Las heparinas de bajo peso molecular se obtienen de la despolimerización de la heparina convencional, forman parte del arsenal terapéutico anticoagulante y se utilizan ampliamente con finalidad terapéutica o profiláctica de procesos tromboembólicos. Se administran inicialmente en la instauración de la anticoagulación oral a largo plazo, y son la alternativa de elección cuando es necesario sustituir dicha terapia oral para realizar procedimientos invasivos diagnósticos o terapéuticos. En las zonas de inyección pueden observarse reacciones como las frecuentes equimosis y más raramente placas eccematosas.

Presentamos un caso de reacción cutánea de tipo eccematoso inducida por Clexane® (enoxaparina), en el que hemos demostrado hipersensibilidad retardada mediante pruebas intradérmicas, así como reactividad cruzada a heparina no fraccionada y otras heparinas de bajo peso molecular disponibles en nuestro centro, confirmada con pruebas de provocación subcutánea.

Se trata de una mujer de 80 años con fibrilación auricular paroxística y doble lesión valvular aórtica que recibía anticoagulación oral con Sintrom® (bishidroxicumarina). Ingresó para la realización de un cateterismo cardiaco, necesario en el preoperatorio de su valvulopatía, y se sustituyó dicha anticoagulación oral por Clexane® (enoxaparina) subcutáneo a dosis de 40mg/24h. A los 4 días de iniciar su administración aparecieron pápulas eritematosas pruriginosas con tendencia a confluir, formando placas en las regiones periumbilicales, coincidiendo con las zonas de punción (fig. 1), que coexistían con lesiones a distancia de aspecto dishidrosiforme en las palmas de las manos (fig. 2). Tras 48h de terapia sustitutiva con heparina sódica intravenosa las lesiones se diseminaron. La biopsia cutánea mostraba espongiosis con ligera eosinofilia. Recordaba haber tenido una reacción local similar en un ingreso previo, motivado por el comienzo de la fibrilación auricular, en que había recibido Clexane® subcutáneo como paso previo a la anticoagulación oral, que se resolvió una vez instaurada dicha terapia oral.

Figura 1.

Lesiones de aspecto eccematoso periumbilicales en las zonas de administración de enoxaparina subcutánea.

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Figura 2.

Lesiones dishidrosiformes en la palma de la mano derecha.

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Ante la sospecha de una reacción de hipersensibilidad retardada a enoxaparina se suspendió la administración de heparina y se instauró de nuevo anticoagulación oral; precisó corticoterapia oral y tópica hasta la resolución de las lesiones en tres semanas. Se realizaron pruebas epicutáneas con la batería estándar del GEIDAC, batería de cosméticos de Chemotechnique® y heparinas (sódica, de bajo peso molecular disponibles en nuestro hospital), Arixtra® (fondaparinux) y Refludin® (lepirudina), que no mostraron positividades relevantes en la lectura a las 48 y a las 96h. Las pruebas intradérmicas fueron negativas en las lecturas realizadas a los 30min y a las 48 y 96h, sin embargo la lectura a los 7 días (fig. 3 A) fue positiva para Hibor® (bemiparina), Clexane® y heparina sódica®; dudosas para Fragmin® (dalteparina) y Fraxiparina® (nadroparina) y negativas para Arixtra® y Refludin®. Se realizaron pruebas de provocación mediante punción subcutánea para aquellos compuestos que presentaban una lectura dudosa o negativa en las pruebas intradérmicas: en la lectura a los 7 días resultaron positivas para Fragmin® y Fraxiparina® (figs. 3 B y C) y negativas para Arixtra® y Refludin®.

Figura 3.

Pruebas intradérmicas en el antebrazo derecho, lectura a los 7 días: positivas para A (Hibor® [bemiparina]), D (Clexane® [enoxaparina]) y F (heparina sódica®); dudosas para B (Fragmin® [dalteparina]) y C (Fraxiparina® [nadroparina]); y negativas para E (Arixtra® [fondaparinux]) y G (Refludin® [lepirudina]) (A). Prueba de provocación con Fraxiparina® (nadroparina) positiva en la lectura a los 7 días (B). Prueba de provocación con Fragmin® (dalteparina) positiva en la lectura a los 7 días (C).

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El caso descrito muestra un cuadro de reacción cutánea a enoxaparina de tipo eccematoso, localizado inicialmente en las zonas de punción que posteriormente se diseminó, posiblemente por reactividad cruzada con la heparina sódica. Las pruebas intradérmicas demostraron hipersensibilidad retardada a enoxaparina y además revelaron reactividad cruzada a heparina no fraccionada y otras heparinas de bajo peso molecular disponibles en nuestro centro, que se confirmó posteriormente con pruebas de provocación. La negatividad de las pruebas para Arixtra® (pentasacárido sintético de heparina) y Refludin® (análogo sintético derivado de hirudina) indica que ambas podrían utilizarse como sustitutivos de anticoagulación oral en la paciente.

La aparición de una reacción eccematosa en las zonas de punción subcutánea de heparina de bajo peso molecular se atribuye a un mecanismo de hipersensibilidad retardada frente a la molécula1. Se desconoce la incidencia de este efecto adverso, pero si consideramos el extenso uso de estos fármacos no parece ser muy común. Los determinantes antigénicos de la heparina aún no se han identificado; se cree que podría comportarse como un hapteno y precisaría de la unión a proteínas estructurales de la dermis o del tejido celular subcutáneo para adquirir propiedades antigénicas2,3. Debido a la relación estructural existente entre la heparina convencional, las heparinas de bajo peso molecular y fondaparinux, cuando se detecta una reacción de hipersensibilidad retardada frente a uno de los compuestos se debe interrumpir su administración y estudiar posibles reacciones cruzadas antes de iniciar una terapia sustitutiva4–6. Lepirudina se ha introducido recientemente como alternativa terapéutica en casos de hipersensibilidad a heparina; al no estar estructuralmente relacionada no tiene reactividad cruzada con ella ni con sus derivados7.

Para confirmar el diagnóstico de hipersensibilidad retardada a heparina se deben realizar pruebas intradérmicas, consideradas las más sensibles, así como pruebas de provocación subcutánea (patrón oro), utilizando todas las alternativas terapéuticas posibles (heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular y análogos sintéticos derivados de hirudina) con lectura a los 7 días8. Las pruebas epicutáneas tienen una utilidad muy limitada y suelen resultar falsamente negativas, porque son moléculas de gran tamaño que no penetran en la epidermis9.