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Adem&#225;s&#44; se han descrito mutaciones en otros genes como <span class="elsevierStyleItalic">RAF1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; lo que permite clasificar este s&#237;ndrome dentro del grupo de las denominadas &#171;rasopat&#237;as&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La alteraci&#243;n de la funci&#243;n de las v&#237;as de transducci&#243;n de se&#241;ales anteriormente descritas puede incrementar el riesgo de neoplasias&#44; habi&#233;ndose hallado un aumento del riesgo de leucemias y neuroblastomas&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la asociaci&#243;n con melanoma se halla escasamente descrita en la literatura m&#233;dica&#44; habi&#233;ndose publicado solo 4 casos hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;7</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un var&#243;n de 44 a&#241;os afecto de SNLM&#44; confirmado mediante estudio gen&#233;tico de la mutaci&#243;n p&#46;Tyr279Cys &#40;c&#46;8364&#62;G&#41; en heterocigosis en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN11&#44;</span> consult&#243; en el servicio de dermatolog&#237;a para revisi&#243;n de sus lesiones cut&#225;neas&#46; Como manifestaciones cl&#237;nicas propias del s&#237;ndrome presentaba una lentiginosis m&#250;ltiple&#44; alteraciones electrocardiogr&#225;ficas &#40;bloqueo de rama derecha incompleto y hemibloqueo anterior&#41;&#44; una estenosis pulmonar infundibular intervenida quir&#250;rgicamente y alteraciones auditivas&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la exploraci&#243;n f&#237;sica se apreciaba una marcada lentiginosis generalizada en tronco y extremidades&#44; con lesiones en su mayor&#237;a menores a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y otras de mayor tama&#241;o en n&#250;mero m&#225;s escaso&#46; De entre todas las lesiones&#44; destacaba una de ellas a nivel dorsal&#44; de reciente aparici&#243;n y diferente a las dem&#225;s lesiones del paciente&#44; con morfolog&#237;a irregular&#44; un di&#225;metro aproximado de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y pigmentaci&#243;n m&#225;s intensa&#46; A la dermatoscopia de luz polarizada se apreciaba un ret&#237;culo pigmentado at&#237;pico y &#225;reas azul gris &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dadas las caracter&#237;sticas cl&#237;nico-dermatosc&#243;picas y evolutivas de la lesi&#243;n&#44; se realiz&#243; una ex&#233;resis completa de la misma&#46; El resultado histopatol&#243;gico fue de un melanoma de extensi&#243;n superficial microinfiltrante con un &#237;ndice de Breslow de 0&#44;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; 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se considera que los pacientes con SNLM podr&#237;an presentar un riesgo aumentado de desarrollar melanoma&#46; Este incremento del riesgo se explica porque el 90&#37; de los casos de SNLM presentan mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN11</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; que codifica para una prote&#237;na &#40;SHP-2&#41; con actividad tirosina fosfatasa&#44; la cual regula la actividad de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n RAS&#46; Esta prote&#237;na act&#250;a como transductora citoplasm&#225;tica de distintos factores de crecimiento&#44; citoquinas&#44; hormonas e integrinas que producen el fenotipo del SNLM&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este gen <span class="elsevierStyleItalic">PTNPN11</span> fue el primer proto-oncog&#233;n identificado que codificaba para una prote&#237;na con actividad tirosina fosfatasa que es capaz de promover la activaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n RAS-ERK implicada en diversos tipos de c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha planteado la hip&#243;tesis de que este gen pudiera comportarse en algunos tipos celulares como un gen supresor tumoral mediante la inhibici&#243;n de la v&#237;a RAS-ERK&#46; As&#237; la supresi&#243;n de la prote&#237;na SHP-2 favorece la tumorog&#233;nesis debido a una alteraci&#243;n de la v&#237;a STAT3&#44; v&#237;a tambi&#233;n implicada en la g&#233;nesis del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que existen pocos casos descritos en la literatura m&#233;dica&#44; debemos tener en consideraci&#243;n el probable incremento del riesgo de melanoma en pacientes con SNLM&#46; Por ello&#44; estos pacientes deber&#237;an someterse a un seguimiento dermatol&#243;gico peri&#243;dico y exhaustivo&#44; en busca de lesiones de caracter&#237;sticas at&#237;picas y&#47;o de reciente adquisici&#243;n&#46; Las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas en este s&#237;ndrome convierten esta tarea en un aut&#233;ntico reto para el dermat&#243;logo&#44; 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Vol. 111. Núm. 7.
Páginas 619-621 (septiembre 2020)
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Carta científico-clínica
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Melanoma en el síndrome de Noonan con lentigos múltiples (síndrome de LEOPARD): presentación de un nuevo caso
Melanoma in Noonan Syndrome With Multiple Lentigines (Leopard Syndrome): A New Case
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M.F. García-Gila,
Autor para correspondencia
miguelgarciagil@outlook.com

Autor para correspondencia.
, M. Álvarez-Salafrancaa, A. Valero-Torresb, M. Ara-Martína
a Servicio de Dermatología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
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El síndrome de Noonan con lentigos múltiples (SNLM), también conocido como síndrome de LEOPARD, es una rara genodermatosis cuyo acrónimo responde a la descripción en inglés de sus manifestaciones clínicas más habituales: lentigos múltiples, anomalías electrocardiográficas de la conducción, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, anomalías genitales, retraso del crecimiento y sordera neurosensorial. Este síndrome se asocia habitualmente a una mutación en el gen PTPN11, lo que produce alteraciones de la vía de transducción RAS-mitogen activated protein kinase pathway (MAPK). Esta vía de transducción de señales desempeña un papel fundamental en la tumorogénesis de diversas neoplasias. Además, se han descrito mutaciones en otros genes como RAF1 o BRAF1, lo que permite clasificar este síndrome dentro del grupo de las denominadas «rasopatías»2. La alteración de la función de las vías de transducción de señales anteriormente descritas puede incrementar el riesgo de neoplasias, habiéndose hallado un aumento del riesgo de leucemias y neuroblastomas, entre otros3. Sin embargo, la asociación con melanoma se halla escasamente descrita en la literatura médica, habiéndose publicado solo 4 casos hasta la fecha4–7.

Un varón de 44 años afecto de SNLM, confirmado mediante estudio genético de la mutación p.Tyr279Cys (c.8364>G) en heterocigosis en el gen PTPN11, consultó en el servicio de dermatología para revisión de sus lesiones cutáneas. Como manifestaciones clínicas propias del síndrome presentaba una lentiginosis múltiple, alteraciones electrocardiográficas (bloqueo de rama derecha incompleto y hemibloqueo anterior), una estenosis pulmonar infundibular intervenida quirúrgicamente y alteraciones auditivas.

A la exploración física se apreciaba una marcada lentiginosis generalizada en tronco y extremidades, con lesiones en su mayoría menores a 1cm y otras de mayor tamaño en número más escaso. De entre todas las lesiones, destacaba una de ellas a nivel dorsal, de reciente aparición y diferente a las demás lesiones del paciente, con morfología irregular, un diámetro aproximado de 2×1,2cm y pigmentación más intensa. A la dermatoscopia de luz polarizada se apreciaba un retículo pigmentado atípico y áreas azul gris (figs. 1 y 2).

Figura 1.

A) Marcada lentiginosis generalizada afectando a tronco y extremidades. Se aprecian lentigos menores de 1cm y manchas «café noir» (CN) mayores a 1cm. B) En la zona dorsal izquierda se aprecia una lesión intensamente pigmentada de reciente aparición (flecha).

(0.3MB).
Figura 2.

Imagen dermatoscópica en la que se aprecia el retículo atípico y áreas azul gris.

(0.07MB).

Dadas las características clínico-dermatoscópicas y evolutivas de la lesión, se realizó una exéresis completa de la misma. El resultado histopatológico fue de un melanoma de extensión superficial microinfiltrante con un índice de Breslow de 0,15mm, sin ulceración, mitosis, invasión vascular ni neurotropismo evidente (fig. 3).

Figura 3.

A) En el análisis histopatológico se aprecia una neoplasia melanocítica atípica de crecimiento lentiginoso, con diseminación pagetoide (flechas) y apolillamiento de la epidermis (hematoxilina-eosina, ×200). B) En otras áreas se observan melanocitos atípicos infiltrando la dermis en su parte más superficial (asterisco), asociados a fibroplasia de dermis papilar e infiltrado inflamatorio (hematoxilina-eosina, ×200). C) Con inmunohistoquímica se aprecia positividad nuclear en los melanocitos intradérmicos e intraepidérmicos (Sox10, ×200).

(0.28MB).

El estadio del paciente, según la clasificación de la AJCC de 2017, fue por tanto de un IA.

Recientemente han sido descritas las características clínicas, anatomopatológicas y dermatoscópicas del SNLM8, donde se presentan tanto lentigos simples (lesiones menores a 1cm de diámetro) como manchas CN (lesiones mayores a 1cm de diámetro) que, en función de su pigmentación, características histológicas y dermatoscópicas se han subclasificado en manchas CN de tonalidad oscura y manchas CN de tonalidad medio o claras.

Pese a los pocos casos publicados, se considera que los pacientes con SNLM podrían presentar un riesgo aumentado de desarrollar melanoma. Este incremento del riesgo se explica porque el 90% de los casos de SNLM presentan mutación del gen PTPN111, que codifica para una proteína (SHP-2) con actividad tirosina fosfatasa, la cual regula la actividad de la vía de señalización RAS. Esta proteína actúa como transductora citoplasmática de distintos factores de crecimiento, citoquinas, hormonas e integrinas que producen el fenotipo del SNLM.

Este gen PTNPN11 fue el primer proto-oncogén identificado que codificaba para una proteína con actividad tirosina fosfatasa que es capaz de promover la activación de la vía de señalización RAS-ERK implicada en diversos tipos de cáncer9. También se ha planteado la hipótesis de que este gen pudiera comportarse en algunos tipos celulares como un gen supresor tumoral mediante la inhibición de la vía RAS-ERK. Así la supresión de la proteína SHP-2 favorece la tumorogénesis debido a una alteración de la vía STAT3, vía también implicada en la génesis del melanoma10.

A pesar de que existen pocos casos descritos en la literatura médica, debemos tener en consideración el probable incremento del riesgo de melanoma en pacientes con SNLM. Por ello, estos pacientes deberían someterse a un seguimiento dermatológico periódico y exhaustivo, en busca de lesiones de características atípicas y/o de reciente adquisición. Las características fenotípicas en este síndrome convierten esta tarea en un auténtico reto para el dermatólogo, pudiendo ayudar a su manejo los programas de seguimiento digital con mapas corporales.

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