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la actitud sueleser de abstenci&#243;n terap&#233;utica en los casos deafectaci&#243;n leve y m&#225;s agresiva en los casos deevoluci&#243;n progresiva y de gran extensi&#243;n de laslesiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios avalan laeficacia de la ciclosporina A en la esclerosis sist&#233;mica enlos que se demuestra una mejor&#237;a evidente de laafectaci&#243;n cut&#225;nea &#40;2-4&#41;&#46; Bas&#225;ndose en estehecho algunos autores proponen el uso de ciclosporina A en lamorfea discapacitante&#44; obteniendo resultados satisfactorios &#40;5&#44;6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Presentamos el caso de unajoven con una morfea extensa que present&#243; una excelenterespuesta al tratamiento con ciclosporina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">DESCRIPCI&#211;N DEL CASO</p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 20 a&#241;ossin antecedentes personales de inter&#233;s&#46; Consult&#243; enenero de 1997 por lesiones que hab&#237;an comenzado 4a&#241;os antes como una placa de consistencia dura en la partesuperior del abdomen&#46; Progresivamente le aparecieron nuevaslesiones en brazo y pierna derecha&#44; gl&#250;teos y parte baja deespalda&#44; con progresi&#243;n m&#225;s intensa durante ela&#241;o previo a su examen en nuestro hospital&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La paciente hab&#237;arealizado tratamiento con hidroxicloroquina &#40;150 mg&#47;24 horas&#41; quefue suspendido al mes por intolerancia digestiva y conpentoxifilina &#40;400 mg&#47;8 horas&#41; durante 8 meses sin obtener ningunamejor&#237;a&#46; No presentaba sintomatolog&#237;asist&#233;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la exploraci&#243;nf&#237;sica se observaban varias placas de entre 5 y 15 cm detama&#241;o circunscritas&#44; duras&#44; de reborde viol&#225;ceo ysuperficie central lisa y nacarada que abarcaban parte superior deabdomen&#44; muslo y brazo derecho&#44; nalgas&#44; parte baja de espalda yregi&#243;n escapular izquierda &#40;Figs&#46; 1 Ay 2 A&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v91n10-10017851fig01.jpg" width="231" height="114"></img> A</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v91n10-10017851fig02.jpg" width="229" height="113"></img> B</p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 1&#46;--Placasde t&#243;rax&#44; abdomen y brazo derecho antes &#40;A&#41; y despu&#233;s&#40;B&#41; del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243;sistem&#225;tico de sangre&#44; bioqu&#237;mica&#44; espectroelectrofor&#233;tico&#44; cuantificaci&#243;n de inmunoglobulinas&#44;complemento y estudio inmunol&#243;gico &#40;ANA&#44; ENA&#44; Ro&#44; La&#44;&#42;-DNA&#44; Scl-70&#44; anticentr&#243;mero&#41;&#46; Los resultadosfueron normales&#44; a excepci&#243;n de una positividad para los ANAa t&#237;tulo de 1&#47;80&#46; La serolog&#237;a para <span class="elsevierStyleItalic">B&#46;burgdorferi</span> fue negativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La biopsia de piel fueinformada como epidermis de arquitectura normal&#46; Escasosmelanocitos sin cambios degenerativos&#46; El estrato basalepid&#233;rmico no mostr&#243; alteraciones&#46; La dermis eracompacta&#44; constituida por haces de col&#225;geno gruesos conescasos espacios intersticiales&#46; Este patr&#243;n fibroesclerosoera m&#225;s pronunciado en profundidad&#46; El tejido fibrososobrepasaba el plano de los ovillos sudor&#237;paros&#46; Infiltradoinflamatorio linfomonocitario de distribuci&#243;n perivascular yperianexial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se inici&#243;tratamiento con ciclosporina A con una dosis de 2&#44;5mg&#47;kg&#47;d&#237;a &#40;150 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; A los 3 meses las placas seencontraban m&#225;s blandas&#44; persistiendo el eritemaviol&#225;ceo perilesional&#46; A los 12 meses no hab&#237;aevidencia de induraci&#243;n&#46; Persist&#237;a unahipopigmentaci&#243;n residual pero sin halo viol&#225;ceo&#40;Figs&#46; 1 B y 2 B&#41;&#46; No habiendo aparecido nuevas placas sedecidi&#243; suspender el tratamiento&#46; Durante el tiempo deduraci&#243;n del mismo se realizaron controles peri&#243;dicosde tensi&#243;n arterial y cifras de creatininemia que seencontraron dentro de la normalidad&#46; La paciente present&#243;como &#250;nico efecto secundario hipertricosis&#44; que secorrigi&#243; tras la suspensi&#243;n de la medicaci&#243;nen un per&#237;odo de varios meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v91n10-10017851fig03.jpg" width="239" height="118"></img> A</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v91n10-10017851fig04.jpg" width="239" height="156"></img> B</p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 2&#46;--Placasde regi&#243;n lumbar antes &#40;A&#41; y despu&#233;s &#40;B&#41; deltratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectosbeneficiosos del tratamiento sobre las placas de morfea persistenen la actualidad 20 meses despu&#233;s de su retirada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">La morfea pese a ser unaafecci&#243;n benigna&#44; ya que un gran porcentaje de casos regresaespont&#225;neamente en un corto plazo de tiempo&#44; puede resultarun trastorno muy discapacitante&#46; Esto ocurre&#44; sobre todo&#44; si afectaa ni&#241;os o j&#243;venes en edad de crecimiento y abarca&#225;reas extensas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los muchostratamientos empleados los resultados son poco satisfactorios&#46;Cuando el trastorno se limita a una o varias placas se propone eluso de corticoides intralesionales &#40;7&#41;&#46; Si abarca extensas&#225;reas los tratamientos utilizados con m&#225;s frecuenciason corticoesteroides orales &#40;8&#41;&#44; penicilamina &#40;9&#41;&#44;antimal&#225;ricos &#40;10&#41;&#44; PUVA &#40;11&#41;&#44; salazopirina &#40;12&#41;&#44; derivadosde vitamina D &#40;13&#41;&#44; difenilhidanto&#237;na &#40;14&#41;&#44;encontr&#225;ndose respuesta en algunos casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se conoce cu&#225;les la causa de la esclerodermia ni cu&#225;l es el mecanismo&#237;ntimo que induce a los fibroblastos a unasobreproducci&#243;n de col&#225;geno&#46; Parece que existe unda&#241;o endotelial y una respuesta inmune como procesosiniciales&#46; Las c&#233;lulas principalmente implicadas en estarespuesta son los linfocitos T &#40;4&#41; y una serie de citocinas comointerleucina-2 &#40;15&#44; 16&#41;&#44; receptor soluble de la interleucina-2&#40;17&#41;&#44; TNF &#40;18&#41;&#44; osteonectina&#44; TGF-&#223; &#40;19&#41; yotros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El TGF-&#223; es un regulador de la proliferaci&#243;n ydiferenciaci&#243;n celular&#44; activa los promotores delcol&#225;geno en el rat&#243;n &#40;20&#41; y aumenta laconcentraci&#243;n basal de col&#225;geno I y III &#40;21&#41;&#46; Suacci&#243;n probablemente la ejerza a trav&#233;s de otrosfactores de crecimiento como PDGF &#40;factor de crecimiento derivadode plaquetas&#41; y FGF &#40;factor de crecimiento fibrobl&#225;stico&#41;&#40;22&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ciclosporina A es unf&#225;rmaco inmunosupresor que act&#250;a de forma selectivasobre la interleucina-2&#44; lo que significa una acci&#243;n directasobre los linfocitos T&#46; No se conoce si tiene alguna acci&#243;nsobre el TGF&#44; pero s&#237; se ha demostrado que inhibe <span class="elsevierStyleItalic">invitro</span> la formaci&#243;n de FGF-b&#225;sico &#40;23&#41;&#44; por lo quea trav&#233;s de este factor pudiera estar actuando sobre elTGF-&#223;&#46; Por tanto&#44; la ciclosporinapodr&#237;a ser eficaz en la morfea bien por su acci&#243;nsobre TGF-&#223; o simplemente por su efecto sobrelos linfocitos T CD4 a trav&#233;s de lainterleuquina-2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios autores&#44;bas&#225;ndose en la acci&#243;n de la ciclosporina A sobre lainterleucina-2 y en el hecho de encontrar elevada dicha citocina enla esclerodermia&#44; proponen su uso en esta patolog&#237;a cuandola afectaci&#243;n es sist&#233;mica &#40;2&#44; 3&#44; 24&#41;&#46; Lamejor&#237;a evidente de la afectaci&#243;n cut&#225;nea deestos pacientes ha inducido a su uso en la morfea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; s&#243;loson tres los casos publicados de esclerosis localizada tratados conciclosporina y no hay estudios controlados al respecto&#46; En 1990&#44;Worle y cols&#46; trataron con ciclosporina cuatro pacientes conesclerosis sist&#233;mica y uno con morfea&#44; presentando cuatro deellos mejor&#237;a de las lesiones cut&#225;neas &#40;3&#41;&#46; Entre losque mejoraron estaba el paciente con morfea&#44; que fue tratado con5&#44;6 mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 13 semanas&#46; Dos a&#241;os m&#225;starde Peter y cols&#46; presentaron dos pacientes con morfeadiscapacitante con excelente respuesta a ciclosporina a dosisinicial de 5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a en un caso y 4 mg&#47;kg&#47;d&#237;a enotro durante un per&#237;odo de 8 y 3 meses&#44; respectivamente&#40;5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestra pacienterespondi&#243; con dosis m&#225;s bajas a las empleadas porestos autores &#40;2&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Este hecho proporcionaindudables ventajas en cuanto a minimizar los efectos secundariosque frecuentemente se correlacionan con la dosis administrada&#46; Porel contrario&#44; precis&#243; de un per&#237;odo m&#225;s largode tratamiento &#40;12 meses&#41; que los previamente publicados &#40;3 a 8meses&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La localizaci&#243;n delas lesiones en nuestra paciente no era especialmente incapacitantey el impacto cosm&#233;tico no era muy alto por encontrarse lamayor&#237;a de ellas en &#225;reas no expuestas&#46; En estasituaci&#243;n pensamos que es preferible el uso de menores dosisaunque durante per&#237;odos m&#225;s largos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como conclusi&#243;n&#44; laciclosporina puede ser un f&#225;rmaco &#250;til en eltratamiento de la morfea discapacitante mediante su acci&#243;nmoduladora de las diferentes citocinas implicadas en supatog&#233;nesis&#46;</p>"
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Vol. 91. Núm. 10.
Páginas 463-466 (octubre 2000)
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Morfea en grandes placas con respuesta a ciclosporina
Cyclosporine treatment in localized scleroderma
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B. Barrientos Péreza, P. Cornejo Navarroa, S. López Gómeza, JL. Rodríguez Peraltob, PL. Ortiz Romeroa, L. Iglesias Díeza
a Servicio de Dermatología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
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El tratamiento de la morfea resulta en la mayoría de los casos insatisfactorio a pesar de haberse realizado intentos con distintos fármacos. Presentamos el caso de una paciente de 20 años de edad con una morfea en grandes placas de volución progresiva. Presentó una excelente respuesta a la terapéutica con ciclosporina A empleando una dosis de 2,5 mg/kg/día durante 1 año, sin evidenciarse efectos secundarios importantes, salvo hipertricosis que se corrigió tras la supresión del tratamiento. Veinte meses después de finalizar el tratamiento persiste la mejoría.
Palabras clave:
Morfea
Esclerodermia localizada
Ciclosporina A
The treatment of localized scleroderma remains unsatisfactory eventhough different drugs have been used. We report the case of a 20 year-old-girl who presented multiple and progressive morphea plaques. The respons to cyclosporine A treatment (2,5 mg/kg/day) was excellent. The treatment was administered for a year without any adverse reactions except hypertrichosis which disappeared when therapy was discontinued. These results persist twenty months later.
Keywords:
Morphea
Localized scleroderma
Cyclosporine
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INTRODUCCIÓN

La esclerodermialocalizada o morfea es una enfermedad de causa desconocida queafecta al tejido conectivo. Es hasta tres veces másfrecuente en las mujeres y la edad de aparición oscila,generalmente, entre 30 y 50 años. Se caracteriza por elendurecimiento progresivo de la piel debido al anómaloincremento de colágeno en la dermis sin afectar estructurasinternas. Se trata de una afección benigna y hasta la mitadde los casos involucionan espontáneamente en un plazo quepuede variar de meses a años, con una media entre 3 y 5años (1). Pero puede llegar a ser un trastorno muydiscapacitante, dando lugar a la formación de contracturas,atrofia muscular, retraso de crecimiento yúlceras.

Se han realizado numerososintentos terapéuticos sin obtener resultados satisfactorios.Dado el buen pronóstico de la enfermedad, la actitud sueleser de abstención terapéutica en los casos deafectación leve y más agresiva en los casos deevolución progresiva y de gran extensión de laslesiones.

Varios estudios avalan laeficacia de la ciclosporina A en la esclerosis sistémica enlos que se demuestra una mejoría evidente de laafectación cutánea (2-4). Basándose en estehecho algunos autores proponen el uso de ciclosporina A en lamorfea discapacitante, obteniendo resultados satisfactorios (5,6).

Presentamos el caso de unajoven con una morfea extensa que presentó una excelenterespuesta al tratamiento con ciclosporina.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Mujer de 20 añossin antecedentes personales de interés. Consultó enenero de 1997 por lesiones que habían comenzado 4años antes como una placa de consistencia dura en la partesuperior del abdomen. Progresivamente le aparecieron nuevaslesiones en brazo y pierna derecha, glúteos y parte baja deespalda, con progresión más intensa durante elaño previo a su examen en nuestro hospital.

La paciente habíarealizado tratamiento con hidroxicloroquina (150 mg/24 horas) quefue suspendido al mes por intolerancia digestiva y conpentoxifilina (400 mg/8 horas) durante 8 meses sin obtener ningunamejoría. No presentaba sintomatologíasistémica.

A la exploraciónfísica se observaban varias placas de entre 5 y 15 cm detamaño circunscritas, duras, de reborde violáceo ysuperficie central lisa y nacarada que abarcaban parte superior deabdomen, muslo y brazo derecho, nalgas, parte baja de espalda yregión escapular izquierda (Figs. 1 Ay 2 A).

A

B

FIG. 1.--Placasde tórax, abdomen y brazo derecho antes (A) y después(B) del tratamiento.

Se realizósistemático de sangre, bioquímica, espectroelectroforético, cuantificación de inmunoglobulinas,complemento y estudio inmunológico (ANA, ENA, Ro, La,*-DNA, Scl-70, anticentrómero). Los resultadosfueron normales, a excepción de una positividad para los ANAa título de 1/80. La serología para B.burgdorferi fue negativa.

La biopsia de piel fueinformada como epidermis de arquitectura normal. Escasosmelanocitos sin cambios degenerativos. El estrato basalepidérmico no mostró alteraciones. La dermis eracompacta, constituida por haces de colágeno gruesos conescasos espacios intersticiales. Este patrón fibroesclerosoera más pronunciado en profundidad. El tejido fibrososobrepasaba el plano de los ovillos sudoríparos. Infiltradoinflamatorio linfomonocitario de distribución perivascular yperianexial.

Se iniciótratamiento con ciclosporina A con una dosis de 2,5mg/kg/día (150 mg/día). A los 3 meses las placas seencontraban más blandas, persistiendo el eritemavioláceo perilesional. A los 12 meses no habíaevidencia de induración. Persistía unahipopigmentación residual pero sin halo violáceo(Figs. 1 B y 2 B). No habiendo aparecido nuevas placas sedecidió suspender el tratamiento. Durante el tiempo deduración del mismo se realizaron controles periódicosde tensión arterial y cifras de creatininemia que seencontraron dentro de la normalidad. La paciente presentócomo único efecto secundario hipertricosis, que secorrigió tras la suspensión de la medicaciónen un período de varios meses.

A

B

FIG. 2.--Placasde región lumbar antes (A) y después (B) deltratamiento.

Los efectosbeneficiosos del tratamiento sobre las placas de morfea persistenen la actualidad 20 meses después de su retirada.

DISCUSION

La morfea pese a ser unaafección benigna, ya que un gran porcentaje de casos regresaespontáneamente en un corto plazo de tiempo, puede resultarun trastorno muy discapacitante. Esto ocurre, sobre todo, si afectaa niños o jóvenes en edad de crecimiento y abarcaáreas extensas.

A pesar de los muchostratamientos empleados los resultados son poco satisfactorios.Cuando el trastorno se limita a una o varias placas se propone eluso de corticoides intralesionales (7). Si abarca extensasáreas los tratamientos utilizados con más frecuenciason corticoesteroides orales (8), penicilamina (9),antimaláricos (10), PUVA (11), salazopirina (12), derivadosde vitamina D (13), difenilhidantoína (14),encontrándose respuesta en algunos casos.

No se conoce cuáles la causa de la esclerodermia ni cuál es el mecanismoíntimo que induce a los fibroblastos a unasobreproducción de colágeno. Parece que existe undaño endotelial y una respuesta inmune como procesosiniciales. Las células principalmente implicadas en estarespuesta son los linfocitos T (4) y una serie de citocinas comointerleucina-2 (15, 16), receptor soluble de la interleucina-2(17), TNF (18), osteonectina, TGF-ß (19) yotros.

El TGF-ß es un regulador de la proliferación ydiferenciación celular, activa los promotores delcolágeno en el ratón (20) y aumenta laconcentración basal de colágeno I y III (21). Suacción probablemente la ejerza a través de otrosfactores de crecimiento como PDGF (factor de crecimiento derivadode plaquetas) y FGF (factor de crecimiento fibroblástico)(22).

La ciclosporina A es unfármaco inmunosupresor que actúa de forma selectivasobre la interleucina-2, lo que significa una acción directasobre los linfocitos T. No se conoce si tiene alguna acciónsobre el TGF, pero sí se ha demostrado que inhibe invitro la formación de FGF-básico (23), por lo quea través de este factor pudiera estar actuando sobre elTGF-ß. Por tanto, la ciclosporinapodría ser eficaz en la morfea bien por su acciónsobre TGF-ß o simplemente por su efecto sobrelos linfocitos T CD4 a través de lainterleuquina-2.

Varios autores,basándose en la acción de la ciclosporina A sobre lainterleucina-2 y en el hecho de encontrar elevada dicha citocina enla esclerodermia, proponen su uso en esta patología cuandola afectación es sistémica (2, 3, 24). Lamejoría evidente de la afectación cutánea deestos pacientes ha inducido a su uso en la morfea.

Sin embargo, sóloson tres los casos publicados de esclerosis localizada tratados conciclosporina y no hay estudios controlados al respecto. En 1990,Worle y cols. trataron con ciclosporina cuatro pacientes conesclerosis sistémica y uno con morfea, presentando cuatro deellos mejoría de las lesiones cutáneas (3). Entre losque mejoraron estaba el paciente con morfea, que fue tratado con5,6 mg/kg/día durante 13 semanas. Dos años mástarde Peter y cols. presentaron dos pacientes con morfeadiscapacitante con excelente respuesta a ciclosporina a dosisinicial de 5 mg/kg/día en un caso y 4 mg/kg/día enotro durante un período de 8 y 3 meses, respectivamente(5).

Nuestra pacienterespondió con dosis más bajas a las empleadas porestos autores (2,5 mg/kg/día). Este hecho proporcionaindudables ventajas en cuanto a minimizar los efectos secundariosque frecuentemente se correlacionan con la dosis administrada. Porel contrario, precisó de un período más largode tratamiento (12 meses) que los previamente publicados (3 a 8meses).

La localización delas lesiones en nuestra paciente no era especialmente incapacitantey el impacto cosmético no era muy alto por encontrarse lamayoría de ellas en áreas no expuestas. En estasituación pensamos que es preferible el uso de menores dosisaunque durante períodos más largos.

Como conclusión, laciclosporina puede ser un fármaco útil en eltratamiento de la morfea discapacitante mediante su acciónmoduladora de las diferentes citocinas implicadas en supatogénesis.

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