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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para optimizar la investigaci&#243;n en el campo de las anomal&#237;as vasculares es primordial partir de una clasificaci&#243;n con una nomenclatura precisa y universal&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">International Society for the Study of Vascular Anomalies</span> &#40;ISSVA&#41; fue creada en 1992 con el objetivo de consensuar el conocimiento de las lesiones vasculares entre los profesionales de distintas especialidades m&#233;dicas &#40;pediatras&#44; dermat&#243;logos&#44; cirujanos vasculares y pl&#225;sticos&#44; radi&#243;logos y pat&#243;logos&#44; entre otros&#41;&#44; y es extraordinario el avance cient&#237;fico alcanzado durante los &#250;ltimos a&#241;os&#46; La clasificaci&#243;n fue revisada en abril de 2014 &#40;Melbourne&#41;&#44; reconoci&#233;ndose que existen todav&#237;a anomal&#237;as vasculares de las que no est&#225; claramente definido su car&#225;cter malformativo o tumoral&#46; El denominado hemangioma verrucoso &#40;HV&#41; es un ejemplo de ello &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Imperial y Helwig fueron los que inicialmente consideraron el HV como una variante de malformaci&#243;n vascular que se extiende hasta el tejido subcut&#225;neo y que secundariamente desarrolla una acantosis reactiva de la epidermis e hiperqueratosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas recuerdan a una malformaci&#243;n vascular&#44; lo que ha llevado a que ciertos autores propongan el t&#233;rmino &#171;malformaci&#243;n vascular hiperquerat&#243;sica&#187; o &#171;malformaci&#243;n verrucosa&#187;&#46; Por otro lado&#44; presenta vasos con paredes engrosadas y membrana basal multilamelada&#44; y un perfil inmunohistoqu&#237;mico positivo para WT1 y GLUT1 que induce a clasificarlo como hemangioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; un grupo de investigadores del prestigioso <span class="elsevierStyleItalic">Boston Children&#39;s Hospital&#44; Harvard Medical School</span> han publicado el descubrimiento de una mutaci&#243;n som&#225;tica tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en la proteina activada por mit&#243;genos kinasa kinasa kinasa 3 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;MAP3K3&#41;</span> causante del HV&#44; y concluyen que la gen&#233;tica reafirma que se trata de una malformaci&#243;n venosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los autores realizaron secuenciaci&#243;n completa del exoma e investigaron la presencia de mutaciones som&#225;ticas afectando a un mismo gen en muestras de HV en 6 individuos no emparentados&#46; En 3 de los 6 individuos encontraron una mutaci&#243;n som&#225;tica <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en el gen <span class="elsevierStyleItalic">MAP3K3</span> &#40;c&#46;1323C&#62;G &#91;p&#46;Iso441Met&#93;&#41;&#44; que posteriormente fue validado a trav&#233;s de <span class="elsevierStyleItalic">droplet digital</span> PCR &#40;ddPCR&#41;&#46; Adicionalmente&#44; analizaron el ADN procedente de muestras de otros 4 casos de HV mediante ddPCR&#44; y encontraron la misma mutaci&#243;n en 3 casos&#46; No se observ&#243; esta mutaci&#243;n en tejido sano o saliva de los individuos afectos&#44; y tampoco en otras anomal&#237;as vasculares que incluyeron hemangiomas&#44; malformaciones capilares&#44; malformaciones linf&#225;ticas y malformaciones arteriovenosas&#46; Los resultados vienen respaldados por estudios realizados en ratones modificados gen&#233;ticamente que han demostrado el papel de la v&#237;a de la proteina quinasas activadas por mit&#243;genos &#40;MAPK&#41; en la proliferaci&#243;n y supervivencia de las c&#233;lulas endoteliales durante el desarrollo embrionario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La MAP3K3 es una prote&#237;na que participa en la cascada de se&#241;alizaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">angiopoyetina-1</span> &#40;ANG1&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">tunica intima endotelial kinasa-2</span> &#40;TIE2&#41;&#44; esta &#250;ltima implicada en las malformaciones venosas con una herencia autos&#243;mica dominante y en malformaciones venosas espor&#225;dicas&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la identificaci&#243;n de una mutaci&#243;n gen&#233;tica en la cascada final de la v&#237;a molecular Ang1-TIE2 causante de las malformaciones venosas presenta un punto de inflexi&#243;n en esta entidad que ha ocasionado una gran confusi&#243;n en la literatura&#46; Por una parte&#44; este hallazgo ratifica que el llamado hemangioma verrucoso tiene unas caracter&#237;sticas cl&#237;nico-evolutivas y una gen&#233;tica sugestivas de malformaci&#243;n venosa&#44; a pesar de su reactividad frente a los marcadores inmunohistoqu&#237;micos WT1 y GLUT1&#46; Por otra parte&#44; abre esperanzas a una terap&#233;utica dirigida&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Malformaci&#243;n vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hemangioma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hemangioma verrucoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Presentaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mayor&#237;a al nacimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mayor&#237;a tras nacimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mayor&#237;a al nacimiento o infancia temprana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Crecimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proporcional al crecimiento del individuo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exponencial y transitorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proporcional al crecimiento del individuo&#46; Aparici&#243;n con el tiempo de hiperqueratosis y lesiones sat&#233;lite&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Regresi&#243;n espont&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Marcadores inmunohistoqu&#237;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">WT1 negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 107. Núm. 5.
Páginas 427-428 (junio 2016)
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FR - Hemangioma verrucoso o malformación venosa verrucosa? Hacia una clasificación asentada en el estudio genético
Verrucous Hemangioma or Verrucous Venous Malformation? Towards a Classification Based on Genetic Analysis
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N. Knöpfela,
Autor para correspondencia
nicole.knopfel@gmail.com

Autor para correspondencia.
, P.H. Hoegerb
a Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Son Espases, Palma de Mallorca, Islas Baleares, España
b Servicio de Pediatría y Dermatología Pediátrica, Katholische Kinderkrankenhaus Wilhelmstift, Hamburg, Alemania
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Tabla 1. Distinción entre malformación vascular y tumor vascular-hemangioma. Características del hemangioma verrucoso
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Para optimizar la investigación en el campo de las anomalías vasculares es primordial partir de una clasificación con una nomenclatura precisa y universal. La International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) fue creada en 1992 con el objetivo de consensuar el conocimiento de las lesiones vasculares entre los profesionales de distintas especialidades médicas (pediatras, dermatólogos, cirujanos vasculares y plásticos, radiólogos y patólogos, entre otros), y es extraordinario el avance científico alcanzado durante los últimos años. La clasificación fue revisada en abril de 2014 (Melbourne), reconociéndose que existen todavía anomalías vasculares de las que no está claramente definido su carácter malformativo o tumoral. El denominado hemangioma verrucoso (HV) es un ejemplo de ello (tabla 1). Imperial y Helwig fueron los que inicialmente consideraron el HV como una variante de malformación vascular que se extiende hasta el tejido subcutáneo y que secundariamente desarrolla una acantosis reactiva de la epidermis e hiperqueratosis1. Sus características clínicas recuerdan a una malformación vascular, lo que ha llevado a que ciertos autores propongan el término «malformación vascular hiperqueratósica» o «malformación verrucosa». Por otro lado, presenta vasos con paredes engrosadas y membrana basal multilamelada, y un perfil inmunohistoquímico positivo para WT1 y GLUT1 que induce a clasificarlo como hemangioma2,3.

Tabla 1.

Distinción entre malformación vascular y tumor vascular-hemangioma. Características del hemangioma verrucoso

  Malformación vascular  Hemangioma  Hemangioma verrucoso 
Presentación  Mayoría al nacimiento  Mayoría tras nacimiento  Mayoría al nacimiento o infancia temprana 
Crecimiento  Proporcional al crecimiento del individuo  Exponencial y transitorio  Proporcional al crecimiento del individuo. Aparición con el tiempo de hiperqueratosis y lesiones satélite 
Regresión espontánea  No  Sí  No 
Proliferación endotelial  No  Sí  Sí 
Marcadores inmunohistoquímicos  WT1 negativo  WT1 positivo
GLUT1 positivo 
WT1 positivo
GLUT1 positivo
D2-40 negativo
Prox1 negativo 

D2-40 y Prox1: ambos marcadores para vasos linfáticos; GLUT1: Glucose transporter protein-1; WT1: Wilms tumor 1.

Recientemente, un grupo de investigadores del prestigioso Boston Children's Hospital, Harvard Medical School han publicado el descubrimiento de una mutación somática tipo missense en la proteina activada por mitógenos kinasa kinasa kinasa 3 (MAP3K3) causante del HV, y concluyen que la genética reafirma que se trata de una malformación venosa4. Los autores realizaron secuenciación completa del exoma e investigaron la presencia de mutaciones somáticas afectando a un mismo gen en muestras de HV en 6 individuos no emparentados. En 3 de los 6 individuos encontraron una mutación somática missense en el gen MAP3K3 (c.1323C>G [p.Iso441Met]), que posteriormente fue validado a través de droplet digital PCR (ddPCR). Adicionalmente, analizaron el ADN procedente de muestras de otros 4 casos de HV mediante ddPCR, y encontraron la misma mutación en 3 casos. No se observó esta mutación en tejido sano o saliva de los individuos afectos, y tampoco en otras anomalías vasculares que incluyeron hemangiomas, malformaciones capilares, malformaciones linfáticas y malformaciones arteriovenosas. Los resultados vienen respaldados por estudios realizados en ratones modificados genéticamente que han demostrado el papel de la vía de la proteina quinasas activadas por mitógenos (MAPK) en la proliferación y supervivencia de las células endoteliales durante el desarrollo embrionario5. La MAP3K3 es una proteína que participa en la cascada de señalización de la angiopoyetina-1 (ANG1) y tunica intima endotelial kinasa-2 (TIE2), esta última implicada en las malformaciones venosas con una herencia autosómica dominante y en malformaciones venosas esporádicas.

En conclusión, la identificación de una mutación genética en la cascada final de la vía molecular Ang1-TIE2 causante de las malformaciones venosas presenta un punto de inflexión en esta entidad que ha ocasionado una gran confusión en la literatura. Por una parte, este hallazgo ratifica que el llamado hemangioma verrucoso tiene unas características clínico-evolutivas y una genética sugestivas de malformación venosa, a pesar de su reactividad frente a los marcadores inmunohistoquímicos WT1 y GLUT1. Por otra parte, abre esperanzas a una terapéutica dirigida.

Bibliografía
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MEKK3 is required for endothelium function but is not essential for tumor growth and angiogenesis.
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