El cáncer de mama es la causa más frecuente de metástasis cutáneas. En la literatura revisada no hallamos estudios que estimen la prevalencia de las mismas en Latinoamérica ni que comparen la sobrevida con relación a la localización de las metástasis cutáneas y al diagnóstico de metástasis viscerales.
Los objetivos de este trabajo fueron: describir prevalencia, clínica y sobrevida de las metástasis cutáneas de acuerdo con la localización y con relación al diagnóstico de metástasis viscerales.
Materiales y métodosCohorte retrospectiva. Se evaluó a pacientes con cáncer de mama con metástasis cutáneas confirmadas por histopatología.
ResultadosSe analizó a 914 pacientes con cáncer de mama en el período 2007-2014. Presentaron metástasis cutáneas 31 pacientes (prevalencia 3,4%, IC del 95%: 2,3%-4,7%), todas mujeres. La forma nodular, metacrónica y asintomática fue la más frecuente.
En 5/21 pacientes hubo discordancia en la inmunohistoquímica entre el tumor primario y la metástasis cutánea. En 23 pacientes las metástasis cutáneas fueron locorregionales y en 8, a distancia. Entre estos 2grupos, no hubo diferencias en la sobrevida desde el diagnóstico del tumor primario (mediana 4,7 y 4,8 años respectivamente; p = 0,85) ni desde el diagnóstico de las metástasis cutáneas (mediana 2,9 años y 1,1 años; p = 0,06). La menor sobrevida la presentaron las pacientes con diagnóstico simultáneo de metástasis cutánea y visceral.
ConclusionesEste es el primer estudio en Latinoamérica que estima la prevalencia de metástasis cutáneas de cáncer de mama, siendo inferior a la comunicada por autores de otras regiones del mundo.
Breast cancer is the most common cause of cutaneous metastases. In our review of the literature, we found no studies that have investigated the prevalence of cutaneous metastases from breast cancer in Latin America or compared survival in relation to the site of cutaneous involvement or the presence of visceral metastases.
The aims of this study were to characterize the prevalence and clinical features of cutaneous metastases from breast cancer and analyze survival in relation to site of involvement and the concomitant presence of visceral metastases.
Materials and methodsRetrospective cohort study. We evaluated patients with breast cancer and histologically confirmed cutaneous metastases.
ResultsData from 914 patients with breast cancer seen between 2007 and 2014 were analyzed. Thirty-one of the patients, all women, had cutaneous metastases (prevalence, 3.4%; 95% CI, 2.3%-4.7%). The most common form of metástasis was nodular, metachronous, and asymptomatic.
There were discrepancies between the immunohistochemical findings for the primary tumor and the metastases in 5 of 21 women. The metastases were locorregional in 23 patients and distant in 8. No differences were observed between patients with locorregional and distant metastases for survival after diagnosis of the primary tumor (median of 4.7 vs. 4.8 years; P=.085) or the cutaneous metastases (median of 2.9 vs. 1.1 years, P=.06). Women with a simultaneous diagnosis of cutaneous and visceral metastases had the shortest survival.
ConclusionsThis is the first study in Latin America to estimate the prevalence of cutaneous metastases from breast cancer and we found it to be lower than rates reported for other parts of the world.
La metástasis cutánea es el compromiso de la dermis o del tejido celular subcutáneo por una neoplasia maligna sin contigüidad con el tumor primario1. Mientras que la metástasis cutánea implica la diseminación del tumor por vía linfática o hemática, la extensión tumoral directa es el compromiso de la piel directamente por la masa del tumor primario2-4. El cáncer de mama es la causa más frecuente de metástasis cutáneas1,2,4-7. Esto se debe a la alta incidencia del cáncer de mama en el sexo femenino y a que es la neoplasia de órganos internos con el mayor riesgo de generar metástasis cutáneas1,5. Según Lookingbill, el 70,7% de las metástasis cutáneas de neoplasias de órganos internos corresponden a cáncer de mama1. En la literatura, la prevalencia de metástasis cutáneas en paciente con cáncer de mama varía entre diferentes autores, desde un 18,6% para algunos hasta un 24% para otros7,8.
Casi la mitad de las metástasis en piel por cáncer de mama se presentan entre 6 meses y 4 años después del diagnóstico del tumor primario9. Sin embargo, en algunos casos, el diagnóstico de la metástasis cutánea precede al diagnóstico del tumor primario y en otros las metástasis cutáneas aparecen más de 10 años posteriores al diagnóstico del tumor original. En un tercio de los pacientes con cáncer de mama, las metástasis cutáneas son el único signo de compromiso sistémico4.
Las metástasis cutáneas de cáncer de mama pueden ser clasificadas por su localización, en locorregionales y a distancia. Las locorregionales son las más frecuentes y se desarrollan principalmente sobre la cicatriz quirúrgica. Las formas de presentación clínica observadas con mayor frecuencia son la nodular, en coraza, erisipelatoide, telangiectásica, alopécica y zosteriforme10 (tabla 1). En un mismo paciente se pueden observar más de una forma clínica10,11,15. Las metástasis pueden presentar signosintomatología asociada, como ulceración, hemorragia, dolor, olor fétido, secreción y sobreinfección16-18. En la mayoría de los casos existe concordancia en los receptores hormonales (RH) y el receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) entre el tumor primario y la metástasis cutánea. Sin embargo, existen casos en los cuales estos no coinciden, lo cual puede modificar el pronóstico e incluso la terapéutica19-22.
Formas de presentación clínica descritas en la literatura
| Más frecuentes | Menos frecuentes |
|---|---|
| Nodular1 | Placas infiltradas10 |
| En Coraza1 | Del surco mamario15 |
| Erisipelatoide o inflamatoria13 | Carcinoma hemorrhagiectoides16 |
| Telangiectásica13 | Símil melanoma maligno16 |
| Alopécica14 | Pagetoide o bowenoide9 |
| Umbilical1,14 | Subungueal16 |
| Zosteriforme14 | Símil pápula dismetabólica16 |
| Ampollar1 | Símil queratoacantoma9 |
| Esclerodermiforme1,12 | Símil granuloma anular9 |
| Del párpado con histología histiocitoide15 | Eccematoide9 |
En la literatura revisada no hallamos estudios que estimen la prevalencia de metástasis cutáneas de cáncer de mama en Latinoamérica. Tampoco encontramos estudios que comparen el tiempo a la muerte con relación a la localización de las metástasis cutáneas y con relación al diagnóstico de metástasis viscerales. Los principales objetivos de este trabajo fueron describir la prevalencia de metástasis cutáneas de cáncer de mama, describir las características clínicas y estimar el tiempo a la muerte de dichos pacientes de acuerdo con la localización de las metástasis cutáneas y con relación al diagnóstico de metástasis viscerales.
Materiales y métodosDiseñoEstudio de cohorte retrospectiva.
PoblaciónArgentina tiene un sistema de salud segmentado que consta de 3 grandes sectores: público, privado (sistemas prepagos) y seguridad social (obras sociales). Los 2últimos cubren una población de aproximadamente 18 millones de personas distribuidas en cerca de 300 entidades. En este contexto, el Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) brinda servicios médicos y de salud a través de 2 hospitales principales y 24 centros periféricos a pacientes pertenecientes a la prepaga propia del HIBA (Plan de Salud del HIBA), que actualmente cuenta con alrededor de 142.000 miembros, y a afiliados de más de 200 obras sociales y prepagas. La población atendida en el HIBA corresponde en su mayoría a áreas urbanas de la ciudad de Buenos Aires. La ciudad cubre un área de 202 km2 y tiene un clima subtropical. Está ubicada en la orilla occidental del Río de la Plata y tiene una población de 2.890.151 habitantes (censo de 2010). En total, el 92% de la población es blanca y de ascendencia europea, y el resto es una mezcla de nativos y otras etnias.
El HIBA cuenta con un sistema de historia clínica electrónica (HCE) centralizada donde los datos clínicos y de estudios complementarios de los pacientes son archivados y ordenados con base en la definición de «problemas» definidos por el médico tratante. A los fines del estudio, se consideraron solo pacientes de Plan de Salud del HIBA, con diagnóstico y seguimiento exclusivo en esta institución. Se revisaron registros de mujeres y varones, mayores de 18 años, que tuviesen cargado en sus HCE como problema activo de salud «cáncer de mama», «carcinoma de origen mamario» o «adenocarcinoma de mama», en el periodo comprendido entre el 1 de enero del 2007 y el 31 de diciembre del 2014. De esta muestra inicial luego de la revisión manual de cada una de las HCE, se incluyó para el estudio a pacientes con confirmación histopatológica de metástasis cutáneas de cáncer de mama. Se incluyó a pacientes con un mínimo de 4 años de seguimiento, por ser el período en el que ocurren la mayoría de las metástasis cutáneas.
DefinicionesSe definieron como metástasis cutánea locorregional las lesiones localizadas en un área homolateral al tumor primario, delimitada superiormente por la clavícula, inferiormente por el borde costal, medialmente por el esternón y lateralmente por la línea axilar posterior. Estos pacientes no presentaban evidencia de persistencia de tumor primario luego de haber recibido tratamiento quirúrgico o quimio/radioterapia. Mientras que se definieron como metástasis cutáneas a distancia las lesiones localizadas por fuera de dichos límites (fig. 1)1.
Metástasis cutánea locorregional: metástasis cutánea localizada en un área, homolateral al tumor primario, delimitada superiormente por la clavícula, inferiormente por el borde costal, medialmente por el esternón y lateralmente por la línea axilar posterior. Metástasis cutáneas a distancia son aquellas localizadas por fuera de estos límites.
Tomado de Lookingbill et al.1.
Se consideraron como sincrónicas las metástasis cutáneas que se diagnosticaron al mismo tiempo que el tumor primario, como metacrónicas las metástasis cutáneas que se diagnosticaron meses o años luego del diagnóstico del tumor primario y como tardías aquellas que se desarrollaron luego de 10 años del diagnóstico del tumor original9.
A los fines de este estudio, se definieron como metástasis simultáneas aquellas metástasis cutáneas y metástasis viscerales que se diagnosticaron de manera concomitante en un período menor de 3 meses.
Mediciones y variables estudiadasLuego de ser aprobado por el comité de ética de la institución (Protocolo: 3243), se revisaron las HCE. Los datos demográficos y las características clínicas de los pacientes se volcaron en una base de datos secundaria electrónica. El ingreso de datos se realizó por 2operadores independientes con posterior conciliación de los mismos por el investigador principal a fin de detectar valores erróneos o información faltante. Específicamente, se registraron: fecha de nacimiento, sexo, fecha de diagnóstico de cáncer de mama, fecha de diagnóstico de la primer metástasis cutánea, localización de las metástasis cutáneas, morfología y signosintomatología de las metástasis cutáneas, inmunohistoquímica del cáncer de mama e inmunohistoquímica de la metástasis cutánea, fecha de diagnóstico de metástasis viscerales, fecha de muerte.
Análisis estadísticoPara describir las características basales de la población se utilizaron proporciones para las variables categóricas y mediana y rango intercuartílico (RIC) para las variables continuas. Para la comparación de variables categóricas se utilizó el test de Fisher y para la comparación de variables continuas entre múltiples grupos se utilizó el test de Kruskal-Wallis, ajustado por Bonferroni. Se consideró como significativo un valor de p < 0,05.
ResultadosSe revisaron registros clínicos electrónicos de 914 pacientes con cáncer de mama, de los cuales 31 pacientes presentaron metástasis cutáneas de cáncer de mama confirmados por histología. Es por esto que la prevalencia de metástasis cutáneas de cáncer de mama en nuestra población fue del 3,4% (IC del 95%: 2,3%-4,7%).
La totalidad de las pacientes con metástasis cutáneas fueron mujeres. La mediana de edad de diagnóstico de cáncer de mama fue de 63,4 años, con un RIC de 53-78 años. La mediana de edad de diagnóstico de metástasis cutánea fue de 70 años (RIC: 59-82).
En la mayoría de los pacientes (80,6%), la presentación fue metacrónica, siendo la mediana de tiempo desde el diagnóstico del cáncer de mama hasta el diagnóstico de la metástasis cutánea de 2 años (RIC: 1,3-2,6). En 5/31 pacientes (16,1%) la presentación fue tardía, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico del tumor primario hasta el diagnóstico de la metástasis cutánea de 10,7 años (RIC: 10,5-14,2). Solo en una paciente el diagnóstico de la metástasis cutánea, durante una evaluación por dermatología, condujo al diagnóstico del tumor primario, por lo que la presentación fue sincrónica con respecto al cáncer de mama.
De las 31 pacientes, 23 presentaron metástasis cutáneas locorregionales (74,2%), mientras que 8 presentaron metástasis cutáneas a distancia (25,8%) (tabla 2). Las formas de presentación clínica fueron: nodular (n = 24), siendo en 16 pacientes nódulos múltiples y en 8 nódulos solitarios, erisipelatoide (n = 4), zosteriforme (n = 2) y en coraza (n = 1).
Localización de las metástasis cutáneas de las 31 pacientes con cáncer de mama. Clasificación de acuerdo con la localización
| Localización | Número de pacientes | Clasificación |
|---|---|---|
| Lecho de mastectomía | 18 | Locorregional |
| Abdomen | 4 | A distancia |
| Cicatriz de vaciamiento ganglionar axilar | 3 | Locorregional |
| Cuello | 2 | A distancia |
| Tórax | 1 | Locorregional |
| Lecho de mastectomía y cicatriz de vaciamiento ganglionar axilar | 1 | Locorregional |
| Brazo | 1 | A distancia |
| Retroauricular | 1 | A distancia |
En 17 pacientes las metástasis cutáneas fueron asintomáticas (54,8%), mientras que 14 pacientes (45,1%) presentaron sintomatología como dolor, ulceración, sangrado, infección y prurito.
Comparando los RH y el HER2 entre el tumor primario y las metástasis cutáneas, en 5 pacientes se observaron cambios en el estatus de los receptores; 16 pacientes no presentaron cambios y en 10 pacientes no se pudo realizar la comparación por falta de datos (tabla 3).
Cambios en la inmunohistoquímica observados en 5 pacientes
| Tumor primario | Metástasis cutánea | |
|---|---|---|
| Paciente 1 | RE ++, RP ++ HER2 – Luminal A | RE –, RP – HER2 – |
| Paciente 2 | RE y RP – HER2 – | RE +, RP – HER2 – |
| Paciente 3 | RE ++, RP +++ HER2 – | RE –, RP – HER2 – |
| Paciente 4 | RE y RP – HER2 + | RE +, RP +++ HER2 + |
| Paciente 5 | RE +++, RP +++ HER2 – | RE +++, RP – HER2 – |
HER2: receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano; RE: receptor de estrógeno; RP: receptor de progesterona.
Encontramos 4 pacientes con metástasis cutáneas puras. De estos 4 casos, 2 fallecieron por causas relacionadas al cáncer de mama en menos de un año desde el diagnóstico de la metástasis cutánea y las otras 2 pacientes se encuentran libres de metástasis viscerales luego de 4 años de seguimiento. En 8 pacientes (25,8%), el diagnóstico de metástasis viscerales y metástasis cutáneas fue simultáneo. En 6 pacientes, las metástasis viscerales precedieron a las cutáneas entre 3 meses y 5 años. En 13 pacientes, las metástasis cutáneas precedieron a las metástasis viscerales. De estas 13, 2 presentaban metástasis cutáneas a distancia y 11, metástasis cutáneas locorregionales. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de la metástasis en piel hasta el desarrollo de la metástasis visceral fue de 2,3 años (RIC 0,4-4,2) en quienes presentaron compromiso locorregional y de 2,3 años (RIC 0,8-4,4) en quienes presentaron metástasis cutáneas a distancia. La diferencia de la mediana de tiempo desde el diagnóstico de metástasis cutáneas hasta el diagnóstico de metástasis viscerales en ambos grupos no fue estadísticamente significativas (p = 0,9).
Las pacientes con diagnóstico simultáneo de metástasis cutáneas y metástasis viscerales fueron las de peor pronóstico, al comparar el tiempo a la muerte desde el diagnóstico de metástasis en piel (tabla 4). Como se observa en la tabla 5, el tiempo a la muerte con relación a la localización de las metástasis cutáneas no mostró diferencias estadísticamente significativas.
Mediana de tiempo a la muerte desde el diagnóstico de metástasis cutáneas con relación al momento de aparición de las metástasis viscerales
| Tiempo a la muerte en años desde el diagnóstico de metástasis cutáneas Mediana (RIC 25-75) | |
|---|---|
| Dx de mts visceral y cutánea en simultáneo, n = 8 | 0,66 (0,22-1,84) |
| Dx de mts visceral precede a la cutánea, n = 6 | 3,32 (2,91-4,54) |
| Dx de mts cutánea precede a la visceral, n = 13 | 2,77 (1,77-5,48) |
| Sin metástasis viscerales, n = 4 | 2,40 (1,26-3,20) |
Mediana de tiempo a la muerte de acuerdo con la localización de la metástasis cutáneas
| Locorregional Mediana (RIC 25-75%) | A distancia Mediana (RIC 25-75%) | Diferencia (IC del 95%), p | |
|---|---|---|---|
| Tiempo a la muerte desde el diagnóstico del cáncer de mama | 4,69 años (2-7,58) | 4,81 años (3,04-11,42) | –2,95 (–8,50-2,6), 0,85 |
| Tiempo a la muerte desde el diagnóstico de la metástasis cutánea | 2,91 años (1,75-3,93) | 1,14 años (0,48-3,19) | 1,22 (–0,40-2,85), 0,06 |
Diferencia: se refiere a la diferencia entre la mediana de sobrevida entre el tiempo a la muerte en pacientes con metástasis locorregionales menos el tiempo a la muerte en metástasis a distancia, con su intervalo de confianza del 95%
Dx: diagnóstico; mts: metástasis; RIC: rango intercuartílico.
En nuestra población, la prevalencia de metástasis cutáneas de cáncer de mama fue del 3,4%. Estos resultados son inferiores a los comunicados en la literatura. En el metaanálisis realizado por Krathen et al., el 24% de las pacientes con cáncer de mama presentó metástasis cutáneas7. Sin embargo, este estudio no diferencia metástasis cutáneas de extensión tumoral directa, e incluye solo a pacientes con cáncer de mama avanzado. Por otro lado, Lookingbill et al. observaron que de 992 pacientes con cáncer de mama, 21,3% (n = 212) presentaron metástasis cutáneas, aunque en el 10% de los casos el diagnóstico fue clínico, sin confirmación histológica2. Por su parte Abrams et al. reportaron que de 167 pacientes con cáncer de mama el 18,6% presentó metástasis cutáneas8. El seguimiento de las pacientes incluidas en la cohorte fue de al menos 4 años. Si bien, de acuerdo con lo publicado por trabajos previos, en promedio las metástasis cutáneas de cáncer de mama se desarrollan entre los 6 meses y los 4 años posteriores al diagnóstico del tumor primario, un seguimiento mayor podría cambiar la prevalencia obtenida9.
En nuestro trabajo, en consonancia con la bibliografía, la mayoría de las metástasis cutáneas fueron metacrónicas con respecto al tumor primario, pero es importante destacar que, en algunos casos, el diagnóstico de la metástasis cutánea conduce al diagnóstico de un cáncer de mama previamente desconocido, como ocurrió en una de nuestras pacientes1,4. También es importante tener presente que en algunos casos las metástasis cutáneas se pueden desarrollar muchos años luego del diagnóstico del tumor primario, como ocurrió en 5 de nuestras 31 pacientes, en quienes las metástasis cutáneas se desarrollaron entre 10 y 29 años luego del diagnóstico del tumor primario.
En cuanto a la clínica, en coincidencia con la bibliografía, la forma más frecuente de presentación fue como nódulos, ya sean múltiples o únicos, localizados sobre la cicatriz quirúrgica1,4. Si bien la localización más frecuente es locorregional, se debe considerar que las metástasis cutáneas también pueden desarrollarse a distancia del tumor primario como ocurrió en el 26% de nuestras pacientes.
Se observó discordancia en la inmunohistoquímica entre el tumor primario y la metástasis cutánea en 5 de 21 pacientes. Es decir, que se observaron cambios en casi un cuarto de los pacientes en quienes se pudo realizar el análisis. La discordancia en el estatus de estos receptores estaría relacionada, para algunos autores, con un peor pronóstico, sobre todo, cuando el cambio es de RH positivo en el tumor primario a negativo en la metástasis19-22. Este fue el cambio más frecuente. Para estos autores, el estudio de los RH y del HER2 en las metástasis es importante como factor pronóstico, y eventual cambio en la terapéutica21,22. Por esto, queremos resaltar la importancia de realizar la biopsia y el estudio de inmunohistoquímica de las metástasis cutáneas.
Las metástasis cutáneas pueden ocurrir en el contexto de una enfermedad diseminada, o ser el primer signo de compromiso sistémico4. En un tercio de los pacientes con cáncer de mama, las metástasis cutáneas son el único signo de compromiso sistémico4. En nuestro trabajo, el 87% de las pacientes presentó metástasis viscerales.
La mediana de tiempo a la muerte desde el diagnóstico de metástasis cutáneas en los pacientes con metástasis cutáneas locorregionales fue casi 2 años mayor que en los pacientes con metástasis cutáneas a distancia. Si bien la diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa, este hallazgo podría deberse al bajo número de pacientes incluidos.
Por otro lado, las pacientes en quienes las metástasis viscerales y las metástasis cutáneas se diagnosticaron en simultáneo, fueron las de menor tiempo a la muerte, con respecto a las pacientes en quienes las viscerales precedieron a las metástasis cutáneas y viceversa. Si bien estas diferencias no son estadísticamente significativas, queremos destacar esta tendencia ya que podría indicar que la aparición simultánea de metástasis viscerales y cutáneas indicaría peor pronóstico, probablemente con relación a mecanismos desconocidos inherentes al tumor primario y su agresividad.
Como conclusiones finales queremos destacar que este es el primer estudio en Latinoamérica que estima la prevalencia de metástasis cutáneas en pacientes con cáncer de mama. Futuros estudios deberían evaluar factores pronósticos para el desarrollo de metástasis cutáneas y deberían comparar el tiempo a la muerte con relación a la localización de las metástasis cutáneas.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
