno polilobulado cuyo tamaño oscila entre pocos milímetros a varios centímetros; son muy sutiles desde el punto de vista clínico, poniéndose de manifiesto al frotar ligeramente la zona (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Las lesiones pueden ser únicas o múltiples y localizarse en cualquier zona del cuerpo, aunque son más frecuentes en la región preesternal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3,5</span></a>. Si bien las series publicadas reflejan una elevada prevalencia en los niños, no se conoce con precisión el momento de aparición de las lesiones, ya que con mucha frecuencia los padres no se han percatado de la existencia de los NA hasta que nosotros los detectamos en la consulta. En nuestra serie de pacientes los NA estaban presentes en al menos el 50% de los niños con NF1 confirmada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Probablemente, las diferencias de prevalencia entre los distintos estudios, que oscilan entre el 8,8% y el 51%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, estriban en su naturaleza retrospectiva o prospectiva respectivamente, ya que son difíciles de diagnosticar salvo que se busquen de manera sistemática. Para detectarlos, nosotros preguntamos rutinariamente a los padres si han visto lesiones blanquecinas transitorias durante el baño, los procesos febriles, el llanto o el ejercicio, y frotamos a ciegas todo el área preesternal en los bebés y los niños pequeños para resaltar las lesiones. Los NA parecen deberse a la ausencia de respuesta focal a la acción de las catecolaminas, e histológicamente son indistinguibles de la piel normal.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los NA pueden aparecer en individuos sanos, particularmente en proximidad con malformaciones capilares, no se han descrito en asociación con ninguna otra genodermatosis con MCCL ni con la neurofibromatosis segmentaria. De acuerdo con otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>, nosotros pensamos que los NA son un hallazgo distintivo en la NF1 y que su presencia tiene un importante valor predictivo de NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Xantogranulomas juveniles</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los xantogranulomas juveniles (XGJ) son la forma más frecuente de histiocitosis de células no Langerhans, y un hallazgo relativamente común en la NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Las lesiones desaparecen espontáneamente al cabo de pocos años, siendo raro encontrarlas en la infancia tardía y la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Su prevalencia estimada en pacientes con NF1 oscila entre el 0,7% en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y el 37,5% en niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, siendo la cifra particularmente elevada en niños menores de 9 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">4,7</span></a>. En nuestra serie la prevalencia de XGJ en pacientes pediátricos con diagnóstico de certeza de NF1 fue del 6,2%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, cifra más parecida al 8,5% observado por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En todo caso, es innegable que se trata de un hallazgo muy significativo en los pacientes con NF1, y que puede ser de particular trascendencia en los casos sin diagnóstico de certeza. Así, un estudio observó que en 8 de 10 pacientes con NF1 que solo tenían MCCL en la primera visita y que en la exploración presentaban XGJ o nevus anémicos, desarrollaban la enfermedad con posterioridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y otro encontró que en todos los niños que tenían XGJ y MCCL se confirmaba luego la NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Por tanto, considerando que el XGJ es un tumor muy frecuente en la NF1, es probable que la coexistencia de MCCL y XGJ en niños pequeños no deba considerarse un hecho casual, sino un hallazgo altamente indicativo de la enfermedad. Su presencia también ha sido relacionada con un mayor riesgo de leucemia infantil en los pacientes con NF1, en particular de leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Sin embargo, esta asociación no ha sido refrendada por otros estudios, y ha sido cuestionada por algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>, en particular dentro de la literatura dermatológica. Aunque no faltan casos esporádicos en la literatura con dicha asociación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">13–16</span></a>, no se ha observado una mayor incidencia de LMMJ en largas series de pacientes con NF1 que presentaron XGJ, incluyendo la nuestra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">4,5,7</span></a>. Por tanto, la sospecha de LMMJ en un paciente con NF1 que desarrolla XGJ debería estar dirigida por la sintomatología clínica y la exploración física, y no por el mero hallazgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tumores glómicos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociación de la NF1 con los tumores glómicos se sospecha desde 1938<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, pero la relación quedó definitivamente establecida en 2009, cuando se demostró la inactivación bialélica del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> en las células del glomus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Los tumores glómicos son lesiones vasculares benignas que se originan en el cuerpo del glomus, un organismo neuro-mio-arterial especializado en la regulación del flujo vascular. Suelen localizarse en zonas acrales, particularmente en la región subungueal, y se caracterizan por producir un dolor paroxístico a la presión y con los cambios de temperatura. En los pacientes con NF1 tienden a ser múltiples y recidivantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Son raros en los niños, estimándose una prevalencia del 5% en los pacientes adultos con NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Aunque pueden aparecer en individuos sanos, en torno al 30% de los pacientes con tumores glómicos sufren NF1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. Desde el punto de vista histológico se caracterizan por la existencia de vasos de pared fina rodeados por filas de células uniformes de núcleo redondo y oscuro que, a diferencia de lo que ocurre en los casos esporádicos, en los individuos con NF1 no expresan neurofibromina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Otros hallazgos cutáneos frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El prurito, la hiperpigmentación generalizada, la presencia de máculas hipocrómicas, y la suavidad de la piel en los pacientes son hallazgos fácilmente constatables en los pacientes con NF1.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">prurito</span> afecta al 20% de los pacientes con NF1 y altera considerablemente su calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. El picor se ha atribuido al aumento de los mastocitos en la piel, pero no parece haber diferencias en los niveles plasmáticos de histamina en los pacientes con picor respecto a la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Por otra parte, muchos pacientes también sufren prurito localizado en los neurofibromas, en los que sí se ha demostrado un número elevado de mastocitos y la inhibición del picor con la administración de ketotifeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. No hay que olvidar que la presencia de picor localizado puede alertar sobre el desarrollo de tumores medulares o del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>, por lo que es un síntoma relevante en los pacientes con NF1.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con NF1 presentan una <span class="elsevierStyleItalic">hiperpigmentación generalizada</span> difusa que se hace evidente al comparar el tono de su piel con el de familiares no afectados, y explica la hiperpigmentación de base que exhiben con frecuencia las formas segmentarias NF1. Recientemente se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que los melanocitos con mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> reproducen esta hiperpigmentación, la cual se atribuye a la sobreexpresión del factor de transcripción MITF, la tirosinasa y la tautomerasa dopacroma, agentes todos ellos involucrados en la melanogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en la esclerosis tuberosa se observan MCCL, en los niños con NF1 se pueden encontrar <span class="elsevierStyleItalic">máculas hipopigmentadas</span> con relativa frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), pero hasta el momento no hay estudios que las hayan caracterizado en prevalencia, número y morfología. Finalmente, la <span class="elsevierStyleItalic">suavidad de la piel</span> de los pacientes con NF1 es una percepción subjetiva que también es resaltada por algunos expertos en la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Neurofibromatosis segmentaria o mosaica localizada</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neurofibromatosis segmentaria tiende a denominarse en la actualidad neurofibromatosis mosaica localizada (NFML). Se caracteriza porque las manifestaciones típicas de la NF1 están limitadas a uno o varios segmentos del cuerpo. Se distinguen 4 tipos distintos en función de los hallazgos clínicos: 1) NFML con cambios cutáneos pigmentarios (MCCL y efélides) exclusivamente; 2) NFML con neurofibromas solamente; 3) NFML con cambios cutáneos pigmentarios y neurofibromas; y 4) NFML con neurofibromas plexiformes exclusivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. No es necesario un número mínimo de MCCL, que las pecas se localicen en las flexuras para poder diagnosticar una NFML, ni tampoco que haya un número mínimo de 2 neurofibromas cutáneos en la zona de cambios pigmentarios típicos. Se estima una prevalencia de entre 1:30.000 y 1:40.000 personas sanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, pero probablemente sea más frecuente, ya que a menudo pasa desapercibida por médicos y padres, que la consideran una «marca de nacimiento». El desarrollo de las lesiones sigue el mismo curso cronológico que las de la forma sistémica de la enfermedad. Por tanto, la mayoría de los pacientes presentarán lesiones exclusivamente pigmentarias durante la niñez y desarrollarán neurofibromas a partir de la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. En las formas con cambios exclusivamente pigmentarios es frecuente observar una tenue hiperpigmentación de base que delimita el segmento afectado el cual, aunque netamente definido, puede traspasar ligeramente la línea media (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Algunos pacientes presentan MCCL fuera del segmento aparentemente involucrado, particularmente cuando el segmento afecta la raíz escapular o pélvica, casos en los pueden existir MCCL a lo largo de la extremidad involucrada. Otros hallazgos cutáneos, como los NA y los XGJ, no han sido descritos, y las complicaciones sistémicas que se asocian con frecuencia a la NF1 parecen ser menos frecuentes en la NFML<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. La NFM suele ser asintomática, pero puede producir picor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> o dolor por compresión radicular o secundario a la malignización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es infrecuente que la NFML sea confundida con otras lesiones como el nevus spilus, mosaicismos pigmentarios o, muy particularmente, pigmentaciones lentiginosas segmentarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Estas pigmentaciones son muy difíciles de distinguir clínicamente de una NFML, y la diferenciación solo podría hacerse mediante análisis molecular tisular. Los pacientes con formas mosaicas de NF no deben ser diagnosticados de NF1 generalizada, aun cuando cumplan criterios diagnósticos por el número y tamaño de la MCCL que presentan en la zona afectada. No obstante, los pacientes deben saber que existe un pequeño riesgo de transmitir la enfermedad generalizada a los descendientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28,30</span></a>. Es importante destacar que el mosaicismo gonadal es independiente de localización del área cutánea afectada, la cual no necesariamente se localiza sobre o cerca de la zona gonadal. Además, no existen datos concluyentes acerca del riesgo de padecer un mosaicismo germinal, ya que aunque en una reciente revisión sistemática se observó que 4 de 157 casos publicados (2,5%) transmitieron una forma generalizada de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, los propios autores asumen un sesgo de publicación. Por otro lado, no se dispone de datos sobre el número total de descendientes de los pacientes con NFML comunicados y el porcentaje de hijos afectados, una información esencial para hacer un cálculo fidedigno del riesgo de transmisión de la enfermedad.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Neurofibromatosis tipo 1 y cáncer</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores malignos son, probablemente, la complicación más temida de la NF1. La ruta de señalización mediada por las MAP-quinasas ERK1 y 2 desempeña un papel esencial en el control de la proliferación, diferenciación y supervivencia celular en condiciones fisiológicas, por lo que los fallos acaecidos en la regulación de dicha ruta contribuyen significativamente a la transformación celular, y están incuestionablemente involucrados en la progresión tumoral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>). En orden decreciente, las neoplasias más frecuentes en la NF1 son los gliomas del nervio óptico (GVO) (15-20%), el tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (TMVNP) (8-13%), los tumores estromales gastrointestinales (4-25%) y los feocromocitomas (0,1-5%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Además, sufren una probabilidad de 7 a 5 veces mayor que la población general de sufrir leucemia, tumores cerebrales y cáncer de mama. Por último, aunque no está clara la relación de la NF1 y el melanoma, recientes hallazgos involucran a la neurofibromina en la génesis de dicho tumor. Por motivos de espacio solo comentaremos los tumores de estirpe neural y la relación entre la neurofibromina y el melanoma.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Gliomas del nervio óptico y otros gliomas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los GVO suponen el 85% de los gliomas de bajo grado (astrocitomas pilocíticos) de los pacientes con NF1, y afectan al 15-30% de los niños entre 3 y 5 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">36,37</span></a>. Constituyen un criterio diagnóstico de la enfermedad. En la mayoría de los casos son asintomáticos, pero pueden causar pérdida de visión hasta en un 12% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> o pubertad precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. La elevada incidencia de los gliomas de nervio óptico hace aconsejable un estrecho seguimiento oftalmológico en los niños con NF1, ya sea clínico o clínico y radiológico, ya que la detección clínica puede ser difícil y algunos neuropediatras prefieren realizar pruebas de imagen complementarias (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. El 15% restante de los gliomas de bajo grado también son más frecuentes en la primera década de la vida, y asientan en cualquier parte del cerebro, manifestándose clínicamente con cefalea, marcha inestable o letargia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Por el contrario, los gliomas de alto grado (glioblastomas multiformes) son propios de los adultos jóvenes. El riesgo de padecerlos quintuplica el de la población general y tienen mal pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35,38</span></a>. El tratamiento del GVO en los pacientes con NF1 suele ser conservador, salvo que se observe disminución en la agudeza visual y progresión del tamaño en las pruebas de neuroimagen. En caso de ser necesario, la primera línea de tratamiento es la quimioterapia con vincristina y carboplatino. La radioterapia se desaconseja debido al alto riesgo de tumores secundarios, y el tratamiento quirúrgico queda reservado para tumores orbitales de gran tamaño sin visión útil, con exposición de la córnea o si hay proptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tumor maligno de la vaina nerviosa periférica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TMVNP (o neurofibrosarcoma) es un tipo de sarcoma que se cree que deriva de la célula de Schwann. Supone el 3-10% de todos los sarcomas y casi siempre está relacionado con la NF1, en cuyos pacientes tiene una prevalencia aproximada del 0,1%, y un riesgo acumulado a lo largo de la vida del 8-13%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. En la NF1 se presentan en<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5% de los pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a> y en menos del 2% de los niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, siendo el riesgo mayor en las áreas con un neurofibroma plexiforme preexistente, cuando hay deleción completa del gen o si hay antecedentes de radioterapia previa. Los factores predictivos de la existencia de neurofibromas plexiformes internos (o profundos) han sido comentados en otro apartado, pero aunque la mayoría de los TMVNP son el resultado de la transformación maligna de los neurofibromas plexiformes, también pueden aparecer sobre neurofibromas subcutáneos e incluso sin lesión previa sin lesión previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">36,40,42</span></a>. No se conocen bien los mecanismos moleculares de la transformación maligna de los neurofibromas, pero la mutación bialélica del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> en los tumores, junto con otros mecanismos epigenéticos, puede llevar a la mutación de otros genes importantes como son <span class="elsevierStyleItalic">p53</span> e <span class="elsevierStyleItalic">InK4A</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Los síntomas de alarma incluyen aumento brusco de tamaño, cambio de textura (aumento de la consistencia), dolor intenso o incoercible y sintomatología neurológica distinta de la habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. En estos casos es obligada una evaluación radiológica, una biopsia y, en su caso, la resección quirúrgica inmediata, ya que el retraso en el diagnóstico (en directa relación con el tamaño del tumor) se correlaciona directamente con el pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Hay que tener en cuenta que la RMN ofrece datos sobre la extensión y localización, pero no sobre el comportamiento biológico del tumor, por lo que para valorarlo es necesario realizar una PET con 18 fluorodesoxiglucosa, que también dará información sobre posibles metástasis. No es conveniente realizar una PAAF, ya que el estudio histológico debe contener una muestra suficiente de tejido. La cirugía radical es la única alternativa terapéutica curativa, pero a menudo es imposible o demasiado mutilante. El tratamiento quimioterápico coadyuvante es controvertido y no es estándar, salvo en el caso de la antralina en pacientes con tumor metastásico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">44,45</span></a>. En la actualidad el TMVNP tiene un pobre pronóstico de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Melanomas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No está claro si existe una verdadera asociación entre NF1 y melanoma o los casos publicados, la mayoría aislados, son anecdóticos. En la serie más larga que existe, que incluyó 11 pacientes con NF1 y melanomas cutáneos, se observó que este tumor era más frecuente en mujeres (en proporción 1:10), fundamentalmente jóvenes (mediana de edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33) y que el Breslow medio era de 3,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, considerablemente mayor que en otras series de pacientes con melanoma sin NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, quizá porque el resto de las lesiones pigmentadas dificulta la detección. A pesar de esta incierta asociación, la relación entre el melanoma y la vía RAS es irrefutable, ya que no solo el 50% de los melanomas exhiben mutaciones en BRAF (particularmente V600E) y un 15-20% de los mismos tienen mutaciones en NRAS (sobre todo en el codón 61), sino que muchos melanomas presentan mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> asociadas o no a las anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>, lo que le convierte en el tercer gen mutado con mayor frecuencia en el melanoma. Este hallazgo parece particularmente frecuente en los melanomas desmoplásicos, donde se detectan mutaciones del gen NF1 en el 93% de los casos, frente al 20% de los melanomas no desmoplásicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Sin embargo, que la presencia de estas mutaciones tenga valor predictivo en la respuesta al tratamiento con inhibidores MEK es controvertido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">49,50</span></a>. Además de en el melanoma, se han detectado mutaciones del gen de la neurofibromina en otros cánceres esporádicos como tumores cerebrales, de mama, ováricos y leucemias, lo cual está abriendo prometedores horizontes terapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, es importante destacar que la tasa de mortalidad por cáncer en los individuos con NF1 es algo mayor en individuos menores de 50 años, fundamentalmente a expensas del cáncer de mama y la LMMJ, pero se iguala con la de la población general a partir de esa edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. Del mismo modo, aunque la esperanza media de vida es algo menor de lo esperado en los individuos sanos, la mayoría de los pacientes con NF1 sobrepasan los 70 años.</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Diagnóstico de la neurofibromatosis tipo 1</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad el diagnóstico de la NF1 sigue siendo fundamentalmente clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. Sin embargo, el desarrollo cronológico de los criterios diagnósticos dificulta el diagnóstico en los niños pequeños, y de hecho solo un 46% de los pacientes sin antecedentes familiares de la enfermedad fueron diagnosticados antes de los 2 años de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. En los últimos años diversos autores han propuesto incluir otros hallazgos cutáneos como los nevus anémicos y los xantogranulomas entre los criterios diagnósticos para facilitar el diagnóstico en este grupo de edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2–5,7,27</span></a>, y algunos incluso reclaman la revisión y actualización de los criterios clínicos clásicos ya<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">27,55</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico genético de la NF1 no es de acceso generalizado. El gran tamaño del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>, la existencia de pseudogenes homólogos en regiones pericéntricas de otros cromosomas, la escasa correlación genofenotípica y la ausencia de zonas mutacionales calientes o <span class="elsevierStyleItalic">hotspot</span> hacen que el estudio mutacional sea laborioso y caro. La combinación de técnicas moleculares aumenta la sensibilidad de la detección de las anomalías genéticas. En concreto, la combinación del análisis de ARN (<span class="elsevierStyleItalic">denaturing high performance liquid chromatography</span>) y <span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation-dependent probe amplification</span>, validada por autores españoles, tiene una sensibilidad del 95% en la detección de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> y proporciona resultados muy fiables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Hasta el momento se han descrito más de 1.000 mutaciones a lo largo de todo el gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>; la mayoría de las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> se producen por cambios puntuales en la secuencia codificante del gen, y solo una minoría de casos presenta una deleción genética. Aunque la penetrancia de la enfermedad es prácticamente del 100% en los adultos, en muy pocos casos hay una buena correlación genofenotípica, ni siquiera dentro de la misma familia o en gemelos idénticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">57-60</span></a>. Las excepciones son los casos de microdeleción completa del gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> de 1.4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb (en la que los pacientes sufren una forma grave de la enfermedad, presentando neurofibromas numerosos y precoces, anomalías cognitivas, rasgos dismórficos y tendencia a la malignización)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">58,61</span></a>, las deleciones de 3 pares de bases en el exón 17 afectando a un único aminoácido, p.Met992del (casos que presentan MCCL y efélides y ausencia de neurofibromas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> y las mutaciones en el codón 1809 del exón 29, que cursa con estenosis pulmonar y baja talla, características fenotípicas del síndrome de Noonan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dificultad del estudio genético hace que algunos autores consideren innecesario el estudio genético de rutina en los niños pequeños que todavía no cumplen criterios de la enfermedad, ya que: 1) el 95% de los niños cumplirá criterios clínicos a los 8 años de vida; 2) un resultado negativo en la prueba genética, en ausencia de una mutación familiar conocida, no excluye el diagnóstico; y 3) la ausencia de correlación genofenotípica impide avanzar un pronóstico y no modifica el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">62,63</span></a>. En contra de esta opinión está la realidad cotidiana de los médicos que atendemos a los niños con NF1: unos padres angustiados (y perfectamente informados sobre los riesgos y peores perspectivas de la enfermedad) que quieren saber con certeza si su hijo sufre o no la enfermedad. Presumiblemente, los avances tecnológicos en el diagnóstico molecular y el abaratamiento de los costes facilitarán muy pronto la generalización del estudio genético.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la presencia de hallazgos cutáneos como los NA y los XGJ parecen ser de gran valor predictivo en los pacientes con MCCL sin diagnóstico de certeza de NF1. Los enfermos con NF1 tienen predisposición al cáncer, siendo el diagnóstico precoz de los tumores malignos determinante para el pronóstico. La NF1 es una enfermedad multisistémica que requiere seguimiento multidisciplinar, pero en cuyo diagnóstico y seguimiento los dermatólogos tenemos un papel destacado.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres678398" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec684432" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres678397" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec684431" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Otras manifestaciones cutáneas frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Nevus anémicos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Xantogranulomas juveniles" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Tumores glómicos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Otros hallazgos cutáneos frecuentes en la neurofibromatosis tipo 1" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Neurofibromatosis segmentaria o mosaica localizada" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Neurofibromatosis tipo 1 y cáncer" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Gliomas del nervio óptico y otros gliomas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Tumor maligno de la vaina nerviosa periférica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Melanomas" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Diagnóstico de la neurofibromatosis tipo 1" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-11-16" "fechaAceptado" => "2016-01-17" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec684432" "palabras" => array:8 [ 0 => "Neurofibromatosis tipo 1" 1 => "Xantogranuloma juvenil" 2 => "Nevus anemicus" 3 => "Tumor glómico" 4 => "Tumor maligno de vaina nerviosa de nervio periférico" 5 => "Glioma" 6 => "Melanoma" 7 => "Consejo genético" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec684431" "palabras" => array:8 [ 0 => "Neurofibromatosis type 1" 1 => "Juvenile xanthogranuloma" 2 => "Nevus anemicus" 3 => "Glomus tumor" 4 => "Malignant peripheral nerve sheath tumor" 5 => "Glioma" 6 => "Melanoma" 7 => "Genetic counseling" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Además de las manifestaciones dermatológicas diagnósticas de la NF1 (MCCL, efélides y neurofibromas), existen otras alteraciones cutáneas como los nevus anémicos y los xantogranulomas juveniles, cuya presencia parece ser de gran valor predictivo en los pacientes sin diagnóstico de certeza. La NF1 mosaica localizada, clásicamente denominada neurofibromatosis segmentaria, se produce a causa de una mutación poszigótica que determina que la presencia de las manifestaciones típicas de la enfermedad se limite a un segmento corporal. Aunque no existen protocolos de seguimiento de estos pacientes, el riesgo de complicaciones es mucho menor que en las formas generalizadas de la enfermedad. Los tumores malignos son, probablemente, la complicación más temida de la NF1. En orden decreciente, las neoplasias más frecuentes son los gliomas del nervio óptico, el tumor maligno de vaina nerviosa periférica (TMVNP), los tumores estromales gastrointestinales y los feocromocitomas. La mayoría de los TMVNP son el resultado de la transformación maligna de los neurofibromas plexiformes y su diagnóstico precoz es determinante para el pronóstico. En conclusión, la NF1 es una enfermedad multisistémica que requiere seguimiento multidisciplinar, pero en cuyo diagnóstico y seguimiento los dermatólogos tenemos un papel destacado.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Neurofibromatosis type 1 (NF1) is the most common neurocutaneous syndrome and probably the one best known to dermatologists. Although the genetic locus of NF1 was identified on chromosome 17 in 1987, diagnosis of the disease is still based primarily on clinical observations. The 7 diagnostic criteria of the National Institutes of Health, which were established in 1988, include 3 skin manifestations (café-au-lait spots, freckling on flexural areas, and cutaneous neurofibromas). The age at which these diagnostic lesions appear is variable: onset can be late in some patients while others never develop certain symptoms. Definitive diagnosis may therefore be delayed by years. Although the appearance of the characteristic café-au-lait spots and freckling in the early years of childhood are very suggestive of the disease, these signs are not pathognomonic and, in isolation, do not constitute sufficient evidence to establish a definitive diagnosis. Thus, other diagnoses should be considered in patients whose only symptoms are café-au-lait spots and freckling. By contrast, the presence of multiple cutaneous neurofibromas or at least 1 plexiform neurofibroma is a very specific indication of NF1. 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Se observa una leve pigmentación de la base que delimita la lesión, la cual sobrepasa ligeramente la línea media.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 2594 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 193738 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ruta metabólica RAS MAPK. Tras la estimulación de los receptores celulares se activan proteínas intracelulares (SHC, GRB2 y SHP2), que reclutan el SOS1 intracitoplásmico, activando las proteínas RAS. La activación de las proteínas RAS se acompaña de la activación de RAF (BRAF, RAF1), MEK1A1/MEK1A2 y, por último, ERK1/ERK2, que son los últimos efectores de la vía RAS/MAPK y responsables del mantenimiento del ciclo de vida celular.</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 726 "Ancho" => 850 "Tamanyo" => 70630 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Glioma de vía óptica. RM coronal ponderada en T1. Se observa un engrosamiento circunferencial del hemiquiasma izquierdo (flecha), compatible con glioma de vía óptica.</p>" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prurito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hiperpigmentación difusa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nevus anémicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Xantogranulomas juveniles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tumores glómicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lesiones hipopigmentadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Suavidad de la piel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1113355.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Posible valor predictivo de NF1 en niños pequeños con MCCL sin otro criterio de NF1 ni confirmación genética de la enfermedad.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Alteraciones cutáneas frecuentes en la NF1</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:63 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Naevi anaemici und Reckinghausensche Krankheit" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "O. 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| 2024 Octubre | 223 | 116 | 339 |
| 2024 Septiembre | 213 | 77 | 290 |
| 2024 Agosto | 218 | 89 | 307 |
| 2024 Julio | 234 | 79 | 313 |
| 2024 Junio | 282 | 102 | 384 |
| 2024 Mayo | 309 | 93 | 402 |
| 2024 Abril | 164 | 65 | 229 |
| 2024 Marzo | 229 | 74 | 303 |
| 2024 Febrero | 299 | 72 | 371 |
| 2024 Enero | 343 | 64 | 407 |
| 2023 Diciembre | 381 | 42 | 423 |
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| 2023 Septiembre | 406 | 103 | 509 |
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| 2023 Julio | 389 | 127 | 516 |
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| 2023 Marzo | 469 | 69 | 538 |
| 2023 Febrero | 336 | 81 | 417 |
| 2023 Enero | 329 | 78 | 407 |
| 2022 Diciembre | 323 | 61 | 384 |
| 2022 Noviembre | 445 | 110 | 555 |
| 2022 Octubre | 527 | 112 | 639 |
| 2022 Septiembre | 490 | 106 | 596 |
| 2022 Agosto | 558 | 116 | 674 |
| 2022 Julio | 381 | 96 | 477 |
| 2022 Junio | 441 | 68 | 509 |
| 2022 Mayo | 539 | 76 | 615 |
| 2022 Abril | 548 | 72 | 620 |
| 2022 Marzo | 1169 | 110 | 1279 |
| 2022 Febrero | 648 | 82 | 730 |
| 2022 Enero | 598 | 78 | 676 |
| 2021 Diciembre | 356 | 92 | 448 |
| 2021 Noviembre | 489 | 69 | 558 |
| 2021 Octubre | 543 | 83 | 626 |
| 2021 Septiembre | 361 | 59 | 420 |
| 2021 Agosto | 417 | 47 | 464 |
| 2021 Julio | 365 | 61 | 426 |
| 2021 Junio | 361 | 74 | 435 |
| 2021 Mayo | 405 | 98 | 503 |
| 2021 Abril | 1156 | 125 | 1281 |
| 2021 Marzo | 795 | 116 | 911 |
| 2021 Febrero | 517 | 51 | 568 |
| 2021 Enero | 494 | 38 | 532 |
| 2020 Diciembre | 419 | 51 | 470 |
| 2020 Noviembre | 399 | 45 | 444 |
| 2020 Octubre | 311 | 32 | 343 |
| 2020 Septiembre | 315 | 49 | 364 |
| 2020 Agosto | 285 | 51 | 336 |
| 2020 Julio | 285 | 46 | 331 |
| 2020 Junio | 250 | 50 | 300 |
| 2020 Mayo | 248 | 63 | 311 |
| 2020 Abril | 153 | 48 | 201 |
| 2020 Marzo | 103 | 38 | 141 |
| 2020 Febrero | 16 | 8 | 24 |
| 2020 Enero | 21 | 15 | 36 |
| 2019 Diciembre | 30 | 3 | 33 |
| 2019 Noviembre | 4 | 6 | 10 |
| 2019 Octubre | 64 | 12 | 76 |
| 2019 Septiembre | 20 | 2 | 22 |
| 2019 Agosto | 48 | 9 | 57 |
| 2019 Julio | 34 | 4 | 38 |
| 2019 Junio | 36 | 10 | 46 |
| 2019 Mayo | 8 | 11 | 19 |
| 2019 Abril | 11 | 10 | 21 |
| 2019 Marzo | 12 | 11 | 23 |
| 2019 Febrero | 9 | 11 | 20 |
| 2019 Enero | 5 | 8 | 13 |
| 2018 Diciembre | 13 | 10 | 23 |
| 2018 Noviembre | 9 | 8 | 17 |
| 2018 Octubre | 42 | 12 | 54 |
| 2018 Septiembre | 8 | 5 | 13 |
| 2018 Agosto | 1 | 2 | 3 |
| 2018 Julio | 5 | 2 | 7 |
| 2018 Junio | 5 | 3 | 8 |
| 2018 Mayo | 2 | 1 | 3 |
| 2018 Abril | 3 | 3 | 6 |
| 2018 Marzo | 2 | 1 | 3 |
| 2018 Febrero | 10 | 4 | 14 |
| 2018 Enero | 14 | 4 | 18 |
| 2017 Diciembre | 9 | 1 | 10 |
| 2017 Noviembre | 10 | 1 | 11 |
| 2017 Octubre | 22 | 2 | 24 |
| 2017 Septiembre | 14 | 1 | 15 |
| 2017 Agosto | 10 | 2 | 12 |
| 2017 Julio | 15 | 1 | 16 |
| 2017 Junio | 18 | 1 | 19 |
| 2017 Mayo | 13 | 0 | 13 |
| 2017 Abril | 13 | 4 | 17 |
| 2017 Marzo | 10 | 1 | 11 |
| 2017 Febrero | 47 | 6 | 53 |
| 2017 Enero | 57 | 16 | 73 |
| 2016 Diciembre | 29 | 8 | 37 |
| 2016 Noviembre | 28 | 6 | 34 |
| 2016 Octubre | 31 | 8 | 39 |
| 2016 Septiembre | 42 | 38 | 80 |
| 2016 Agosto | 15 | 13 | 28 |
| 2016 Julio | 16 | 52 | 68 |
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