Apremilast es un inhibidor oral de la fosfodiesterasa 4 que ejerce una acción inmunomoduladora, bloqueando parcialmente la expresión de citocinas proinflamatorias e induciendo la expresión de citocinas antiinflamatorias implicadas en la patogénesis de la psoriasis. Este fármaco está indicado en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave1 y en la artritis psoriásica, con un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptables a corto y largo plazo. Sin embargo, debido al perfil de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos pivotales de este fármaco, muy similar al de pacientes candidatos a terapia biológica2,3, existen deficiencias en el conocimiento de las posibilidades de apremilast en la práctica clínica habitual, tanto en relación con la identificación del paciente candidato a su prescripción como al correcto posicionamiento del fármaco respecto a otras terapias convencionales y biológicas. En este sentido, las recomendaciones consensuadas basadas en la opinión de los expertos y elaboradas a través de metodologías validadas y rigurosas aportan guías de trabajo útiles para estas situaciones, dotando a los expertos de información valiosa en la práctica clínica4.

A fin de complementar la evidencia disponible en la literatura sobre el uso de apremilast, un grupo de expertos llevó a cabo una evaluación de aquellos escenarios y aspectos en los que la información publicada se consideró insuficiente.

La eficacia de apremilast en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave se ha evaluado en diferentes ensayos clínicos aleatorizados de fase ii y de fase iii.

En los estudios de fase iii ESTEEM-1 y ESTEEM-22,3, un tercio de los pacientes tratados con apremilast alcanzaron una respuesta PASI 75 a la semana 16, frente a menos del 6% en la rama de placebo. En la semana 50, la mitad de los pacientes en tratamiento mantenían una respuesta PASI 75 y más del 75% una respuesta≥PASI 70.

Sin embargo, los datos obtenidos de los ensayos clínicos, aun cuando resultan significativos, no reflejan necesariamente, debido al perfil de selección, las perspectivas de un fármaco convencional de nueva generación como apremilast en la práctica clínica real.

El perfil en el que los clínicos consideraron que el uso de apremilast permite predecir mayores posibilidades de éxito sería el de un paciente con psoriasis moderada y estable. El concepto de psoriasis moderada no se encuentra definido ni aceptado de forma uniforme. Las directrices de la Academia Americana de Dermatología definen en 2011 3 categorías de enfermedad en función de la superficie corporal implicada y consideran psoriasis moderada aquella que afecta a una superficie corporal implicada de entre el 5 y el 10%8.

Knuckles et al. encontraron, a través de la realización de encuestas a dermatólogos norteamericanos, que aunque con notable dispersión, la mediana de aquellos consideraba psoriasis moderada aquella con una mediana de superficie corporal implicada del 5-10%9. Llamas-Velasco et al. proponen un valor de PASI para la psoriasis moderada<7 y DLQI≥5 o de 7-15 con independencia del valor del DLQI, que se solapa con los valores de PASI que claramente serían candidatos a terapia biológica10. En el estudio prospectivo LAPIS-PSO, que incluía 500 pacientes tratados en la práctica clínica real, se comprobó como las perspectivas de respuesta en cuanto a los pacientes que alcanzan la respuesta PASI 75 o PGA 0/1 fueron mayores en pacientes con PASI basal menor al de los estudios pivotales11,12. Papadavid et al. presentaron una serie de 51 pacientes en la práctica clínica real en los que el PASI medio fue de 10,8, de los que el 59,3% alcanzó una respuesta de al menos PASI 75 a las 16 semanas13. También fueron inferiores los valores de PASI presentados por Aragón-Miguel et al.14, 9,37, o Lukoviek et al.15, 9,01. En el estudio APRIL16, también sobre práctica real, los pacientes que continuaban en tratamiento a los 6 meses desde la primera prescripción presentaban un menor PASI inicial medio ?9,4? frente a aquellos que lo habían suspendido por falta de respuesta, 11,8.

La mayoría de los clínicos consideraron en este trabajo que apremilast, por sus características, es un tratamiento adecuado para pacientes en que hayan fracasado o estén contraindicados los tratamientos convencionales, pero preferentemente de forma previa a la indicación de terapia biológica. Esta consideración se aleja del perfil de los pacientes que se incluyeron en los ensayos pivotales, en gran medida con psoriasis muy grave y extensa, en donde con frecuencia habían fracasado los tratamientos biológicos, y puede modificar las perspectivas de respuesta. Por ejemplo, en el estudio ESTEEM-2 el porcentaje de pacientes tratados con apremilast que alcanzó una respuesta PASI 75 fue significativamente menor entre los que habían recibido tratamiento previo con terapias biológicas (22,8%) que entre los que no habían recibido ninguna terapia sistémica, biológica (31,9%) o convencional (33,3%)3.

El conjunto de pacientes que persistían en tratamiento activo también presentaban un menor valor medio de tratamientos sistémicos (media 1,47) y biológicos (0,20) que aquellos que no continuaban a los 6 meses (1,96 y 0,70, respectivamente). El 27% de los pacientes incluidos en este grupo había realizado tratamiento biológico previamente. Este posicionamiento de los clínicos, razonable teniendo en cuenta tanto la naturaleza de apremilast como fármaco convencional como sus perspectivas terapéuticas, ha quedado probablemente distorsionado en el acceso en la práctica clínica por cuestiones relacionadas con el reembolso, que lo han acercado al grupo de terapias biológicas17. A pesar de todas estas consideraciones, es cierto que no existen ensayos clínicos controlados que permitan perfilar de forma certera las perspectivas de apremilast en los pacientes con psoriasis moderada.

En este trabajo se puso de manifiesto que los clínicos participantes no exigen criterios objetivos de respuesta completa o casi completa ?medidas por el PASI absoluto? como criterio de respuesta al fármaco, ponderándose aquellos en gran medida con la satisfacción global reportada por el paciente, junto a la tolerabilidad y la seguridad del fármaco. Asimismo, se consideró que, en general, se puede asumir un margen de 24 semanas antes de decidir si continuar o no con el tratamiento. Esta consideración contrasta con los objetivos terapéuticos definidos en los ensayos clínicos y pone de manifiesto el camino por desarrollar todavía en la psoriasis en cuanto a objetivos terapéuticos e intervalos de evaluación, así como el papel del empoderamiento del usuario, reflejado en los objetivos referidos por el paciente18. Sin embargo, también hace difícil una evaluación objetiva de las perspectivas del fármaco con respecto a otras opciones disponibles en el mercado y la valoración de su eficiencia.

Aun cuando la evidencia disponible es limitada, los panelistas consideraron que las perspectivas terapéuticas de apremilast en áreas difíciles de tratar (palmas/plantas, uñas y cuero cabelludo) hacen del fármaco una opción terapéutica útil en pacientes con formas recalcitrantes en estas localizaciones. Esta consideración coincide con las observaciones, limitadas por el número de pacientes, en los ensayos clínicos de fase ii y de fase iii con apremilast19–21. También en estudios observacionales, como el estudio LAPIS-PSO, sobre práctica clínica real, se observó que a los 4 meses de tratamiento con apremilast un 62% de los pacientes había alcanzado una respuesta NAPSI-50, alrededor del 60% una puntuación de 0 o 1 en el índice ScPGA, y casi un 70% una puntuación de 0 o 1 en el índice PPPGA11,22 (Tabla S2. Ver material suplementario).

En el único estudio aleatorizado en el que se evalúa de forma específica el efecto de apremilast en la psoriasis palmoplantar, Bissonnette et al. no encontraron diferencias significativas en el PPPGA 0/1 en la semana 16 entre los pacientes tratados con apremilast y el placebo (4%; p=0,1595). Sin embargo, el 24% de los pacientes tratados con apremilast alcanzaron este objetivo en la semana 32, y también fueron superiores los valores de PPPASI 75 (apremilast 22%; placebo 8%; p=0,0499) o el impacto en la calidad de vida (DLQI, apremilast −4,3± 5,1; placebo −0,8±4,5; p=0,0004)19. En el estudio STYLE, el primer ensayo fase iii multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de apremilast, en pacientes con psoriasis en placa de cuero cabelludo moderada-grave, el 43,4% de los pacientes tratados con apremilast vs. PBO (13,8%) alcanzó el objetivo primario, respuesta de ScPGA 0 o 1 con una reducción de≥2 puntos desde momento basal a las 16 semanas23.

La presencia simultánea de artropatía psoriásica representa, en opinión de los panelistas, una razón añadida para el uso del fármaco, en particular en aquellos casos de afectación moderada, oligoarticular o con dactilitis. La eficacia de apremilast en la artritis psoriásica se evaluó en los ensayos de fase iii PALACE-1-324–26. En la semana 16, alrededor del 40% de los pacientes tratados con apremilast (30mg BID) presentó una respuesta ACR20, frente a un 20% en la rama de placebo.

A largo plazo (260 semanas), algo más del 70% de los pacientes tratados con apremilast mantenían una respuesta ACR20. Por otro lado, el porcentaje de pacientes que alcanzaron una resolución completa de la entesitis y la dactilitis basal se mantuvo estable con el tratamiento continuado con apremilast (30mg BID), en aproximadamente el 55 y el 80%, respectivamente26.

En su conjunto, el perfil de seguridad de apremilast fue percibido por los clínicos como uno de los activos más apreciados del fármaco. En la Tabla S3 del material suplementario se resumen los efectos adversos más frecuentemente observados con apremilast (≥5% de los pacientes)27,28. En la evaluación de los estudios ESTEEM-1 y 2, la incidencia de efectos adversos a las 156 semanas en relación con eventos cardiovasculares (incidencia relacionada con la exposición de 0,5/100 pacientes-año), neoplasias (1,2/100 pacientes-año), depresión (1,8/100 pacientes-año) o intentos de suicidio (0,1/100 pacientes-año) no se incrementó con respecto a las observadas en el primer año28. Los datos del estudio LAPIS-PSO indicaban que en la práctica clínica real la incidencia global de efectos adversos con apremilast podría ser menor que la registrada durante los ensayos clínicos22.

Las necesidades de cribado y monitorización se consideraron menores a las habituales en el tratamiento sistémico convencional o el biológico. Todo ello representa, a priori, ciertas ventajas con respecto al protocolo habitual en terapia sistémica en la psoriasis, lo que podría incrementar su prescripción en aquellos centros en los que el acceso a estos procedimientos fuese lento o complejo. En la ficha técnica de apremilast no se refiere la necesidad de realizar ningún tipo de prueba antes o durante el tratamiento27.

A las contraindicaciones descritas en la ficha técnica, las guías europeas S3 incluyen las infecciones agudas graves como contraindicación absoluta al uso de apremilast. Asimismo, se incluyen como contraindicaciones relativas las infecciones agudas y crónicas, el cáncer y las enfermedades linfoproliferativas, y la depresión29. Los pacientes con cáncer fueron excluidos de los ensayos clínicos aleatorizados (a excepción de las neoplasias cervicales intraepiteliales y los carcinomas de células escamosas), por lo que no existe evidencia del uso del fármaco en estos pacientes. La depresión, además de ser una comorbilidad frecuentemente asociada a la psoriasis30,31, aparece en la ficha técnica de apremilast como un efecto adverso potencial del fármaco. En los ensayos clínicos de fase iii controlados con placebo se registró depresión en algo más del 1% de los pacientes tratados con el fármaco, frente al 0,5% de los tratados con placebo27.

En cuanto al seguimiento, la opinión de los panelistas, que consideraron suficiente la práctica de una analítica de control anual (restringiéndose otras exploraciones a los requerimientos de cada paciente en función de su perfil), resulta coherente con las recomendaciones realizadas desde la EADV29.

Los eventos adversos considerados más relevantes fueron los efectos secundarios gastrointestinales, la afectación del estado de ánimo y la eventual pérdida de peso. En general, se considera que su conocimiento y el manejo precoz pueden permitir minimizarlos y continuar el tratamiento en la mayoría de los pacientes, circunstancia ya descrita en la literatura32. Sin embargo, un porcentaje mayor de pacientes podría abandonar el tratamiento en la práctica real con respecto a lo observado en los ensayos clínicos debido a problemas de tolerabilidad, probablemente debido a la existencia de alternativas en la práctica clínica real. Por ejemplo, Lee et al. detectaron un abandono del fármaco en un 23% de los pacientes debido fundamentalmente a efectos adversos después de un periodo medio de 123 días en una serie de 77 pacientes en práctica clínica real, frente al 5,3% observado en los ensayos clínicos33.

En definitiva, los clínicos perciben apremilast como una opción apreciable en el contexto de la individualización terapéutica del paciente con psoriasis, en el que la efectividad objetiva debe ponderarse con la seguridad, conveniencia y satisfacción del paciente. En particular, se aprecia la versatilidad del fármaco en perfiles de pacientes en los que no son posibles otros tratamientos, así como sus efectos positivos en la sintomatología, en la calidad de vida y en algunas localizaciones especiales, así como su perfil de seguridad. Como inconvenientes, deben tenerse en cuenta las limitaciones en cuanto a las perspectivas de efectividad del fármaco en comparación con otras alternativas de nueva generación, y algunos aspectos relacionados con la tolerabilidad al fármaco que pueden condicionar la eficiencia de este en un contexto muy competitivo.

Del trabajo se extrae la conveniencia de definir el concepto de psoriasis moderada que permita obtener evidencia ponderada de este y otros fármacos en este ámbito, así como la necesidad de disponer de una mayor evidencia publicada, procedente de ensayos clínicos o de vida real, que permita contrastar las opiniones reflejadas por los expertos.

Jose Manuel Carrascosa ha sido asesor y ponente, ha participado en ensayos clínicos y ha asistido a reuniones y congresos con el apoyo económico de AbbVie, Celgene, Janssen-Cilag, Leo-Pharma, Lilly, Novartis, Pfizer, Biogen, Sandoz, Milan, Sanofi-Aventis, Almirall.

Mariano Ara ha impartido ponencias y ha asistido a reuniones de asesoría patrocinadas por AbbVie, Pfizer, MSD, Janssen, Celgene, Almirall, Amgen, Novartis, Lilly, Leo.

Pedro Herranz ha sido asesor/ponente/investigador para AbbVie, Celgene, Lilly, Janssen-Cilag, MSD, Novartis, Pfizer, Regeneron, Sanofi-Aventis.

Isabel Belinchon ha participado en ensayos clínicos, ha percibido honorarios como consultora o por la participación en conferencias por parte de AbbVie, Janssen, MSD, Pfizer-Wyeth, Leo, Celgene, Novartis y Lilly.

Marta García-Bustínduy ha sido asesora y ponente, ha participado en ensayos clínicos y ha asistido a reuniones y congresos con el apoyo económico de AbbVie, Celgene, Janssen-Cilag, Leo, Lilly, Novartis, MSD, Pfizer-Wyeth, Sanofi-Aventis.

Celgene colaboró para la organización de reuniones de trabajo y soporte bibliográfico y elaboración y desarrollo del Delphi llevado a cabo por la consultoría científica independiente. Ninguna persona relacionada con Celgene ha participado en la elaboración de propuestas, otros contenidos llevados a cabo por este grupo de trabajo, ni en la redacción de este manuscrito.