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en la Universidad de Yale&#44; observaron que sus propiedades citot&#243;xicas eran muy selectivas para los tejidos con una r&#225;pida proliferaci&#243;n&#44; en particular tejidos linfoides&#44; postulando su posible papel terap&#233;utico en linfomas&#46; No fue hasta la d&#233;cada de 1950 &#40;1&#41; cuando la mecloretamina t&#243;pica entr&#243; a formar parte del arsenal terap&#233;utico de los linfomas cut&#225;neos&#46; Las propiedades alquilantes sobre el DNA en las c&#233;lulas en estado de r&#225;pida divisi&#243;n y multiplicaci&#243;n es la base de su acci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La carmustina &#40;biscloroetilnitrosourea&#41;&#44; tambi&#233;n llamada BCNU&#44; se ha utilizado en el tratamiento de neoplasias del sistema nervioso central&#44; linfomas&#44; melanoma y otros tumores&#46; Se viene utilizando de forma t&#243;pica para los LCCT desde 1971 &#40;2&#41;&#46; Al igual que el compuesto anterior&#44; su principal modo de acci&#243;n se debe a sus propiedades alquilantes sobre el DNA&#44; intercalando enlaces cruzados que impiden la separaci&#243;n de las cadenas de DNA&#44; paso previo para su replicaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito diversos efectos secundarios asociados al uso de BCNU t&#243;pico&#44; la mayor&#237;a de ellos cut&#225;neos&#46; Entre los efectos sist&#233;micos asociados a este tratamiento el m&#225;s observado es una leve depresi&#243;n de m&#233;dula &#243;sea y raramente alteraciones en las transaminasas&#46; Entre los cambios cut&#225;neos asociados al BCNU t&#243;pico destaca el eritema que en mayor o menor grado aparece pr&#225;cticamente las &#225;reas intertriginosas&#46; Se trata de lesiones maculares similares a las quemaduras tras una intensa exposici&#243;n solar&#46; El eritema se acompa&#241;a de una leve disestesia que puede durar varios meses&#46; En muchos casos el eritema es seguido de cambios telangiect&#225;sicos en la piel y a veces de &#225;reas poiquilod&#233;rmicas que pueden persistir meses o a&#241;os&#46; Afecta principalmente tronco y gl&#250;teos y es excepcional en cara y manos&#46; Tambi&#233;n se ha descrito reacciones liquenoides e hiperpigmentaci&#243;n cut&#225;nea&#44; as&#237; como reacciones de hipersensibilidad&#44; de poca intensidad y limitadas a la piel&#46; No hemos encontrado ning&#250;n casos en la literatura de tumores asociados al uso de BCNU t&#243;pico &#40;3&#44; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es bien conocido que los agentes quimioter&#225;picos&#44; ya sean de forma t&#243;pica o sist&#233;mica&#44; provocan frecuentemente erupciones cut&#225;neas que en muchos casos son dif&#237;ciles de diagnosticar&#44; plante&#225;ndose el diagn&#243;stico diferencial con infecciones v&#237;ricas&#44; bacterianas y f&#250;ngicas&#44; as&#237; como con la propia enfermedad y con erupciones medicamentosas provocadas por otro tipo de drogas&#46; El conocer los cambios histopatol&#243;gicos caracter&#237;sticos de este tipo de erupciones supone una gran ayuda en el diagn&#243;stico&#44; as&#237; como en la identificaci&#243;n del agente sospechoso&#46; Se han descrito varios patrones histol&#243;gicos&#44; caracter&#237;sticos de distintos agentes quimioter&#225;picos&#44; utilizados tanto de forma sist&#233;mica como t&#243;pica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Reddy et al publicaron en 1996 los hallazgos cl&#237;nicos e histol&#243;gicos en 10 pacientes diagnosticados de micosis fungoide tras tratamiento con mostaza nitrogenada t&#243;pica&#46; Los hallazgos m&#225;s destacados consist&#237;an en una moderada dermatitis de la interfase con atipia celular &#40;5&#41;&#46; En cuanto al BCNU&#44; no hemos encontrado ning&#250;n estudio que describa los cambios histopal&#243;gicos que sufre la piel tras el tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio revisamos 43 biopsias cut&#225;neas procedentes de 15 pacientes diagnosticados de micosis fungoide tras tratamiento con BCNU t&#243;pico&#46; El objetivo del estudio es describir y analizar los cambios histopal&#243;gicos producidos por la aplicaci&#243;n t&#243;pica de BCNU en pacientes con micosis fungoide&#46; No es objetivo del estudio valorar la eficacia del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara">Se incluyen 43 biopsias cut&#225;neas procedentes de 15 pa-ciente diagnosticados cl&#237;nica e histol&#243;gicamente de micosis fungoide &#40;MF&#41; en estadios I-IIa tratados con BCNU t&#243;pico en nuestro hospital desde enero de 1998 hasta diciembre de 1999&#46; Se excluyeron todos aquellos pacientes en estadios avanzados de la enfermedad&#44; as&#237; como aquellos con historia de radioterapia o quimioterapia sist&#233;mica previa o PUVA de muy larga duraci&#243;n&#46; El diagn&#243;stico histol&#243;gico de MF se realiz&#243; de acuerdo con los criterios de Lever &#40;6&#41; y se utiliz&#243; la clasificaci&#243;n del Instituto Nacional del C&#225;ncer &#40;7&#41;&#46; Se trataba de siete varones y ocho mujeres de edades comprendidas entre 29 y 79 a&#241;os &#40;media&#58; 51&#44;3 a&#241;os&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las biopsias se obtuvieron de zonas no fotoexpuestas de tronco o extremidades que mostraban &#225;reas telangiect&#225;sicas o poiquilod&#233;rmicas tras tratamiento de 2 a 14 meses con 10 mg&#47;d&#237;a de BCNU t&#243;pico &#40;Figs&#46; 1 y 2&#41;&#46; Se excluyeron todas aquellas muestras que mostraron signos cl&#237;nicos o histol&#243;gicos de MF en el momento de la toma de la muestra&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 1&#46;--Piel de zona abdominal de aspecto poiquilod&#233;rmico marcado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 2&#46;--Piel de zona axilar con hiperpigmentaci&#243;n y telangiectasias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fueron fijadas en formol&#44; incluidas en parafina y te&#241;idas con hematoxilina-eosina&#46; Se realizaron m&#250;ltiples cortes de cada una de las muestras y se valoraron s&#243;lo aquellas que presentaban epidermis y dermis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la epidermis se estudiaron los cambios en el grosor de la misma&#44; caracter&#237;sticas del estrato c&#243;rneo&#44; cambios en la morfolog&#237;a de los queratinocitos y melanocitos&#44; alteraciones a nivel de la capa basal&#44; as&#237; como trastornos de la maduraci&#243;n celular&#46; En la dermis se valor&#243; el plexo vascular superficial&#44; la morfolog&#237;a de las c&#233;lulas endoteliales&#44; la presencia de c&#233;lulas intersticiales fusiformes&#44; las caracter&#237;sticas del infiltrado inflamatorio&#44; as&#237; como la presencia de edema y fibrosis a este nivel&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ocho biopsias se realiz&#243; estudio inmunohistoqu&#237;mico con factor XIIIa &#40;1&#47;4000&#44; Behring&#41; que marca dendrocitos d&#233;rmicos&#44; S-100 &#40;1&#47;4000&#44; Dako&#41; que ti&#241;e melanocitos entre otras c&#233;lulas&#44; HMB-45 &#40;prediluido&#44; Master Diagn&#243;stica MD&#41; con afinidad por los melanocitos y CD-3 &#40;predilu&#237;do&#44; Dako&#41; cuyo marcaje indica linfocitos T&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas las biopsias fueron valoradas por dos observadores independientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos histol&#243;gicos presentes en las 43 biopsias obtenidas tras tratamiento con BCNU t&#243;pico se recogen en la tabla I y Figs&#46; 3&#44; 4&#44; 5&#44; 6&#44; 7&#44; 8&#44; 9&#44; y 10&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 3&#46;--Evidentes alteraciones madurativas de los queratinocitos con atipia citol&#243;gica y binucleada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 4&#46;--Dermatitis de interfase de tipo vacuolar con marcadas alteraciones madurativas de los queratinocitos y figuras de mitosis at&#237;picas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 5&#46;--Piel con hiperqueratosis&#44; acantosis y fibrosis d&#233;rmica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 6&#46;--Melanocitos at&#237;picos basales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig08.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 7&#46;--Tinci&#243;n con HMB-45 de las c&#233;lulas anteriores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig09.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 8&#46;--Piel con marcado edema d&#233;rmico y ectasia del plexo vascular superficial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig10.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 9&#46;--Ocasionales c&#233;lulas endoteliales at&#237;picas revistiendo los espacios vasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n12-13022506fig11.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 10&#46;--A&#58; Proliferaci&#243;n de c&#233;lulas intersticiales d&#233;rmicas fusiformes estrelladas y con frecuencia multinucleadas&#44; asociadas a un moderado infiltrado linfocitario&#46; B&#58; Presencia de c&#233;lulas intersticiales d&#233;rmicas de tama&#241;o grande y con marcada atipia celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estrato c&#243;rneo mostraba en el 76&#44;5&#37; de los casos un grado variable de hiperqueratosis&#46; El grosor epid&#233;rmico era normal en el 45&#37; de las biopsias&#44; atr&#243;fico en el 52&#44;9&#37; y aumentado en el 5&#44;8&#37;&#46; Se observ&#243; una ligera degeneraci&#243;n hidr&#243;pica de la capa basal en el 76&#44;5&#37; de las muestras&#46; En un 17&#44;5&#37; los queratinocitos sufr&#237;an ciertos cambios&#44; la mayor&#237;a de las veces estaban aumentados de tama&#241;o&#44; con un gran n&#250;cleo de aspecto vacuolado y un nucl&#233;olo prominente&#44; e incluso en algunos casos observamos queratinocitos binucleados o multinucleados con p&#233;rdida de polaridad&#46; En zona suprabasal se reconoc&#237;an ocasionalmente mitosis&#44; que en algunos casos eran at&#237;picas&#46; Se encontraron c&#233;lulas disquerat&#243;sicas en un 55&#37; de los casos&#44; as&#237; como una hiperpigmentaci&#243;n de la capa basal en el 70&#44;6&#37;&#46; Los melanocitos mostraban un aumento de su tama&#241;o en un 84&#44;3&#37; de las muestras y en un 35&#37; eran adem&#225;s at&#237;picos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el 96&#37; de las biopsias a nivel de dermis papilar y porci&#243;n superior de dermis reticular se observaban luces vasculares dilatadas&#44; con c&#233;lulas endoteliales prominentes y n&#250;cleo hipercrom&#225;tico en el 27&#44;1&#37; de las mismas&#46; Numerosos melan&#243;fagos &#40;80&#37;&#41;&#44; c&#233;lulas fusiformes grandes de apariencia fibrobl&#225;stica &#40;63&#44;3&#37;&#41;&#44; algunas de ellas estrelladas y en un caso con marcada atipia&#44; edema &#40;41&#44;7&#37;&#41;&#44; fibrosis d&#233;rmica &#40;36&#44;7&#37;&#41; y un ligero infiltrado linfocitario &#40;63&#44;3&#37;&#41; fueron los otros hallazgos m&#225;s destacados&#46; En alg&#250;n caso aislado encontramos espongiosis&#44; infiltrados de eosin&#243;filos o necrosis fibrinoide vascular&#46; Todos estos cambios histol&#243;gicos no estaban presentes en las biopsias diagn&#243;sticas de MF previas al tratamiento con BCNU t&#243;pica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios inmunohistoqu&#237;micos demostraron que un gran porcentaje de c&#233;lulas fusiformes grandes eran factor XIIIa positivas&#59; por otra parte se pudo confirmar la naturaleza melanoc&#237;tica de las c&#233;lulas que se hab&#237;an interpretado como tales&#44; al resultar positiva la tinci&#243;n con S100 y HMB-45&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSI&#211;N</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito diversos patrones histiol&#243;gicos asociados a complicaciones cut&#225;neas tras el tratamiento t&#243;pico o sist&#233;mico de agentes quimioter&#225;picos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los principales patrones descritos encontramos dermatitis espongi&#243;tica&#44; dermatitis de la interfase&#44; alteraciones glandulares&#44; alteraciones de los fol&#237;culos&#44; dermatitis sin afectaci&#243;n epid&#233;rmica&#44; dermatitis esclerosante&#44; hiperpigmentaci&#243;n&#44; alteraciones vasculares y necrosis de tejidos blandos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los cambios histopatol&#243;gicos descritos en este estudio tras tratamiento t&#243;pico con BCNU en pacientes con MF semejan parcialmente el patr&#243;n descrito de dermatitis de la interfase con alteraciones de la maduraci&#243;n asociado a agentes quimioter&#225;picos como busulf&#225;n&#44; bleomicina&#44; metotrexante&#44; etop&#243;sido y dacarbina entre otros &#40;8-11&#41;&#44; aunque en la mayor&#237;a de estos casos los f&#225;rmacos se administran de forma sist&#233;mica&#46; Sin embargo&#44; las alteraciones en la dermis son mucho m&#225;s expresivas tras el tratamiento con BCNU&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros hallazgos histol&#243;gicos son muy similares a aquellos aportados por Reddy et al en 1996 tras tratamiento con mostaza nitrogenada t&#243;pica en pacientes con MF &#40;5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El patr&#243;n de dermatitis de la interfase con alteraciones de la maduraci&#243;n se caracteriza por degeneraci&#243;n hidr&#243;pica de la capa basal&#44; c&#233;lulas disquerat&#243;sicas y grandes queratinocitos at&#237;picos con alteraciones m&#225;s o menos marcadas de la maduraci&#243;n&#46; El estrato c&#243;rneo frecuentemente muestra una hiperqueratosis compacta y la epidermis presenta una atrofia cuyo grado depende de la intensidad de la reacci&#243;n&#46; En la dermis destacan los espacios vasculares dilatados y la presencia de &#171;fibroblastos&#187; estrellados &#40;8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como hemos detallado antes en el apartado de resultados&#44; la mayor&#237;a de nuestras biopsias mostraban los cambios t&#237;picos que caracterizan el patr&#243;n de interfase&#46; Los cambios m&#225;s frecuentes en epidermis fueron la hiperqueratosis&#44; degeneraci&#243;n hidr&#243;pica de la capa basal&#44; hiperpigmentaci&#243;n y melanocitos aumentados de tama&#241;o&#44; todos ellos en un porcentaje superior al 70&#37;&#46; Otros datos epid&#233;rmicos con una frecuencia superior al 50&#37; fueron la atrofia epid&#233;rmica y la disqueratosis m&#225;s o menos marcada&#46; Por otro lado&#44; en dermis destacaba la presencia de luces vasculares marcadamente dilatadas en casi todos los casos&#44; as&#237; como numerosos melan&#243;fagos y c&#233;lulas intersticiales fusiformes aumentadas de tama&#241;o y en ocasiones estrelladas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las principales diferencias entre nuestros hallazgos y aquellos aportados por Reddy et al tras tratamiento con mostaza nitrogenada t&#243;pica fueron un mayor porcentaje de degeneraci&#243;n hidr&#243;pica de la capa basal &#40;76&#44;5&#37; frente a 53&#44;3&#37;&#41;&#44; una atrofia epid&#233;rmica m&#225;s marcada &#40;52&#44;9&#37; frente a 26&#44;6&#37;&#41;&#44; pero un porcentaje mucho menor de alteraciones en la maduraci&#243;n de los queratinocitos &#40;17&#44;5&#37; frente a 100&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ambos estudios mostraban cambios en dermis&#44; tales como telangiectasias&#44; c&#233;lulas de aspecto fibrobl&#225;stico aumentadas de tama&#241;o y en ocasiones estrelladas y grandes melanocitos&#44; pero sorprendentemente en ambos estudios la atipia en dermis no se limitaba a las c&#233;lulas descritas previavemente&#44; sino que en un 27&#44;1&#37; de nuestras biopsias y en un 60&#37; de aquellas estudiadas por Reddy tras mostaza nitrogenada t&#243;pica se extend&#237;a a las c&#233;lulas endoteliales&#44; que se tornaban prominentes y con n&#250;cleos grandes e hipercrom&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es ampliamente conocido que el uso de agentes alquilantes&#44; como la mostaza nitrogenada&#44; modifican la estructura del DNA celular&#44; como hemos se&#241;alado anteriormente&#44; provocando enlaces cruzados en las cadenas de DNA que impiden la separaci&#243;n de ambas cadenas&#44; paso previo y necesario a la replicaci&#243;n del mismo&#46; Por todo esto su uso t&#243;pico se ha se&#241;alado como riesgo potencial de desarrollar neoplasias cut&#225;neas como queratosis act&#237;nicas&#44; y carcinomas basocelulares y espinocelulares &#40;12&#41;&#46; Sin embargo&#44; hasta la fecha no hay ning&#250;n caso descrito tras el uso de BCNU t&#243;pica&#46; Quiz&#225; el menor porcentaje de alteraciones en la maduraci&#243;n de los queratinocitos frente a las observadas con mostaza nitrogenada podr&#237;a explicar ese hecho&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es bien conocido que en la piel sana se encuentran presentes c&#233;lulas dendr&#237;ticas que expresan factor XIIIa y que en diversas entidades patol&#243;gicas tanto reactivas como neopl&#225;sicas se encuentran aumentadas en n&#250;mero y tama&#241;o &#40;sarcoma de Kaposi&#44; micosis fungoide&#44; psoriasis&#44; dermatitis at&#243;pica&#44; etc&#46;&#41;&#46; Asimismo en algunos casos tras PUVA de larga duraci&#243;n y tras radioterapia se ha observado c&#233;lulas d&#233;rmicas alteradas que marcaban con factor XIIIa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio a&#241;ade el tratamiento t&#243;pico con BCNU a la lista de entidades en las que el dendrocito d&#233;rmico se encuentra en mayor n&#250;mero de lo normal&#44; y adem&#225;s sugiere que la mayor&#237;a de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas at&#237;picas que se observaron en dermis proceden del dendrocito d&#233;rmico&#46; Su papel exacto sigue sin conocerse&#59; probablemente estas c&#233;lulas podr&#225;n modificarse en respuesta a la expresi&#243;n de citocinas&#46; Tambi&#233;n se ha especulado sobre su papel patog&#233;nico en aquellas entidades donde existen fen&#243;menos de fibrosis en la dermis &#40;13&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio nos ha permitido conocer los cambios histopatol&#243;gicos caracter&#237;sticos de las lesiones cut&#225;neas tras el uso de BCNU t&#243;pico&#44; que hasta ahora no conoc&#237;amos&#46; Se necesitan nuevos estudios que incluyan un amplio n&#250;mero de pacientes tratados con BCNU t&#243;pico para poder determinar c&#243;mo y en qu&#233; grado la presencia de determinados cambios histopatol&#243;gicos va asociada a mayor riesgo de carcinog&#233;nesis cut&#225;nea futura&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">El BCNU t&#243;pico debe ser a&#241;adido a la lista de agentes quimioter&#225;picos que producen atipia histol&#243;gica en la piel&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos histopatol&#243;gicos tras el tratamiento con BCNU t&#243;pica corresponden a una dermatitis de la interfase con alteraciones de la maduraci&#243;n y marcadas alteraciones d&#233;rmicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La principal diferencia con los cambios observados tras el tratamiento con mostaza nitrogenada t&#243;pica es el menor porcentaje de alteraciones en la maduraci&#243;n celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta el momento la descripci&#243;n de los hallazgos histopatol&#243;gicos t&#237;picos tras el tratamiento con BCNU t&#243;pico no hab&#237;a sido detallada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la presencia de un notable menor porcentaje en las alteraciones de la maduraci&#243;n de los queratinocitos frente a la mostaza nitrogenada parecen indicar un menor riesgo de carcinog&#233;nesis cut&#225;nea&#44; se necesitan estudios adicionales que lo corroboren&#46;</p>"
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Vol. 92. Núm. 12.
Páginas 567-573 (diciembre 2001)
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Hallazgos histopatológicos cutáneos tras tratamiento con BCNU tópico en pacientes con micosis fungoide*
Cutaneous histopathologic findings in mycosis fungoides patients after treatmen with BCNU. 
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G. Fernández Buezoa, J. Fraga Fernándezb
a Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
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Los efectos secundarios cutáneos más frecuentes en los pacientes con micosis fungoide tratados con BCNU tópico son el eritema, asociado en la mayoría de los casos a hiperpigmentación y telangiectasias. Revisamos 43 biopsias cutáneas obtenidas de 15 pacientes diagnosticados de micosis fungoide tras tratamiento con CBCNU tópico en un período comprendido entre 2 y 14 meses. Las biopsias se tomaron de áreas no fotoexpuestas que presentaban telangiectasias o aspecto poiquilodérmico. Los cambios histopatólogicos más frecuentes fueron hiperqueratosis, atrofia epidérmica, degeneración hidrópica de la capa basal, hiperpigmentación, hiperplasia melanocítica, vasos dilatados con células endoteliales prominentes, melanófagos, fibroblastos aumentados de tamaño y en ocasiones estrellados. Las alteraciones en la maduración de los queratinocitos fue un hallazgo menos frecuente. Todos estos cambios semejan los descritos asociados al uso de algunos agentes quimioterápicos sistémicos y los observados tras mostaza nitrogenada tópica. La mayor diferencia con esta última es el menor porcentaje de alteraciones en la maduración celular, sobre todo en los queratinocitos, lo cual podría explicar que hasta ahora no se hayan descrito casos de carcinogénesis cutánea asociada al uso de BCNU tópica. Concluimos que el BCNU debe ser añadido a la lista de agentes quimioterápicos que causan un patrón de dermatitis de interfase con alteraciones de la maduración celular. Hasta el momento no existen estudios similares que describan los cambios histopatológicos cutáneos tras el uso de este fármaco.
Palabras clave:
Micosis fungoide, BCNU tópico
The most frequent cutaneous effects in theatment of mycosis fungoides with topical BCNU include notably erythema, skin tendermess, hyperpigmentation and telangiectasia. We reviewed 43 biopsy specimens from 15 patients with mycosis fungoides (MF) treated with topical BCNU for 2-14 months. Biopsies were taken from poikilodermatous patches from sun-protected areas. The most common histological changes were hyperqueratosis, atrophic epidermis, vacuolar alteration of the basal layer, disqueratotic cells, basal hyperpigmentation, hyperplasic melanocytes, dilated vases, with plump endothelial cells, melanophages, enlarged fibroblasts, and large stellate fibroblasts. Abnormal keratinocytes maturation was a less frequent finding. These atypical histological changes resemble, in part, those describe in association with systemic chemotherapeutic agents, and with topical nitrogen mustard. The main difference in the lower percentage of keratinocytes maturation arrest, and this could be the reason that todate no cutaneous carcinogenesis has been described related to the topical use of BCNU. We conclude that topical BCNU should be added to the list of chemotherapeutic agents that produce the pattern of vacuolar change with a maturation arrest. To our Knowledge no previous studies about histological changes after topical BCNU treatment has been reported.
Keywords:
Mycosis fungoides
Topical BCNU
Texto completo

* Este trabajo obtuvo el Premio Academia Espa-ñola de Dermatología y Venereología 2001.

INTRODUCCIÓN

La quimioterapia tópica ha jugado un importante papel en el arsenal terapéutico de los linfomas cutáneos de células T (LCCT) en estadios iniciales de la enfermedad. La mecloretamina tópica y la carmustina (BCNU) son los agentes quimioterápicos que de manera tópica se han utilizado para este fín.

La mecloretamina [metil-bis (2-cloroetilo) amina hidroclorida] (HN2) es el prototipo de las mostazas nitrogenadas, un grupo de compuestos que comparten una gran semejanza con el gas mostaza usado en la primera guerra mundial como arma militar. Una década más tarde, Goodman y Gilman, en la Universidad de Yale, observaron que sus propiedades citotóxicas eran muy selectivas para los tejidos con una rápida proliferación, en particular tejidos linfoides, postulando su posible papel terapéutico en linfomas. No fue hasta la década de 1950 (1) cuando la mecloretamina tópica entró a formar parte del arsenal terapéutico de los linfomas cutáneos. Las propiedades alquilantes sobre el DNA en las células en estado de rápida división y multiplicación es la base de su acción terapéutica.

La carmustina (biscloroetilnitrosourea), también llamada BCNU, se ha utilizado en el tratamiento de neoplasias del sistema nervioso central, linfomas, melanoma y otros tumores. Se viene utilizando de forma tópica para los LCCT desde 1971 (2). Al igual que el compuesto anterior, su principal modo de acción se debe a sus propiedades alquilantes sobre el DNA, intercalando enlaces cruzados que impiden la separación de las cadenas de DNA, paso previo para su replicación.

Se han descrito diversos efectos secundarios asociados al uso de BCNU tópico, la mayoría de ellos cutáneos. Entre los efectos sistémicos asociados a este tratamiento el más observado es una leve depresión de médula ósea y raramente alteraciones en las transaminasas. Entre los cambios cutáneos asociados al BCNU tópico destaca el eritema que en mayor o menor grado aparece prácticamente las áreas intertriginosas. Se trata de lesiones maculares similares a las quemaduras tras una intensa exposición solar. El eritema se acompaña de una leve disestesia que puede durar varios meses. En muchos casos el eritema es seguido de cambios telangiectásicos en la piel y a veces de áreas poiquilodérmicas que pueden persistir meses o años. Afecta principalmente tronco y glúteos y es excepcional en cara y manos. También se ha descrito reacciones liquenoides e hiperpigmentación cutánea, así como reacciones de hipersensibilidad, de poca intensidad y limitadas a la piel. No hemos encontrado ningún casos en la literatura de tumores asociados al uso de BCNU tópico (3, 4).

Es bien conocido que los agentes quimioterápicos, ya sean de forma tópica o sistémica, provocan frecuentemente erupciones cutáneas que en muchos casos son difíciles de diagnosticar, planteándose el diagnóstico diferencial con infecciones víricas, bacterianas y fúngicas, así como con la propia enfermedad y con erupciones medicamentosas provocadas por otro tipo de drogas. El conocer los cambios histopatológicos característicos de este tipo de erupciones supone una gran ayuda en el diagnóstico, así como en la identificación del agente sospechoso. Se han descrito varios patrones histológicos, característicos de distintos agentes quimioterápicos, utilizados tanto de forma sistémica como tópica.

Reddy et al publicaron en 1996 los hallazgos clínicos e histológicos en 10 pacientes diagnosticados de micosis fungoide tras tratamiento con mostaza nitrogenada tópica. Los hallazgos más destacados consistían en una moderada dermatitis de la interfase con atipia celular (5). En cuanto al BCNU, no hemos encontrado ningún estudio que describa los cambios histopalógicos que sufre la piel tras el tratamiento.

En el presente estudio revisamos 43 biopsias cutáneas procedentes de 15 pacientes diagnosticados de micosis fungoide tras tratamiento con BCNU tópico. El objetivo del estudio es describir y analizar los cambios histopalógicos producidos por la aplicación tópica de BCNU en pacientes con micosis fungoide. No es objetivo del estudio valorar la eficacia del tratamiento.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se incluyen 43 biopsias cutáneas procedentes de 15 pa-ciente diagnosticados clínica e histológicamente de micosis fungoide (MF) en estadios I-IIa tratados con BCNU tópico en nuestro hospital desde enero de 1998 hasta diciembre de 1999. Se excluyeron todos aquellos pacientes en estadios avanzados de la enfermedad, así como aquellos con historia de radioterapia o quimioterapia sistémica previa o PUVA de muy larga duración. El diagnóstico histológico de MF se realizó de acuerdo con los criterios de Lever (6) y se utilizó la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (7). Se trataba de siete varones y ocho mujeres de edades comprendidas entre 29 y 79 años (media: 51,3 años).

Las biopsias se obtuvieron de zonas no fotoexpuestas de tronco o extremidades que mostraban áreas telangiectásicas o poiquilodérmicas tras tratamiento de 2 a 14 meses con 10 mg/día de BCNU tópico (Figs. 1 y 2). Se excluyeron todas aquellas muestras que mostraron signos clínicos o histológicos de MF en el momento de la toma de la muestra.

FIG. 1.--Piel de zona abdominal de aspecto poiquilodérmico marcado.

FIG. 2.--Piel de zona axilar con hiperpigmentación y telangiectasias.

Fueron fijadas en formol, incluidas en parafina y teñidas con hematoxilina-eosina. Se realizaron múltiples cortes de cada una de las muestras y se valoraron sólo aquellas que presentaban epidermis y dermis.

En la epidermis se estudiaron los cambios en el grosor de la misma, características del estrato córneo, cambios en la morfología de los queratinocitos y melanocitos, alteraciones a nivel de la capa basal, así como trastornos de la maduración celular. En la dermis se valoró el plexo vascular superficial, la morfología de las células endoteliales, la presencia de células intersticiales fusiformes, las características del infiltrado inflamatorio, así como la presencia de edema y fibrosis a este nivel.

En ocho biopsias se realizó estudio inmunohistoquímico con factor XIIIa (1/4000, Behring) que marca dendrocitos dérmicos, S-100 (1/4000, Dako) que tiñe melanocitos entre otras células, HMB-45 (prediluido, Master Diagnóstica MD) con afinidad por los melanocitos y CD-3 (prediluído, Dako) cuyo marcaje indica linfocitos T.

Todas las biopsias fueron valoradas por dos observadores independientes.

RESULTADOS

Los hallazgos histológicos presentes en las 43 biopsias obtenidas tras tratamiento con BCNU tópico se recogen en la tabla I y Figs. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10).

FIG. 3.--Evidentes alteraciones madurativas de los queratinocitos con atipia citológica y binucleada.

FIG. 4.--Dermatitis de interfase de tipo vacuolar con marcadas alteraciones madurativas de los queratinocitos y figuras de mitosis atípicas.

FIG. 5.--Piel con hiperqueratosis, acantosis y fibrosis dérmica.

FIG. 6.--Melanocitos atípicos basales.

FIG. 7.--Tinción con HMB-45 de las células anteriores.

FIG. 8.--Piel con marcado edema dérmico y ectasia del plexo vascular superficial.

FIG. 9.--Ocasionales células endoteliales atípicas revistiendo los espacios vasculares.

FIG. 10.--A: Proliferación de células intersticiales dérmicas fusiformes estrelladas y con frecuencia multinucleadas, asociadas a un moderado infiltrado linfocitario. B: Presencia de células intersticiales dérmicas de tamaño grande y con marcada atipia celular.

El estrato córneo mostraba en el 76,5% de los casos un grado variable de hiperqueratosis. El grosor epidérmico era normal en el 45% de las biopsias, atrófico en el 52,9% y aumentado en el 5,8%. Se observó una ligera degeneración hidrópica de la capa basal en el 76,5% de las muestras. En un 17,5% los queratinocitos sufrían ciertos cambios, la mayoría de las veces estaban aumentados de tamaño, con un gran núcleo de aspecto vacuolado y un nucléolo prominente, e incluso en algunos casos observamos queratinocitos binucleados o multinucleados con pérdida de polaridad. En zona suprabasal se reconocían ocasionalmente mitosis, que en algunos casos eran atípicas. Se encontraron células disqueratósicas en un 55% de los casos, así como una hiperpigmentación de la capa basal en el 70,6%. Los melanocitos mostraban un aumento de su tamaño en un 84,3% de las muestras y en un 35% eran además atípicos.

En el 96% de las biopsias a nivel de dermis papilar y porción superior de dermis reticular se observaban luces vasculares dilatadas, con células endoteliales prominentes y núcleo hipercromático en el 27,1% de las mismas. Numerosos melanófagos (80%), células fusiformes grandes de apariencia fibroblástica (63,3%), algunas de ellas estrelladas y en un caso con marcada atipia, edema (41,7%), fibrosis dérmica (36,7%) y un ligero infiltrado linfocitario (63,3%) fueron los otros hallazgos más destacados. En algún caso aislado encontramos espongiosis, infiltrados de eosinófilos o necrosis fibrinoide vascular. Todos estos cambios histológicos no estaban presentes en las biopsias diagnósticas de MF previas al tratamiento con BCNU tópica.

Los estudios inmunohistoquímicos demostraron que un gran porcentaje de células fusiformes grandes eran factor XIIIa positivas; por otra parte se pudo confirmar la naturaleza melanocítica de las células que se habían interpretado como tales, al resultar positiva la tinción con S100 y HMB-45.

DISCUSIÓN

Se han descrito diversos patrones histiológicos asociados a complicaciones cutáneas tras el tratamiento tópico o sistémico de agentes quimioterápicos.

Entre los principales patrones descritos encontramos dermatitis espongiótica, dermatitis de la interfase, alteraciones glandulares, alteraciones de los folículos, dermatitis sin afectación epidérmica, dermatitis esclerosante, hiperpigmentación, alteraciones vasculares y necrosis de tejidos blandos.

Los cambios histopatológicos descritos en este estudio tras tratamiento tópico con BCNU en pacientes con MF semejan parcialmente el patrón descrito de dermatitis de la interfase con alteraciones de la maduración asociado a agentes quimioterápicos como busulfán, bleomicina, metotrexante, etopósido y dacarbina entre otros (8-11), aunque en la mayoría de estos casos los fármacos se administran de forma sistémica. Sin embargo, las alteraciones en la dermis son mucho más expresivas tras el tratamiento con BCNU.

Nuestros hallazgos histológicos son muy similares a aquellos aportados por Reddy et al en 1996 tras tratamiento con mostaza nitrogenada tópica en pacientes con MF (5).

El patrón de dermatitis de la interfase con alteraciones de la maduración se caracteriza por degeneración hidrópica de la capa basal, células disqueratósicas y grandes queratinocitos atípicos con alteraciones más o menos marcadas de la maduración. El estrato córneo frecuentemente muestra una hiperqueratosis compacta y la epidermis presenta una atrofia cuyo grado depende de la intensidad de la reacción. En la dermis destacan los espacios vasculares dilatados y la presencia de «fibroblastos» estrellados (8).

Como hemos detallado antes en el apartado de resultados, la mayoría de nuestras biopsias mostraban los cambios típicos que caracterizan el patrón de interfase. Los cambios más frecuentes en epidermis fueron la hiperqueratosis, degeneración hidrópica de la capa basal, hiperpigmentación y melanocitos aumentados de tamaño, todos ellos en un porcentaje superior al 70%. Otros datos epidérmicos con una frecuencia superior al 50% fueron la atrofia epidérmica y la disqueratosis más o menos marcada. Por otro lado, en dermis destacaba la presencia de luces vasculares marcadamente dilatadas en casi todos los casos, así como numerosos melanófagos y células intersticiales fusiformes aumentadas de tamaño y en ocasiones estrelladas.

Las principales diferencias entre nuestros hallazgos y aquellos aportados por Reddy et al tras tratamiento con mostaza nitrogenada tópica fueron un mayor porcentaje de degeneración hidrópica de la capa basal (76,5% frente a 53,3%), una atrofia epidérmica más marcada (52,9% frente a 26,6%), pero un porcentaje mucho menor de alteraciones en la maduración de los queratinocitos (17,5% frente a 100%).

Ambos estudios mostraban cambios en dermis, tales como telangiectasias, células de aspecto fibroblástico aumentadas de tamaño y en ocasiones estrelladas y grandes melanocitos, pero sorprendentemente en ambos estudios la atipia en dermis no se limitaba a las células descritas previavemente, sino que en un 27,1% de nuestras biopsias y en un 60% de aquellas estudiadas por Reddy tras mostaza nitrogenada tópica se extendía a las células endoteliales, que se tornaban prominentes y con núcleos grandes e hipercromáticos.

Es ampliamente conocido que el uso de agentes alquilantes, como la mostaza nitrogenada, modifican la estructura del DNA celular, como hemos señalado anteriormente, provocando enlaces cruzados en las cadenas de DNA que impiden la separación de ambas cadenas, paso previo y necesario a la replicación del mismo. Por todo esto su uso tópico se ha señalado como riesgo potencial de desarrollar neoplasias cutáneas como queratosis actínicas, y carcinomas basocelulares y espinocelulares (12). Sin embargo, hasta la fecha no hay ningún caso descrito tras el uso de BCNU tópica. Quizá el menor porcentaje de alteraciones en la maduración de los queratinocitos frente a las observadas con mostaza nitrogenada podría explicar ese hecho.

Es bien conocido que en la piel sana se encuentran presentes células dendríticas que expresan factor XIIIa y que en diversas entidades patológicas tanto reactivas como neoplásicas se encuentran aumentadas en número y tamaño (sarcoma de Kaposi, micosis fungoide, psoriasis, dermatitis atópica, etc.). Asimismo en algunos casos tras PUVA de larga duración y tras radioterapia se ha observado células dérmicas alteradas que marcaban con factor XIIIa.

El presente estudio añade el tratamiento tópico con BCNU a la lista de entidades en las que el dendrocito dérmico se encuentra en mayor número de lo normal, y además sugiere que la mayoría de las células dendríticas atípicas que se observaron en dermis proceden del dendrocito dérmico. Su papel exacto sigue sin conocerse; probablemente estas células podrán modificarse en respuesta a la expresión de citocinas. También se ha especulado sobre su papel patogénico en aquellas entidades donde existen fenómenos de fibrosis en la dermis (13).

Este estudio nos ha permitido conocer los cambios histopatológicos característicos de las lesiones cutáneas tras el uso de BCNU tópico, que hasta ahora no conocíamos. Se necesitan nuevos estudios que incluyan un amplio número de pacientes tratados con BCNU tópico para poder determinar cómo y en qué grado la presencia de determinados cambios histopatológicos va asociada a mayor riesgo de carcinogénesis cutánea futura.

CONCLUSIONES

El BCNU tópico debe ser añadido a la lista de agentes quimioterápicos que producen atipia histológica en la piel.

Los hallazgos histopatológicos tras el tratamiento con BCNU tópica corresponden a una dermatitis de la interfase con alteraciones de la maduración y marcadas alteraciones dérmicas.

La principal diferencia con los cambios observados tras el tratamiento con mostaza nitrogenada tópica es el menor porcentaje de alteraciones en la maduración celular.

Hasta el momento la descripción de los hallazgos histopatológicos típicos tras el tratamiento con BCNU tópico no había sido detallada.

Aunque la presencia de un notable menor porcentaje en las alteraciones de la maduración de los queratinocitos frente a la mostaza nitrogenada parecen indicar un menor riesgo de carcinogénesis cutánea, se necesitan estudios adicionales que lo corroboren.

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