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Vol. 110. Núm. 1.
Páginas 53-56 (Enero - Febrero 2019)
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DOI: 10.1016/j.ad.2017.10.020
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FR-Inmunoterapia en el cáncer cutáneo avanzado
Immunotherapy For Advanced Skin Cancer
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D. Morgado-Carrasco
Autor para correspondencia
danielmorgado@yahoo.com.ar

Autor para correspondencia.
, F. Terc, S.S. Ertekin, L. Ferrandiz
Unidad de Melanoma, Departamento de Dermatología, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
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Tabla 1. Nuevos agentes inmunoterapéuticos utilizados en cáncer cutáneo avanzado
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El desarrollo de fármacos capaces de estimular la respuesta inmune para destruir las células tumorales ha revolucionado el tratamiento del melanoma avanzado. Ipilimumab, anti-CTLA-4 aprobado para el tratamiento del melanoma metastásico y como adyuvante en el melanoma estadio iii, fue el primero de una creciente lista de agentes (tabla 1) en demostrar un aumento de la supervivencia en estos pacientes1. Pembrolizumab y nivolumab, fármacos anti-PD1, han demostrado incrementar la supervivencia de pacientes con melanoma metastásico respecto a anti-CTLA-4, siendo tratamiento de primera línea en melanoma BRAF nativo y parte de la primera línea en BRAF mutado. La respuesta aumenta al combinarlos con anti-CTLA-4, aunque también su toxicidad1. Actualmente se está estudiando su papel en la adyuvancia del melanoma, con varios ensayos clínicos abiertos.

Tabla 1.

Nuevos agentes inmunoterapéuticos utilizados en cáncer cutáneo avanzado

Agente  Diana terapéutica  Mecanismo de acción  Vía de administración  Efectos adversosa  Aprobaciones por la FDA y la EMA en cáncer cutáneo 
Ipilimumab (Yervoy®, Bristol-Myers Squibb)  CTLA-4  Anticuerpo IgG1 recombinante humano que se une al receptor CTLA-4 del linfocito T bloqueando su unión al ligando CD80/CD86. Esto impide la inhibición de los linfocitos T, aumentando su activación y proliferación  Intravenosa  Dermatológicos: prurito, rash, vitíligo (son los efectos secundarios más frecuentes)
Gastrointestinales: diarrea, vómitos, enterocolitis autoinmune
Hepáticos: aumento de transaminasas, hepatitis autoinmune
Neurológicos y musculoesqueléticos: fatiga, mialgias, Guillain-Barré, neuropatía periférica
Endocrinometabólicos: hiponatremia, hipokalemia, hipopituitarismo autoinmune, hipotiroidismo autoinmune, hipertiroidismo autoinmune, diabetes mellitus, anorexia
Renales: aumento de la creatinina sérica, nefritis autoinmune
Hematológicos: anemia, linfopenia
Cardiovasculares: tromboembolismo pulmonar, edema periférico, arritmias ventriculares
Respiratorios: tos, disnea, infecciones respiratorias altas, neumonitis autoinmune
Melanoma metastásico (2011).
Adyuvancia en melanoma avanzado (2015)
Melanoma irresecable o metastásico en mayores de 12 años (2017) 
Nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb)  PD1  Anticuerpo monoclonal IgG4 completamente humano que bloquea la interacción entre PD1 y su ligando. Las células tumorales expresan el ligando de PD1 y PD2, que al interactuar con el receptor PD1 de los linfocitos T inhiben su actividad. Este fármaco impide la inhibición de los linfocitos T por las células tumorales  intravenosa  Melanoma metastásico (2014)b
Autorización retirada por la EMA el 2015c 
Pembrolizumab (Keytruda®, Merck Sharp & Dohme)  PD1  Anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 kappa que bloquea la interacción entre PD1 y su ligando (ver nivolumab)  Intravenosa  Melanoma metastásico (2014)b
 
Avelumab (Bavencio®, EMD Serono y Pfizer)  PD1 ligando  Anticuerpo monoclonal humano específico contra el ligando de PD1 (PD1L), impidiendo la unión a su receptor (PD1)
Esto impide la inhibición de los linfocitos T por parte de las células tumorales 
Intravenosa  Carcinoma de células de Merkel metastásico en mayores de 12 años (2017) 
Talimogene Laherparepvec (T-VEC®, Amgen)    Mecanismo de acción exacto desconocido
Virus herpes simple tipo 1 vivo, genéticamente modificado para replicarse en células tumorales y promover la secreción de estimuladores de colonias de granulocitos (GM-CSF). Provoca lisis tumoral, liberando antígenos que van a estimular la respuesta inmune antitumoral 
Intralesional  Locales: dolor en el sitio de inyección
Gastrointestinales: vómitos, diarrea
Neurológicos y musculoesqueléticos: mialgias, artralgias, vértigo
Respiratorios: síntomas flu-like 
Tratamiento local de metástasis de melanoma irresecable cutánea, subcutánea o ganglionar (2015) 

CTLA-4: Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4; EMA: European medicines agency; FDA: Food and drug administration; GMCSF: Recombinant Human Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor; PD1: Programmed Death-1.

a

Es importante la detección y tratamiento precoz de los efectos adversos, pudiendo emplearse esteroides e inmunosupresores (infliximab, micofenolato) o la suspensión del fármaco según la gravedad de la toxicidad.

Al utilizar la combinación de ipilimumab y nivolumab la toxicidad aumenta considerablemente (el 98% de los pacientes presentó efectos adversos siendo el 53% de grado 3-4)1.

b

Pembolizumab y nivolumab han presentado resultados prometedores en el tratamiento del carcinoma de Merkel avanzado, pero no están aprobados por la FDA para esta indicación.

c

La EMA retiró a finales del 2015 la autorización de comercialización de nivolumab en la Unión Europea a petición del fabricante (Bristol-Myers Squibb Pharma), debido a razones comerciales.

Fuente: Luu et al.1, Kaufman et al.2

También se han desarrollado virus oncolíticos como el talimogene laherparepvec (T-VEC®) administrado intralesionalmente y aprobado por la FDA en metástasis irresecables de melanoma1. Se está evaluando su utilidad en combinación con anti-PD1 en ensayos clínicos.

Pese al desarrollo de la inmunoterapia en el melanoma, esta no había demostrado su beneficio en otros cánceres cutáneos.

El tratamiento del carcinoma de Merkel metastásico es complejo. La quimioterapia solo presenta respuestas transitorias. Recientemente, avelumab, anticuerpo monoclonal anti-PDL1, ha sido aprobado por la FDA para su tratamiento, basándose en los resultados del ensayo clínico fase ii JAVELIN-Merkel-200 que incluyó a 88 pacientes, la mayoría de ellos con tumor primario cutáneo. En este estudio se evidenció una respuesta global en el 31,8% (n=28) (IC 95,9%: 21,9-43,1), con 8 respuestas completas. En el momento del análisis de los datos, la duración media de la respuesta era superior a 10,4 meses. El 6% (5/88) presentó efectos adversos graves2.

Las opciones terapéuticas en el carcinoma basocelular irresecable son limitadas, no existiendo actualmente una alternativa en caso de falta de respuesta a los inhibidores de la vía hedgehog (vismodegib, sonidegib, saridegib). Algunos estudios han demostrado la expresión de PDL1 en células neoplásicas y linfocitos intratumorales del carcinoma basocelular3. Además, se ha descrito una respuesta clínica completa con pembrolizumab en un paciente con carcinoma basocelular metastásico y progresión pese al tratamiento con saridegib3.

No existe actualmente consenso para el manejo del carcinoma epidermoide cutáneo (CEC) irresecable o metastásico. Recientemente se ha demostrado el aumento de expresión de PD1 y sus ligandos en 38 biopsias procedentes de 24 pacientes con CEC, siendo mayor en los de alto riesgo, especialmente en los tumores con invasión perineural4. En este sentido, se ha publicado el caso de un paciente con CEC localmente avanzado que presentó una remisión completa con pembrolizumab4. En la reunión de este año de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) se presentaron los resultados preliminares de un ensayo fase i con el anti-PD1 REGN2810 en pacientes con CEC avanzado, que mostraban una respuesta global en el 52% (12/23) de los individuos. Dos de ellos consiguieron una respuesta completa y el tratamiento fue bien tolerado5.

La inmunoterapia en el cáncer cutáneo tendrá un desarrollo exponencial en los próximos años. Es fundamental que el dermatólogo esté familiarizado con estos nuevos fármacos y sus toxicidades, para manejar adecuadamente a los pacientes con cáncer cutáneo avanzado.

Bibliografía
[1]
C. Luu, N.I. Khushalani, J.S. Zager.
Intralesional and systemic immunotherapy for metastatic melanoma.
Expert Opin Biol Ther., 16 (2016), pp. 1491-1499
[2]
H.L. Kaufman, J. Russell, O. Hamid, S. Bhatia, P. Terheyden, S.P. D’Angelo, et al.
Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: A multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial.
Lancet Oncol., 17 (2016), pp. 1374-1385
[3]
E.J. Lipson, M.T. Lilo, A. Ogurtsova, J. Esandrio, H. Xu, P. Brothers, et al.
Basal cell carcinoma: PD-L1/PD-1 checkpoint expression and tumor regression after PD-1 blockade.
J Immunother Cancer., 5 (2017), pp. 23
[4]
M.L. Stevenson, C.Q.F. Wang, M. Abikhair, N. Roudiani, D. Felsen, J.G. Krueger, et al.
Expression of programmed cell death ligand in cutaneous squamous cell carcinoma and treatment of locally advanced disease with pembrolizumab.
JAMA Dermatol., 153 (2017), pp. 299-303
[5]
Meeting Library | REGN2810: A fully human anti-PD-1 monoclonal antibody, for patients with unresectable locally advanced or metastatic cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC)— Initial safety and efficacy from expansion cohorts (ECs) of phase I study. [Internet] [consultado 7 Sep 2017]. Disponible en: http://meetinglibrary.asco.org/record/147288/Abstract
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