El modelo patogénico que asume que el melanoma se desarrolla a partir de un nevo melanocítico como consecuencia de una acumulación de eventos genéticos parece encajar en la vía de la inestabilidad melanocítica, una de las 2 vías para el desarrollo del melanoma cutáneo postuladas por Whiteman: la de los pacientes de la vía de la inestabilidad melanocítica. La hipótesis de las 2 vías, propuesta en 1998 y confirmada en diferentes estudios posteriores (entre los que se incluyen uno del mismo grupo de investigación12 y un metaanálisis13), plantea que existen al menos 2 vías etiopatogénicas principales para el desarrollo del melanoma cutáneo no acral (fig. 1).

Figura 1.

Vías para el desarrollo del melanoma de acuerdo a la exposición y a la predisposición del paciente.

Fuente: modificada de Whiteman et al.12.

(0.21MB).

Por un lado, estaría la vía marcada por la fotoexposición crónica en la que el melanoma es una consecuencia de la acumulación de mutaciones producidas por la radiación ultravioleta en el melanocito. Esta vía es característica de pacientes de edad avanzada, con una mayor sensibilidad constitutiva a los efectos nocivos del sol (fototipo bajo), un daño actínico marcado y con antecedentes de cáncer cutáneo no-melanoma. Los melanomas producidos por esta vía se desarrollarían principalmente en la cara, el cuello o las extremidades inferiores.

Por otro lado, estaría la vía «nevogénica», también denominada de inestabilidad de las células pigmentarias, en la que hay una mayor tendencia —genéticamente determinada— a la proliferación melanocítica. En esta vía, la exposición solar en la infancia —y en menor medida en la edad adulta— finalmente sería responsable, por la producción de nuevas mutaciones, de la progresión de células melanocíticas, genéticamente predispuestas a la proliferación a células tumorales12,14. Esta vía afectaría a pacientes más jóvenes, que expresan su facilidad para la proliferación melanocítica con un número elevado de nevos melanocíticos y que desarrollarían melanomas en zonas de fotoexposición intermitente como el tronco.

Ambos genes codifican para proteínas activadoras a diferentes niveles de la vía MAPK, que regula la transducción de señales desde la superficie melanocítica para la transcripción de factores que median en la proliferación, crecimiento, supervivencia y apoptosis celular19,23. La proporción de mutaciones somáticas activadoras en los genes BRAF y NRAS en lesiones melanocíticas varía ampliamente entre series.

BRAF está mutado con más frecuencia en los pacientes de la vía de inestabilidad de células pigmentarias24. Las mutaciones de BRAF se han encontrado en más del 80% de los nevos melanocíticos comunes10,25–27. En cuanto a su frecuencia en melanomas, se detectan en cerca del 40-50% de los casos de melanoma primario (más habitualmente de extensión superficial, en áreas de fotoexposición intermitente y en los MAN)27,28.

Las mutaciones en NRAS son menos frecuentes. Se encuentran hasta en el 56% de los nevos melanocíticos congénitos27, y de forma mucho menos frecuente (<5%) en nevos adquiridos27,29. No obstante, la dificultades existentes para distinguir entre nevo común adquirido y nevo congénito de pequeño tamaño podría falsear parte de los resultados publicados30. Las mutaciones en NRAS se observan en un 20-30% de los melanomas (especialmente en melanomas nodulares en zonas de fotoexposición crónica)28,31.

Se considera que las mutaciones en BRAF y NRAS tendrían un papel en la iniciación de la proliferación de los melanocitos constituyentes de las lesiones pigmentadas8 y en las primeras fases del desarrollo de un melanoma10. No obstante, resultan insuficientes para la transformación maligna de un nevo, que requeriría la aparición de mutaciones adicionales10,25–27.

Gen supresor tumoral codificante de la neurofibromina, que tiene una función reguladora en la vía MAPK. La presencia de mutaciones somáticas inactivadoras, que puede verse en diferentes tipos de cánceres, genera la resistencia de RAS a ser regulado negativamente, con la activación secundaria de ERK. En el melanoma la mutación en NF1 se ha involucrado en el inicio de su desarrollo, pero también en la resistencia a los inhibidores de RAF a través del mecanismo descrito32,33.

Codificante de la transcriptasa de telomerasa inversa, esencial para evitar el acortamiento de los extremos de los cromosomas, tanto en líneas somáticas como germinales. Interviene en fenómenos de senescencia celular y carcinogénesis. La expresión de la telomerasa se encuentra inhibida en la mayor parte de células después del nacimiento, pero no en las células cancerosas, donde la actividad enzimática de la telomerasa aumenta. Las mutaciones somáticas en el promotor de TERT habitualmente tienen la firma típica de las causadas por la radiación ultravioleta (generación de dímeros de pirimidina)34,35. Se han identificado en cerca de un 40% de melanomas, más frecuentemente en áreas fotoexpuestas36. Implican un peor pronóstico, al tener características más agresivas que condicionan una menor supervivencia tanto libre de enfermedad como específica relacionada con el melanoma37. Se han asociado además a una mayor velocidad de crecimiento, sobre todo si coexisten con mutaciones en BRAF o NRAS38.

El oncogén KIT codifica para la proteína tirosina-quinasa transmembrana c-Kit (que actúa en el crecimiento y la proliferación de los melanoblastos embrionarios)39, que interviene tanto en la vía PI3KT/AKT como en la vía MAPK40 (fig. 2). PI3K genera fosfatidil-inositol-trifosfato, el cual activa las proteínas AKT (que influyen en la regulación del ciclo celular, proliferación, supervivencia y transformación neoplásica) y mTOR (que intervienen en la tumorogénesis)41. Al abordar la vía PI3K/AKT/mTOR hay que mencionar el gen supresor tumoral del homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), cuya función fundamental es la de inhibir la activación de AKT (degradando fosfatidil-inositol-trifosfato a través de su actividad fosfatasa)42.

Las mutaciones en la vía PI3K/AKT/mTOR son heterogéneas, involucran diferentes genes y también pueden coexistir con mutaciones en BRAF (17%) y NRAS (9%)43. Las mutaciones somáticas en KIT se detectan globalmente en un 2% de melanomas; parecen tener relevancia fundamentalmente en melanomas acrales (un 14% de melanomas lentiginosos acrales tienen mutaciones en KIT) y mucosos (entre los cuales un 23% tienen el gen KIT mutado)41. Las mutaciones somáticas de PTEN se detectan en hasta un 22% de casos de melanoma43.

Localizado en el brazo corto del cromosoma 9, este gen codifica para 2 proteínas supresoras tumorales que tienen un papel fundamental en la proliferación y la senescencia celular. La primera es p14-ARF, que controla la proliferación celular mediante la estabilización de p53, que a su vez induce la expresión de p21, un inhibidor de ciclina dependiente de quinasa. La segunda es p16-INK4A, que efectúa el mismo papel mediante la inhibición de la asociación de las ciclinas dependientes de quinasas (CDK4/6) y la ciclina D1 (CCND1)44–46. CDKN2A es el locus conocido más frecuente en los casos de melanoma familiar. Se han identificado mutaciones en línea germinal en CDKN2A que alteran la función de una o 2 de las proteínas codificadas. En nuestro medio están presentes en el 15% de los casos de melanoma familiar47,48. Se han descrito diferentes alteraciones somáticas por las cuales su función se ve disminuida o perdida (deleciones homocigotas, mutaciones o silenciación epigenética por metilación) en casi un 90% de los melanomas49. Su aparición se ha involucrado con la capacidad invasiva del melanoma10,33. Las mutaciones somáticas en CDKN2A no están presentes en los nevos melanocíticos comunes y se encuentran en un 10% de los nevos displásicos49.

Un estudio incluyendo la secuenciación exómica de nevos melanocíticos displásicos y melanoma ha permitido observar que los nevos melanocíticos tienen genomas relativamente estables con menos alteraciones, y que la progresión a melanoma requeriría la aparición de mutaciones en genes supresores tumorales clave50. De igual manera, un modelo para lesiones de determinadas localizaciones ha propuesto la existencia de un continuum genético-molecular de las neoplasias melanocíticas a través del cual las lesiones benignas podrían, por la acumulación progresiva de mutaciones (en BRAF, NRAS, TERT, CDKN2A, entre otros, como los codificantes de las subunidades SWI/SNF y de p53) en el contexto de factores ambientales (de forma destacada, la exposición solar), evolucionar a lesiones «intermedias», e ir deviniendo en melanomas in situ, invasores y metastásicos11.

Así pues, existen alteraciones genéticas compartidas entre nevos melanocíticos y melanoma que se presentan de forma acumulativa desde las lesiones «precursoras» (benignas o de «malignidad intermedia») hasta las neoplásicas con capacidad metastatizante. En la tabla 1 se resumen las alteraciones genéticas que actualmente son consideradas más importantes en este proceso33.

El riesgo de transformación de un nevo cualquiera en melanoma se considera generalmente limitado. Se ha estimado que el riesgo de desarrollo de melanoma sobre cualquier nevo individual acumulado hasta los 80 años sería del 0,03% (uno de cada 3.164 nevos) en hombres y del 0,009% (uno de cada 10.800) en mujeres52.

En cuanto a la proporción de melanomas cutáneos en la población caucásica clínica o histológicamente asociados con un nevo melanocítico preexistente, las series la sitúan entre 4-85%. Estas cifras son generalmente menores cuando se tienen en cuenta los restos histológicos (4-72%)53–82, y mayores si lo que se consideran son aquellos casos en los que el paciente recuerda una lesión clínicamente evidente (42-85%)83,84. En las siguientes líneas únicamente se tendrá en cuenta la asociación histológica objetiva para la definición de MAN.

En 1988 Ackerman afirmó que el MDN es más frecuente. Lo hizo basándose en la experiencia acumulada en su serie de más de 75.000 melanomas en pacientes de raza caucásica, de los que solo el 20% eran MAN85. Este hallazgo no era aplicable a los melanomas en raza negra y asiática, donde aparece mayoritariamente como MDN en las palmas, las plantas y el aparato ungueal85. Posteriormente, se han publicado una amplia variedad de estudios que, por una parte, han elevado en su mayoría la proporción estimada de MAN y, por otra parte, han puesto en evidencia que los MAN también pueden aparecer en raza no-caucásica86. Es relevante tener en cuenta que tanto el conocimiento de la biología de las neoplasias melanocíticas como la evolución de los criterios diagnósticos, especialmente de las lesiones «limítrofes», han podido justificar una parte de las diferencias encontradas entre trabajos. Adicionalmente, existen diferencias metodológicas entre estudios, que implican la posibilidad de sesgos de clasificación. Dada la baja concordancia diagnóstica interobservador en el análisis histopatológico cuando se evalúan las lesiones pigmentadas clínicamente atípicas87 o los melanomas in situ, algunos dermatopatólogos expertos recomiendan considerar solo los casos de MAN invasor88.

Un metaanálisis publicado en el año 2015 cifró la proporción de MAN en un 36%, incluyendo un total de 10.102 pacientes, y en un 32% si no se consideraban en el análisis aquellos estudios que se limitaban a incluir melanomas de extensión superficial80. Cabe, no obstante, hacer mención a sus limitaciones: incluía en él algunas referencias que no establecían claramente en el texto el número de pacientes con melanoma estudiados y la proporción de los cuales tenía un MAN85,89,90; además, dejaba de incluir varias referencias previas (y, como es lógico, algunas más recientes). Por este motivo, y de cara a definir mejor la proporción estimada de melanomas histológicamente asociados a nevo, hemos llevado a cabo una revisión exhaustiva de la literatura para incluir, además, otros estudios no incluidos en dicho metaanálisis. Se ha hecho siguiendo una metodología similar a la del artículo referenciado80: en la base de datos Pubmed se procedió a una búsqueda empleando los términos melanoma, nevi, precursor y pathology, que encontró un total de 169 referencias (a fecha 7 de febrero de 2017). Se revisaron los resúmenes de todas las referencias y se excluyeron aquellos artículos de revisión y editoriales que no presentaran nuevos datos. También se incluyeron aquellos artículos originales con mención a nevus-associated melanomas en el título o resumen encontrados entre las referencias de estos artículos. Finalmente, se calculó la proporción de MAN entre los 16.162 pacientes publicados en un total de 29 referencias, que queda reflejada en la tabla 2.

La evidencia actual indica que los MAN, independientemente del tipo de lesión melanocítica benigna sobre los que asienten, se asocian con determinadas características (tabla 3).

La asociación histológica de un melanoma con un nevo se vincula a una edad más joven en el diagnóstico66,76,78,80, a la presencia de un número elevado de nevos melanocíticos en el tegumento74,81 (o mayor densidad névica)77 y a antecedentes de quemaduras solares74. Los MAN suelen localizarse principalmente en el tronco y en zonas de exposición solar intermitente58,68,72,74–76,78,80 (ello explica por qué presentan menos frecuentemente signos de daño actínico crónico tanto clínico77 como histológico66). Son fundamentalmente melanomas de extensión superficial69,71,72,76–78 y guardan unas características histológicas de mejor pronóstico (menor Breslow62,66,71,77,81 y ausencia de ulceración80,82).

Estas características de los MAN contrastan con las asociadas a esta entidad si se considera la asociación clínica a nevo previo (en lugar de la evidencia histológica de nevo). Un estudio observó un mayor espesor de Breslow (con 377 pacientes con melanoma, de los cuales el 42% eran melanomas con antecedente clínico de lesión pigmentada previa) cuando la definición de MAN se hizo en función del antecedente clínico, aunque este hallazgo no implicó una peor supervivencia de los MAN84. Sin embargo, otra publicación española siguiendo una metodología similar (incluyendo 165 pacientes con melanoma, de los que el 49% refería un nevo previo) no corroboró esta relación entre el MAN clínico y el espesor83.

Así pues, la asociación histológica de un melanoma con un nevo melanocítico supone, en líneas generales, hallazgos clínicos e histopatológicos más favorables. Si bien la mayor parte de publicaciones específicamente dirigidas a estudiar los pacientes con MAN no han encontrado diferencias significativas en sus tasas de supervivencia al compararlos con los melanomas de novo, hay referencias que apuntan a que estas características de mejor pronóstico estarían vinculadas con una mayor supervivencia. Así, una publicación de 1983 (examinando 557 pacientes con melanoma, de los cuales 130 tenían MAN) constató mayor supervivencia libre de enfermedad entre los pacientes con MAN62. Y, finalmente, otro estudio de 2016 (incluyendo 2 cohortes de 2 períodos temporales de 1.024 y 1.125 pacientes con melanoma, de las cuales 198 —19,3%— y 349 —31,0%—, respectivamente, tenían MAN) puso de manifiesto que los MAN tenían una mejor supervivencia global incluso tras el ajuste con los factores pronósticos clásicos82. Por otra parte, un estudio multicéntrico reciente (sobre 2.184 pacientes con melanoma, sin analizar específicamente los MAN) mostró que los pacientes que tienen múltiples nevos parecen tener una mejor supervivencia específica asociada al melanoma92.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.