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los nevos melanoc&#237;ticos provendr&#237;an de la expansi&#243;n clonal de un melanocito&#46; Esta se producir&#237;a de forma espont&#225;nea o secundaria a est&#237;mulos externos como la fotoexposici&#243;n&#44; y dar&#237;a lugar a una proliferaci&#243;n generalmente uniforme y sim&#233;trica histol&#243;gicamente&#44; con mutaciones gen&#233;ticas homog&#233;neas en la mayor parte de las c&#233;lulas constituyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; M&#250;ltiples estudios apoyan este car&#225;cter clonal de los nevocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#44; aunque otras publicaciones han tenido hallazgos discordantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; y permiten definir los nevos melanoc&#237;ticos como clones de melanocitos que han alcanzado la senescencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;8&#44;9</span></a>&#46; Las mutaciones gen&#233;ticas que se encuentran en algunos nevos son tambi&#233;n consideradas fundamentales en el desarrollo de un melanoma&#46; Por ello&#44; se ha propuesto que los nevos podr&#237;an ser verdaderas lesiones precursoras de melanoma&#44; el cual terminar&#237;a por desarrollarse como consecuencia de una acumulaci&#243;n progresiva de mutaciones gen&#233;ticas adicionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Bastian et al&#46;&#44; en funci&#243;n del an&#225;lisis de una serie de 37 casos de melanoma que inclu&#237;a lesiones melanoc&#237;ticas adyacentes&#44; observaron un gradiente en la cantidad y tipo de mutaciones encontradas entre las lesiones benignas&#44; intermedias pero probablemente benignas&#44; intermedias pero probablemente malignas y malignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; se podr&#237;a asumir que existe un proceso evolutivo por el cual un melanocito sufre una expansi&#243;n clonal con una ulterior transici&#243;n a un nevo melanoc&#237;tico y finalmente a un melanoma&#46; Sin embargo&#44; este modelo melanocito-nevo-melanoma se limitar&#237;a a determinados casos de melanoma&#44; puesto que en la pr&#225;ctica habitual la mayor&#237;a de los melanomas no tienen una lesi&#243;n melanoc&#237;tica adyacente y&#44; por lo tanto&#44; se consideran de aparici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; Este hecho es m&#225;s evidente en los melanomas con subtipo histol&#243;gico lentigo maligno melanoma o melanoma lentiginoso acral&#46; Asimismo&#44; tampoco resulta demostrable histol&#243;gicamente en todos los casos en los que cl&#237;nicamente se podr&#237;a sospechar un melanoma asociado a nevo &#40;MAN&#41;&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">V&#237;as divergentes en el desarrollo del melanoma</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo patog&#233;nico que asume que el melanoma se desarrolla a partir de un nevo melanoc&#237;tico como consecuencia de una acumulaci&#243;n de eventos gen&#233;ticos parece encajar en la v&#237;a de la inestabilidad melanoc&#237;tica&#44; una de las 2 v&#237;as para el desarrollo del melanoma cut&#225;neo postuladas por Whiteman&#58; la de los pacientes de la v&#237;a de la inestabilidad melanoc&#237;tica&#46; La hip&#243;tesis de las 2 v&#237;as&#44; propuesta en 1998 y confirmada en diferentes estudios posteriores &#40;entre los que se incluyen uno del mismo grupo de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#41;&#44; plantea que existen al menos 2 v&#237;as etiopatog&#233;nicas principales para el desarrollo del melanoma cut&#225;neo no acral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por un lado&#44; estar&#237;a la v&#237;a marcada por la fotoexposici&#243;n cr&#243;nica en la que el melanoma es una consecuencia de la acumulaci&#243;n de mutaciones producidas por la radiaci&#243;n ultravioleta en el melanocito&#46; Esta v&#237;a es caracter&#237;stica de pacientes de edad avanzada&#44; con una mayor sensibilidad constitutiva a los efectos nocivos del sol &#40;fototipo bajo&#41;&#44; un da&#241;o act&#237;nico marcado y con antecedentes de c&#225;ncer cut&#225;neo no-melanoma&#46; Los melanomas producidos por esta v&#237;a se desarrollar&#237;an principalmente en la cara&#44; el cuello o las extremidades inferiores&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; estar&#237;a la v&#237;a &#171;nevog&#233;nica&#187;&#44; tambi&#233;n denominada de inestabilidad de las c&#233;lulas pigmentarias&#44; en la que hay una mayor tendencia &#8212;gen&#233;ticamente determinada&#8212; a la proliferaci&#243;n melanoc&#237;tica&#46; En esta v&#237;a&#44; la exposici&#243;n solar en la infancia &#8212;y en menor medida en la edad adulta&#8212; finalmente ser&#237;a responsable&#44; por la producci&#243;n de nuevas mutaciones&#44; de la progresi&#243;n de c&#233;lulas melanoc&#237;ticas&#44; gen&#233;ticamente predispuestas a la proliferaci&#243;n a c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14</span></a>&#46; Esta v&#237;a afectar&#237;a a pacientes m&#225;s j&#243;venes&#44; que expresan su facilidad para la proliferaci&#243;n melanoc&#237;tica con un n&#250;mero elevado de nevos melanoc&#237;ticos y que desarrollar&#237;an melanomas en zonas de fotoexposici&#243;n intermitente como el tronco&#46;</p></span></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Del nevo melanoc&#237;tico al melanoma&#58; factores gen&#233;ticos y moleculares en su desarrollo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han producido importantes avances en el conocimiento de los factores gen&#233;ticos&#44; epigen&#233;ticos y moleculares implicados en la nevog&#233;nesis y el desarrollo del melanoma&#46; Dichos avances han permitido no solo una mejor comprensi&#243;n de la biolog&#237;a y curso natural de estas lesiones&#44; sino tambi&#233;n la introducci&#243;n y desarrollo de terapias anti-diana&#44; con respuestas terap&#233;uticas sin precedentes&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las neoplasias melanoc&#237;ticas comprenden anomal&#237;as gen&#233;ticas en forma de eventos oncog&#233;nicos primarios &#40;habitualmente activaci&#243;n de protooncogenes en oncogenes&#41; y secundarios &#40;generalmente supresi&#243;n de la expresi&#243;n de genes implicados en la pigmentaci&#243;n cut&#225;nea y en los procesos de senescencia celular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; contribuyen al desarrollo de estas lesiones la interacci&#243;n constante de los agregados de c&#233;lulas melanoc&#237;ticas con el microambiente epitelial&#46; Se ha descrito&#44; por ejemplo&#44; la influencia de fen&#243;menos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> e intercambios paracrinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; entre otros&#44; en la progresi&#243;n del melanoma&#46; Esta interacci&#243;n se modifica&#44; adem&#225;s&#44; por otros factores&#44; tales como la radiaci&#243;n ultravioleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atendiendo a las anomal&#237;as gen&#233;ticas&#44; el grupo de Curtin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> mostr&#243; que el perfil mutacional de los melanocitos de un melanoma puede estar determinado por el patr&#243;n de fotoexposici&#243;n&#46; De este modo&#44; propusieron la clasificaci&#243;n del melanoma en 4 grupos&#44; establecidos en funci&#243;n de la localizaci&#243;n de los melanomas y de la importancia del da&#241;o act&#237;nico en su desarrollo &#8212;creciente del primer al cuarto grupo&#8212;&#44; que incluir&#237;an &#8212;en el caso del tercero y el cuarto&#8212; la posibilidad de lesiones intermedias o precursoras&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Melanoma mucoso&#58; localizado en las mucosas&#44; con una exposici&#243;n solar inexistente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Melanoma acral&#58; situado en zonas acras&#44; con una fotoexposici&#243;n limitada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Melanoma de localizaci&#243;n en &#225;reas fotoexpuestas pero sin signos de da&#241;o act&#237;nico cr&#243;nico &#40;sin elastosis solar histol&#243;gica&#41;&#44; entre los que tambi&#233;n se incluyen los melanomas spitzoides&#46; Consideran que parte de estos melanomas se podr&#237;an desarrollar a partir de lesiones precursoras benignas e intermedias &#40;entre las que se incluyen los nevos adquiridos&#44; los nevos displ&#225;sicos&#44; los nevos de Spitz y los tumores de Spitz at&#237;picos&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Melanoma de localizaci&#243;n en &#225;reas de fotoexposici&#243;n cr&#243;nica y da&#241;o act&#237;nico evidente &#40;elastosis solar&#41;&#44; incluidos los melanomas desmopl&#225;sicos para el que se ha propuesto que su lesi&#243;n precursora podr&#237;a ser el &#171;lentigo solar inestable&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para todos estos melanomas se han descrito una serie de mutaciones patog&#233;nicas consideradas iniciadoras o <span class="elsevierStyleItalic">driver</span>&#44; que contribuyen a su desarrollo&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se ilustran las principales v&#237;as involucradas en el melanoma&#58; la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de la prote&#237;na quinasa activada por mit&#243;genos &#40;MAPK&#41; y la v&#237;a de fosfatidilinositol-3-quinasa&#47;prote&#237;na quinasa B&#47;diana mecan&#237;stica de la rapamicina &#40;PI3K&#47;AKT&#47;mTOR&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">BRAF y NRAS</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambos genes codifican para prote&#237;nas activadoras a diferentes niveles de la v&#237;a MAPK&#44; que regula la transducci&#243;n de se&#241;ales desde la superficie melanoc&#237;tica para la transcripci&#243;n de factores que median en la proliferaci&#243;n&#44; crecimiento&#44; supervivencia y apoptosis celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;23</span></a>&#46; La proporci&#243;n de mutaciones som&#225;ticas activadoras en los genes BRAF y NRAS en lesiones melanoc&#237;ticas var&#237;a ampliamente entre series&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">BRAF est&#225; mutado con m&#225;s frecuencia en los pacientes de la v&#237;a de inestabilidad de c&#233;lulas pigmentarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Las mutaciones de BRAF se han encontrado en m&#225;s del 80&#37; de los nevos melanoc&#237;ticos comunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;25&#8211;27</span></a>&#46; En cuanto a su frecuencia en melanomas&#44; se detectan en cerca del 40-50&#37; de los casos de melanoma primario &#40;m&#225;s habitualmente de extensi&#243;n superficial&#44; en &#225;reas de fotoexposici&#243;n intermitente y en los MAN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en NRAS son menos frecuentes&#46; Se encuentran hasta en el 56&#37; de los nevos melanoc&#237;ticos cong&#233;nitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; y de forma mucho menos frecuente &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41; en nevos adquiridos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;29</span></a>&#46; No obstante&#44; la dificultades existentes para distinguir entre nevo com&#250;n adquirido y nevo cong&#233;nito de peque&#241;o tama&#241;o podr&#237;a falsear parte de los resultados publicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Las mutaciones en NRAS se observan en un 20-30&#37; de los melanomas &#40;especialmente en melanomas nodulares en zonas de fotoexposici&#243;n cr&#243;nica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que las mutaciones en BRAF y NRAS tendr&#237;an un papel en la iniciaci&#243;n de la proliferaci&#243;n de los melanocitos constituyentes de las lesiones pigmentadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y en las primeras fases del desarrollo de un melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; No obstante&#44; resultan insuficientes para la transformaci&#243;n maligna de un nevo&#44; que requerir&#237;a la aparici&#243;n de mutaciones adicionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;25&#8211;27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">NF1</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gen supresor tumoral codificante de la neurofibromina&#44; que tiene una funci&#243;n reguladora en la v&#237;a MAPK&#46; La presencia de mutaciones som&#225;ticas inactivadoras&#44; que puede verse en diferentes tipos de c&#225;nceres&#44; genera la resistencia de RAS a ser regulado negativamente&#44; con la activaci&#243;n secundaria de ERK&#46; En el melanoma la mutaci&#243;n en NF1 se ha involucrado en el inicio de su desarrollo&#44; pero tambi&#233;n en la resistencia a los inhibidores de RAF a trav&#233;s del mecanismo descrito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">TERT</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Codificante de la transcriptasa de telomerasa inversa&#44; esencial para evitar el acortamiento de los extremos de los cromosomas&#44; tanto en l&#237;neas som&#225;ticas como germinales&#46; Interviene en fen&#243;menos de senescencia celular y carcinog&#233;nesis&#46; La expresi&#243;n de la telomerasa se encuentra inhibida en la mayor parte de c&#233;lulas despu&#233;s del nacimiento&#44; pero no en las c&#233;lulas cancerosas&#44; donde la actividad enzim&#225;tica de la telomerasa aumenta&#46; Las mutaciones som&#225;ticas en el promotor de TERT habitualmente tienen la firma t&#237;pica de las causadas por la radiaci&#243;n ultravioleta &#40;generaci&#243;n de d&#237;meros de pirimidina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Se han identificado en cerca de un 40&#37; de melanomas&#44; m&#225;s frecuentemente en &#225;reas fotoexpuestas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Implican un peor pron&#243;stico&#44; al tener caracter&#237;sticas m&#225;s agresivas que condicionan una menor supervivencia tanto libre de enfermedad como espec&#237;fica relacionada con el melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Se han asociado adem&#225;s a una mayor velocidad de crecimiento&#44; sobre todo si coexisten con mutaciones en BRAF o NRAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">KIT y PTEN</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El oncog&#233;n KIT codifica para la prote&#237;na tirosina-quinasa transmembrana c-Kit &#40;que act&#250;a en el crecimiento y la proliferaci&#243;n de los melanoblastos embrionarios&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; que interviene tanto en la v&#237;a PI3KT&#47;AKT como en la v&#237;a MAPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; PI3K genera fosfatidil-inositol-trifosfato&#44; el cual activa las prote&#237;nas AKT &#40;que influyen en la regulaci&#243;n del ciclo celular&#44; proliferaci&#243;n&#44; supervivencia y transformaci&#243;n neopl&#225;sica&#41; y mTOR &#40;que intervienen en la tumorog&#233;nesis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Al abordar la v&#237;a PI3K&#47;AKT&#47;mTOR hay que mencionar el gen supresor tumoral del hom&#243;logo de fosfatasa y tensina &#40;PTEN&#41;&#44; cuya funci&#243;n fundamental es la de inhibir la activaci&#243;n de AKT &#40;degradando fosfatidil-inositol-trifosfato a trav&#233;s de su actividad fosfatasa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en la v&#237;a PI3K&#47;AKT&#47;mTOR son heterog&#233;neas&#44; involucran diferentes genes y tambi&#233;n pueden coexistir con mutaciones en BRAF &#40;17&#37;&#41; y NRAS &#40;9&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Las mutaciones som&#225;ticas en KIT se detectan globalmente en un 2&#37; de melanomas&#59; parecen tener relevancia fundamentalmente en melanomas acrales &#40;un 14&#37; de melanomas lentiginosos acrales tienen mutaciones en KIT&#41; y mucosos &#40;entre los cuales un 23&#37; tienen el gen KIT mutado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Las mutaciones som&#225;ticas de PTEN se detectan en hasta un 22&#37; de casos de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">CDKN2A</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Localizado en el brazo corto del cromosoma 9&#44; este gen codifica para 2 prote&#237;nas supresoras tumorales que tienen un papel fundamental en la proliferaci&#243;n y la senescencia celular&#46; La primera es p14-ARF&#44; que controla la proliferaci&#243;n celular mediante la estabilizaci&#243;n de p53&#44; que a su vez induce la expresi&#243;n de p21&#44; un inhibidor de ciclina dependiente de quinasa&#46; La segunda es p16-INK4A&#44; que efect&#250;a el mismo papel mediante la inhibici&#243;n de la asociaci&#243;n de las ciclinas dependientes de quinasas &#40;CDK4&#47;6&#41; y la ciclina D1 &#40;CCND1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">44&#8211;46</span></a>&#46; CDKN2A es el locus conocido m&#225;s frecuente en los casos de melanoma familiar&#46; Se han identificado mutaciones en l&#237;nea germinal en CDKN2A que alteran la funci&#243;n de una o 2 de las prote&#237;nas codificadas&#46; En nuestro medio est&#225;n presentes en el 15&#37; de los casos de melanoma familiar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46; Se han descrito diferentes alteraciones som&#225;ticas por las cuales su funci&#243;n se ve disminuida o perdida &#40;deleciones homocigotas&#44; mutaciones o silenciaci&#243;n epigen&#233;tica por metilaci&#243;n&#41; en casi un 90&#37; de los melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Su aparici&#243;n se ha involucrado con la capacidad invasiva del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;33</span></a>&#46; Las mutaciones som&#225;ticas en CDKN2A no est&#225;n presentes en los nevos melanoc&#237;ticos comunes y se encuentran en un 10&#37; de los nevos displ&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio incluyendo la secuenciaci&#243;n ex&#243;mica de nevos melanoc&#237;ticos displ&#225;sicos y melanoma ha permitido observar que los nevos melanoc&#237;ticos tienen genomas relativamente estables con menos alteraciones&#44; y que la progresi&#243;n a melanoma requerir&#237;a la aparici&#243;n de mutaciones en genes supresores tumorales clave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; De igual manera&#44; un modelo para lesiones de determinadas localizaciones ha propuesto la existencia de un continuum gen&#233;tico-molecular de las neoplasias melanoc&#237;ticas a trav&#233;s del cual las lesiones benignas podr&#237;an&#44; por la acumulaci&#243;n progresiva de mutaciones &#40;en BRAF&#44; NRAS&#44; TERT&#44; CDKN2A&#44; entre otros&#44; como los codificantes de las subunidades SWI&#47;SNF y de p53&#41; en el contexto de factores ambientales &#40;de forma destacada&#44; la exposici&#243;n solar&#41;&#44; evolucionar a lesiones &#171;intermedias&#187;&#44; e ir deviniendo en melanomas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; invasores y metast&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; existen alteraciones gen&#233;ticas compartidas entre nevos melanoc&#237;ticos y melanoma que se presentan de forma acumulativa desde las lesiones &#171;precursoras&#187; &#40;benignas o de &#171;malignidad intermedia&#187;&#41; hasta las neopl&#225;sicas con capacidad metastatizante&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen las alteraciones gen&#233;ticas que actualmente son consideradas m&#225;s importantes en este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Melanoma asociado a nevo</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la creciente aceptaci&#243;n de que este modelo evolutivo din&#225;mico de las neoplasias melanoc&#237;ticas puede explicar el desarrollo de una proporci&#243;n de melanomas&#44; es un hecho que la mayor&#237;a de los melanomas aparecen <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> &#40;MDN&#41;&#44; y que solo en un porcentaje variable de melanomas se observan restos histol&#243;gicos de un nevo melanoc&#237;tico &#40;MAN&#41;&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Proporci&#243;n de melanomas asociados a nevo</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de transformaci&#243;n de un nevo cualquiera en melanoma se considera generalmente limitado&#46; Se ha estimado que el riesgo de desarrollo de melanoma sobre cualquier nevo individual acumulado hasta los 80 a&#241;os ser&#237;a del 0&#44;03&#37; &#40;uno de cada 3&#46;164 nevos&#41; en hombres y del 0&#44;009&#37; &#40;uno de cada 10&#46;800&#41; en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la proporci&#243;n de melanomas cut&#225;neos en la poblaci&#243;n cauc&#225;sica cl&#237;nica o histol&#243;gicamente asociados con un nevo melanoc&#237;tico preexistente&#44; las series la sit&#250;an entre 4-85&#37;&#46; Estas cifras son generalmente menores cuando se tienen en cuenta los restos histol&#243;gicos &#40;4-72&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">53&#8211;82</span></a>&#44; y mayores si lo que se consideran son aquellos casos en los que el paciente recuerda una lesi&#243;n cl&#237;nicamente evidente &#40;42-85&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;84</span></a>&#46; En las siguientes l&#237;neas &#250;nicamente se tendr&#225; en cuenta la asociaci&#243;n histol&#243;gica objetiva para la definici&#243;n de MAN&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1988 Ackerman afirm&#243; que el MDN es m&#225;s frecuente&#46; Lo hizo bas&#225;ndose en la experiencia acumulada en su serie de m&#225;s de 75&#46;000 melanomas en pacientes de raza cauc&#225;sica&#44; de los que solo el 20&#37; eran MAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Este hallazgo no era aplicable a los melanomas en raza negra y asi&#225;tica&#44; donde aparece mayoritariamente como MDN en las palmas&#44; las plantas y el aparato ungueal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se han publicado una amplia variedad de estudios que&#44; por una parte&#44; han elevado en su mayor&#237;a la proporci&#243;n estimada de MAN y&#44; por otra parte&#44; han puesto en evidencia que los MAN tambi&#233;n pueden aparecer en raza no-cauc&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Es relevante tener en cuenta que tanto el conocimiento de la biolog&#237;a de las neoplasias melanoc&#237;ticas como la evoluci&#243;n de los criterios diagn&#243;sticos&#44; especialmente de las lesiones &#171;lim&#237;trofes&#187;&#44; han podido justificar una parte de las diferencias encontradas entre trabajos&#46; Adicionalmente&#44; existen diferencias metodol&#243;gicas entre estudios&#44; que implican la posibilidad de sesgos de clasificaci&#243;n&#46; Dada la baja concordancia diagn&#243;stica interobservador en el an&#225;lisis histopatol&#243;gico cuando se eval&#250;an las lesiones pigmentadas cl&#237;nicamente at&#237;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a> o los melanomas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; algunos dermatopat&#243;logos expertos recomiendan considerar solo los casos de MAN invasor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un metaan&#225;lisis publicado en el a&#241;o 2015 cifr&#243; la proporci&#243;n de MAN en un 36&#37;&#44; incluyendo un total de 10&#46;102 pacientes&#44; y en un 32&#37; si no se consideraban en el an&#225;lisis aquellos estudios que se limitaban a incluir melanomas de extensi&#243;n superficial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Cabe&#44; no obstante&#44; hacer menci&#243;n a sus limitaciones&#58; inclu&#237;a en &#233;l algunas referencias que no establec&#237;an claramente en el texto el n&#250;mero de pacientes con melanoma estudiados y la proporci&#243;n de los cuales ten&#237;a un MAN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;89&#44;90</span></a>&#59; adem&#225;s&#44; dejaba de incluir varias referencias previas &#40;y&#44; como es l&#243;gico&#44; algunas m&#225;s recientes&#41;&#46; Por este motivo&#44; y de cara a definir mejor la proporci&#243;n estimada de melanomas histol&#243;gicamente asociados a nevo&#44; hemos llevado a cabo una revisi&#243;n exhaustiva de la literatura para incluir&#44; adem&#225;s&#44; otros estudios no incluidos en dicho metaan&#225;lisis&#46; Se ha hecho siguiendo una metodolog&#237;a similar a la del art&#237;culo referenciado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#58; en la base de datos Pubmed se procedi&#243; a una b&#250;squeda empleando los t&#233;rminos <span class="elsevierStyleItalic">melanoma</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">nevi</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">precursor</span> y <span class="elsevierStyleItalic">pathology</span>&#44; que encontr&#243; un total de 169 referencias &#40;a fecha 7 de febrero de 2017&#41;&#46; Se revisaron los res&#250;menes de todas las referencias y se excluyeron aquellos art&#237;culos de revisi&#243;n y editoriales que no presentaran nuevos datos&#46; Tambi&#233;n se incluyeron aquellos art&#237;culos originales con menci&#243;n a <span class="elsevierStyleItalic">nevus-associated melanomas</span> en el t&#237;tulo o resumen encontrados entre las referencias de estos art&#237;culos&#46; Finalmente&#44; se calcul&#243; la proporci&#243;n de MAN entre los 16&#46;162 pacientes publicados en un total de 29 referencias&#44; que queda reflejada en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Caracter&#237;sticas de los melanomas asociados a nevo</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia actual indica que los MAN&#44; independientemente del tipo de lesi&#243;n melanoc&#237;tica benigna sobre los que asienten&#44; se asocian con determinadas caracter&#237;sticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n histol&#243;gica de un melanoma con un nevo se vincula a una edad m&#225;s joven en el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;76&#44;78&#44;80</span></a>&#44; a la presencia de un n&#250;mero elevado de nevos melanoc&#237;ticos en el tegumento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;81</span></a> &#40;o mayor densidad n&#233;vica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> y a antecedentes de quemaduras solares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Los MAN suelen localizarse principalmente en el tronco y en zonas de exposici&#243;n solar intermitente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;68&#44;72&#44;74&#8211;76&#44;78&#44;80</span></a> &#40;ello explica por qu&#233; presentan menos frecuentemente signos de da&#241;o act&#237;nico cr&#243;nico tanto cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> como histol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#41;&#46; Son fundamentalmente melanomas de extensi&#243;n superficial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;71&#44;72&#44;76&#8211;78</span></a> y guardan unas caracter&#237;sticas histol&#243;gicas de mejor pron&#243;stico &#40;menor Breslow<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;66&#44;71&#44;77&#44;81</span></a> y ausencia de ulceraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;82</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas caracter&#237;sticas de los MAN contrastan con las asociadas a esta entidad si se considera la asociaci&#243;n cl&#237;nica a nevo previo &#40;en lugar de la evidencia histol&#243;gica de nevo&#41;&#46; Un estudio observ&#243; un mayor espesor de Breslow &#40;con 377 pacientes con melanoma&#44; de los cuales el 42&#37; eran melanomas con antecedente cl&#237;nico de lesi&#243;n pigmentada previa&#41; cuando la definici&#243;n de MAN se hizo en funci&#243;n del antecedente cl&#237;nico&#44; aunque este hallazgo no implic&#243; una peor supervivencia de los MAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otra publicaci&#243;n espa&#241;ola siguiendo una metodolog&#237;a similar &#40;incluyendo 165 pacientes con melanoma&#44; de los que el 49&#37; refer&#237;a un nevo previo&#41; no corrobor&#243; esta relaci&#243;n entre el MAN cl&#237;nico y el espesor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; la asociaci&#243;n histol&#243;gica de un melanoma con un nevo melanoc&#237;tico supone&#44; en l&#237;neas generales&#44; hallazgos cl&#237;nicos e histopatol&#243;gicos m&#225;s favorables&#46; Si bien la mayor parte de publicaciones espec&#237;ficamente dirigidas a estudiar los pacientes con MAN no han encontrado diferencias significativas en sus tasas de supervivencia al compararlos con los melanomas <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; hay referencias que apuntan a que estas caracter&#237;sticas de mejor pron&#243;stico estar&#237;an vinculadas con una mayor supervivencia&#46; As&#237;&#44; una publicaci&#243;n de 1983 &#40;examinando 557 pacientes con melanoma&#44; de los cuales 130 ten&#237;an MAN&#41; constat&#243; mayor supervivencia libre de enfermedad entre los pacientes con MAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Y&#44; finalmente&#44; otro estudio de 2016 &#40;incluyendo 2 cohortes de 2 per&#237;odos temporales de 1&#46;024 y 1&#46;125 pacientes con melanoma&#44; de las cuales 198 &#8212;19&#44;3&#37;&#8212; y 349 &#8212;31&#44;0&#37;&#8212;&#44; respectivamente&#44; ten&#237;an MAN&#41; puso de manifiesto que los MAN ten&#237;an una mejor supervivencia global incluso tras el ajuste con los factores pron&#243;sticos cl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Por otra parte&#44; un estudio multic&#233;ntrico reciente &#40;sobre 2&#46;184 pacientes con melanoma&#44; sin analizar espec&#237;ficamente los MAN&#41; mostr&#243; que los pacientes que tienen m&#250;ltiples nevos parecen tener una mejor supervivencia espec&#237;fica asociada al melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bas&#225;ndonos en el an&#225;lisis agregado de las series previamente publicadas&#44; incluyendo un total de 16&#46;162 pacientes&#44; puede afirmarse que cerca de un 30&#37; de los melanomas se encuentran histol&#243;gicamente asociados a un nevo melanoc&#237;tico&#46; La asociaci&#243;n histol&#243;gica de un nevo con un melanoma se ha vinculado con factores pron&#243;sticos m&#225;s favorables&#46; Sin embargo&#44; la mayor parte de art&#237;culos previamente publicados no han encontrado diferencias significativas en la supervivencia una vez ajustados para los par&#225;metros pron&#243;sticos habituales&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha abordado&#44; existen no solo diferencias en la proporci&#243;n num&#233;rica de MAN&#44; sino tambi&#233;n una baja concordancia entre el diagn&#243;stico cl&#237;nico e histol&#243;gico de melanoma asociado a nevo melanoc&#237;tico previo&#46; Ello podr&#237;a explicarse por diferentes motivos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La probable existencia de <span class="elsevierStyleItalic">slow-growing melanomas</span> &#40;melanomas de crecimiento lento&#41; con apariencia cl&#237;nica benigna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El posible comportamiento de algunos melanomas que&#44; en su crecimiento&#44; obliterar&#237;an y reemplazar&#237;an de forma completa los restos n&#233;vicos&#46; En l&#237;nea con referencias previas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; se hipotetiza qu&#233; pasar&#237;a sobre todo en aquellos tumores de mayor tama&#241;o&#44; lo que implicar&#237;a que aquellas series que incluyen melanomas de menor espesor tendr&#237;an una proporci&#243;n mayor de MAN&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La consideraci&#243;n de &#171;proliferaci&#243;n melanoc&#237;tica at&#237;pica&#187; a los m&#225;rgenes del melanoma en las primeras publicaciones&#44; lo cual explicar&#237;a por qu&#233; la proporci&#243;n de MAN es relativamente mayor en series m&#225;s recientes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de no encontrar el resto histol&#243;gico de nevo al no ser frecuente que se realice de rutina un an&#225;lisis sistem&#225;tico del 100&#37; de la pieza histol&#243;gica&#44; adem&#225;s de que puede ocurrir que la orientaci&#243;n de la pieza en el procesamiento pueda no haber incluido la porci&#243;n n&#233;vica&#44; lo cual podr&#237;a causar un infradiagn&#243;stico de MAN&#46;</p></li></ul></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; la informaci&#243;n disponible actualmente apunta a que los pacientes con MAN padecen estos melanomas con una edad m&#225;s joven y localizados predominantemente en el tronco&#44; y tienen&#44; adem&#225;s de antecedentes de quemaduras solares&#44; una mayor densidad y n&#250;mero de nevos melanoc&#237;ticos&#46; Por lo tanto&#44; parece razonable recomendar una especial atenci&#243;n a los cambios en nevo previos en pacientes con m&#250;ltiples nevos&#44; tal y como ya se hace de manera habitual en las unidades de lesiones pigmentadas en nuestro medio&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quedan m&#250;ltiples inc&#243;gnitas por dilucidar en la biolog&#237;a del melanoma y sus lesiones precursoras&#44; as&#237; como de su impacto en la supervivencia&#46; Aunque la mayor&#237;a de estudios apuntan a que los MAN tienen un comportamiento menos agresivo&#44; no queda del todo claro si esto es exclusivamente debido a sus caracter&#237;sticas histol&#243;gicas de mejor pron&#243;stico o a sus caracter&#237;sticas biol&#243;gicas&#46; Parecen necesarios nuevos trabajos de dise&#241;o m&#225;s espec&#237;fico que aborden este tema para tenerlo en consideraci&#243;n en el seguimiento y tratamiento de los pacientes con melanoma&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lesiones en las que pueden verse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo de melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nevos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No-CSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">MAPK</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BRAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V600E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">Mutaciones involucradas en la iniciaci&#243;n de la tumorog&#233;nesis</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lesiones intermedias y melanomas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BRAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V600K y otras mutaciones no-V600E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lesiones intermedias y melanomas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NRAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Q61R&#44; Q61K&#44; y otras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melanomas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NF1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mutaciones inactivadoras del gen y deleciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lesiones intermedias y melanomas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CSD y no-CSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Telomerasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TERT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mutaciones en la regi&#243;n promotora&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Mutaciones involucradas en la progresi&#243;n del tumor</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melanomas invasores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CSD y no-CSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CDKN2A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deleciones y mutaciones inactivadoras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melanomas invasores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CSD y no-CSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Remodelaci&#243;n de la cromatina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ARID1A&#44; ARID1B y ARID2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mutaciones inactivadoras y deleciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melanomas invasores de mayor espesor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No-CSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PI3K&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PTEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mutaciones inactivadoras y deleciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Mutaciones involucradas en la progresi&#243;n tard&#237;a</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melanomas invasores de mayor espesor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CSD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TP53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mutaciones inactivadoras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">MAN &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo histol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ackerman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1948&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No especificado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Couperus y Rucker<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1954&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">141&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No especificado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cochran<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1969&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">165&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No especificado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Clark et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1969&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">209&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MES&#44; MN&#44; LMM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">McGovern<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1970&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">202&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rippey y Whiting<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1977&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MES&#44; MN&#44; otros no especificados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Larsen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1978&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MES&#44; MN&#44; otros no especificados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Crucioli y Stilwell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1982&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">129&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rhodes et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1982&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">234&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Friedman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1983&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">557&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sondergaard<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1983&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;916&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Clark et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1984&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">241&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kopf et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1987&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">679&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Black et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1988&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">500&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Stolz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">150&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gruber et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">197&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Marks et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1990&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;101&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Urso et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1991&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">233&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sagebiel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1993&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;954&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">57&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MES&#44; MN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Skender-Kalnenas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">289&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Harley y Walsh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">124&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Carli et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> y Massi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1999&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">131&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bevona et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;606&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Purdue et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">932&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Echeverr&#237;a et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">981&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Longo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">113&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">850&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Haenssle et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">190&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cymerman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;149&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">An&#225;lisis agregado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todos los subtipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asociaci&#243;n positiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asociaci&#243;n negativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y epidemiol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Menor edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;76&#44;78&#44;80</span></a><br>Localizaci&#243;n en el tronco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;68&#44;72&#44;74&#8211;76&#44;78&#44;80</span></a><br>Antecedentes de quemaduras solares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a><br>N&#250;mero elevado de nevos melanoc&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;81</span></a> o mayor densidad n&#233;vica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a><br>Mayor supervivencia libre de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mayor edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a><br>Mayor riesgo de melanoma&#58; antecedentes personales o familiares de s&#237;ndrome del nevo displ&#225;sico&#44; melanoma o melanoma m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a><br>Mayor fotoda&#241;o &#40;cl&#237;nico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a><br>Presencia de met&#225;stasis y muerte por MM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a><br>Estadio TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y menor supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Subtipos histol&#243;gicos MES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;71&#44;72&#44;76&#8211;78</span></a> y MN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a><br>Menor &#237;ndice de Breslow<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;66&#44;71&#44;77&#44;81</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Subtipos histol&#243;gicos MN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69&#44;82&#44;91</span></a>&#41; y LMM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;72&#44;77</span></a><br>Mayor &#237;ndice de Clark o Breslow<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a> &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> o &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#41;<br>Presencia de ulceraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;82</span></a><br>Mayor fotoda&#241;o histol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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