La dosis de inicio en la fototerapia UVB de banda estrecha (UVBBE) viene determinada por el fototipo o por la determinación de la dosis eritematógena mínima (DEM). El cálculo de la DEM identifica pacientes con fotosensibilidad no sospechada. El objetivo de nuestro estudio es conocer la influencia que puedan tener en una DEM disminuida los fármacos fotosensibilizantes concomitantes, el diagnóstico, la asociación con acitretina en pacientes con psoriasis y evidenciar si la DEM alterada provoca más reacciones adversas y más graves.
Material y métodosSe trata de un estudio observacional de una cohorte retrospectiva desde el período comprendido entre el 1 de febrero de 2009 al 31 de marzo de 2015. La determinación de la DEM se categorizó en DEM normal o patológica.
ResultadosTrescientos dos pacientes con distintas dermatosis inician UVBBE en función de la DEM. No se han encontrado diferencias entre el grupo con DEM patológica respecto al normal, ni en el número de fármacos consumidos (p=0,071), ni en el potencial fotosensibilizante (p=0,806). El análisis multivariante ajustado por edad, sexo y fototipo reveló que la psoriasis es un factor protector de DEM patológica (OR=0,31 [IC 95%: 0,16-0,58]). No se encontró riesgo significativo de eritema ni prurito en los pacientes con DEM alterada OR=1,68 (IC 95%: 0,91-3,29) y OR=2,04 (IC 95%: 0,99-4,22), respectivamente.
ConclusionesLa psoriasis protege de tener una DEM patológica. Si bien el eritema y el prurito fueron más frecuentes en los pacientes con DEM patológica, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
The starting dose for narrowband UV-B phototherapy is determined by a patient's skin phototype or minimal erythema dose (MED). Calculation of MED identifies patients with unsuspected photosensitivity. The aim of this study was to investigate the influence of factors such as concomitant use of photosensitizing agents, diagnosis, and combination with acitretin in patients with psoriasis on the frequency and severity of adverse effects in patients with a low MED to narrowband UV-B phototherapy.
Material and methodsWe undertook a retrospective observational cohort study between February 1, 2009 and March 31, 2015. MED values were classified as normal or low.
ResultsIn total, 302 patients with different skin conditions started narrowband UV-B phototherapy at a dose determined by their MED. No differences were found between patients with a low MED and those with a normal MED for number of drugs taken (P=.071) or use of photosensitizing agents (P=0.806). Following adjustment for age, sex, and phototype, the multivariate analysis showed that psoriasis exerted a protective effect against a low MED (OR=0.31 [95% CI, 0.16-0.58]). No significant risk of erythema or pruritus was detected in patients with a low MED (OR=1.68; 95% CI, 0.91-3.29 and OR=2.04; 95% CI, 0.99-4.22, respectively).
ConclusionsPsoriasis protects against a low MED. Although erythema and pruritus were more common in patients with a low MED, the differences were not significant.
La radiación ultravioleta B (UVB) de banda estrecha, conocida con el acrónimo UVBBE, es una modalidad de fototerapia que surgió de la coincidencia entre el espectro de acción de la radiación UV en la psoriasis1 con el espectro de emisión a 311 nanómetros (nm), y con menor capacidad en la inducción del eritema2. Desde entonces otras enfermedades cutáneas se benefician de este tratamiento.
La UVBBE puede causar prurito, pero es el eritema el efecto adverso más frecuente3. Su intensidad modifica tanto los incrementos de las dosis como la supresión del tratamiento si es sintomático y persistente. Es importante señalar que son las formas leves, asintomáticas, las más prevalentes4.
La dosis de inicio es determinada bien por el fototipo bien por el cálculo de la dosis eritematógena mínima (DEM). La DEM nos informa de la sensibilidad cutánea a la radiación UV de una fuente de luz determinada5,6 y se define como la dosis requerida (J/cm2) para conseguir un mínimo eritema perceptible en la zona del fototest, siendo la lectura a las 24horas. Sin embargo, el cálculo de la DEM no se determina en la mayoría de las unidades de fototerapia debido a que consume tiempo además del requerimiento de una enfermería experta. El fototipo no es un buen parámetro para la determinación de la dosis inicial, ya que un mismo fototipo tiene valores muy discrepantes de la DEM7.
La fotosensibilidad clínica es otro efecto adverso; el diagnóstico requiere una precisa historia clínica, exploración dermatológica y el fototest, que confirma la fotosensibilidad8,9. Si bien algunas fotodermatosis presentan un fototest normal, en la fotosensibilidad sistémica relacionada con fármacos siempre será patológico10. En un estudio prospectivo Cameron et al. identifican 3 grupos de fármacos que alteran la DEM: antiinflamatorios no esteroideos, fenotiazinas y antagonistas del calcio11.
Recientemente el Grupo Español de Fotobiología ha estandarizado la DEM normal correspondiente a los distintos fototipos, y reconociendo los individuos con DEM disminuida12.
Las guías británicas3, españolas13 y francesas14 aportan directrices acerca de los protocolos de tratamiento, pero únicamente la guía británica apoya encarecidamente el cálculo de la DEM antes de iniciar la fototerapia con la finalidad de detectar una fotosensibilidad no sospechada por el médico ni referida por el paciente3 La elección (DEM vs fototipo) no va a influir en la efectividad terapéutica en pacientes afectos de psoriasis15, aunque al tratarse de pacientes con comorbilidades sujetos a tratamientos crónicos el umbral para el eritema puede disminuir11,16. La DEM identificaría una fotosensibilidad sistémica, previniendo las reacciones adversas graves.
Nuestro objetivo ante una DEM disminuida es determinar la influencia que diferentes variables puedan tener, como la edad, el sexo, los fármacos que toma, el diagnóstico y la asociación con acitretina en pacientes con psoriasis, y evidenciar si la DEM patológica podría provocar más reacciones adversas y más graves.
Material y métodoDiseño del estudioEstudio observacional de una cohorte retrospectiva que ha sido revisado y aprobado por el Comité de Ética en la Investigación (CEI) de Lugo y Santiago. Las investigaciones se han realizado de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki.
Población del estudioLos participantes en el estudio han sido los pacientes remitidos desde las consultas de dermatología a la Unidad de Fototerapia del Complejo Hospitalario Universitario Clínico de Santiago de Compostela durante el período comprendido entre el 1 de febrero de 2009 al 31 de marzo de 2015, para iniciar fototerapia con UVB de banda estrecha.
Se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedades cutáneas beneficiarias de fototerapia: psoriasis, dermatitis atópica, vitíligo, parapsoriasis en placa, linfoma cutáneo primario de células T, pitiriasis liquenoide aguda y crónica, prúrigo, prurito sin materia, prurito metabólico, urticaria pigmentosa, liquen ruber plano, granuloma anular diseminado, erupción lumínica polimorfa y urticaria solar. Se excluyeron los individuos menores de 14 años a los que no se realizó el cálculo de la DEM.
Protocolo del fototestPara el cálculo de la DEM se utilizó la propia cabina; es un modelo UV 7002 (Waldmann, Schwenningen, Alemania) equipada con 21 tubos F79/120W-TL01 (311nm). Ocho áreas de 1,5cm en una zona no afecta de la espalda fueron irradiadas con dosis progresivas correspondientes a incrementos del 20%, un día antes del inicio del tratamiento. En los fototipos i y ii las dosis correspondientes eran: 0,24; 0,29; 0,35; 0,42; 0,50; 0,60; 0,72 y 0,86J/cm2. En los iii y iv se incrementaba la dosis a 1,00 y 1,20J/cm2. Con el fin de obtener la irradiancia eritemática de las lámparas TL01 se calculó con un espectrorradiómetro doble monocromador (MACAM- SR 2271, MACAM, Escocia), tanto la irradiancia absoluta (4,73mw/cm2) como la irradiancia con potencial eritemático (0,26mw/cm2), valores medidos anualmente. El cociente resultante es el factor de corrección utilizado para transformar estas dosis absolutas irradiadas (J/cm2) en dosis eritemáticas (mJ/cm2): 13,19; 15,94; 19,24; 23,09; 27,49; 32,99; 39,58; 47,28; 54,98 y 65,97mJ/cm2, respectivamente. Estas dosis biológicas efectivas para eritema se corresponden con las dosis de los simuladores solares, pudiendo conocer la DEM patológica con las lámparas TL01.
VariablesSe registraron las variables sociodemográficas de los pacientes, antecedentes médicos, diagnóstico, fototipo y el valor de la DEM. Asimismo, se registraron los fármacos, las dosis de inicio, final y total del tratamiento (J/cm2), el número de sesiones y las reacciones adversas: eritema leve (asintomático), moderado (eritema y prurito transitorio<24h) y grave (eritema y prurito>24h) y prurito. Todos los datos se extrajeron de las historias específicas de fototerapia y del sistema de historias clínicas electrónicas de Galicia, IANUS. Se diseñó una base de datos específicamente para este estudio.
La cohorte retrospectiva se dividió en 2 grupos en función de la categorización de la DEM en patológica o no patológica. El umbral de las dosis eritematógenas correspondientes a DEM patológica está ya definido, utilizando como fuente el simulador solar, en el trabajo de Pérez Ferriols et al.12.
Así, para los individuos con fototipo i valores de DEM inferiores a 0,12J/cm2 corresponde a una dosis eritemática<7mJ/cm2; en los fototipos ii inferiores a 0,34J/cm2 (dosis eritemática<19mJ/cm2); en los fototipos iii menor a 0,49J/cm2 equivale a una dosis eritemática<27mJ/cm2 y en los fototipos iv inferiores a 0,69J/cm2 (dosis eritemática<38mJ/cm2).
Tamaño de la muestraDesde una perspectiva clínica se conoce que la prevalencia de individuos con una DEM patológica es aproximadamente del 5%. Se asumió una significación del 5%, un poder estadístico del 80%, y un porcentaje del 4% de registro de datos en la historia clínica, por lo que fue necesario incluir 302 individuos para conseguir una precisión del 2,50%. En el cálculo se empleó el programa estadístico para cálculos muestrales ene3.017.
Método estadísticoSe realizaron test bivariantes para comparar ambos grupos. Las variables categóricas se contrastaron con el test de Chi cuadrado y las continuas con la «t» de Student o la U de Mann-Whitney en función del ajuste a la normalidad, que se determinó con el test de Kolmogorov-Smnirnov (con la corrección de Lilliefors). La determinación del riesgo de padecer reacciones adversas se realizó mediante el cálculo de las odds ratio con su intervalo de confianza al 95% (OR, IC 95%). La técnica de la valoración del riesgo fue la regresión logística. Aquellas variables cuyo valor de p fue inferior a 0,2 se consideraron candidatas para el modelo de regresión logística multivariante. Todos los análisis se realizaron con el paquete estadístico SPSS v1918. Se consideraron valores estadísticamente significativos los valores de p<0,05.
ResultadosDescripción de los pacientesSe estudiaron un total de 302 pacientes. El 54% eran hombres y la mediana de edad fue de 49 años (rango intercuartílico: 34-60). El diagnóstico más frecuente fue psoriasis con 49% (n=148), 11,9% (36) tenía dermatitis atópica, 6,0% (18) linfoma cutáneo de células T, 3,6% (11) fotodermatosis, 4,0% (12) prúrigo y otro 4,0% liquen plano. El 21,5% (65) de los pacientes correspondía a otros diagnósticos.
El 51,7% (n=156) de los pacientes no consumía fármacos concomitantes, el 25,5% (74) consumía un fármaco y el 23,8% (72) consumía 2 o más. El 69,2% (101) de los pacientes consumía fármacos fotosensibilizantes (tabla 1).
Descripción de los pacientes
| Muestra global n=302 n, % | DEM normal n=240 (79,5%) n, % | DEM patológica n=62 (20,5%) n, % | p valor* | |
|---|---|---|---|---|
| Sexoa(hombres) | 163, 54,0 | 115, 47,9 | 48, 77,4 | <0,001 |
| Edadb(años) | 49,00 (33,75–60,00) | 47,00 (33,00-58,00) | 56 (35,50–70,00) | 0,003 |
| Antecedentes médicos | 205, 67,9 | 157, 65,4 | 48, 77,4 | 0,071 |
| Diagnósticoa | <0,001 | |||
| Dermatitis atópica | 36, 11,9 | 28, 11,7 | 8, 12,9 | |
| Psoriasis | 148, 49,0 | 131, 54,6 | 17, 27,4 | |
| Linfoma cutáneo cél, T | 18, 6,0 | 13, 5,4 | 5, 8,1 | |
| Fotodermatosis | 11, 3,6 | 8, 3,3 | 3, 4,8 | |
| Prúrigo | 12, 4,0 | 10, 4,2 | 2, 3,2 | |
| Liquen plano | 12, 4,0 | 11, 4,6 | 1, 1,6 | |
| Otros | 65, 21,5 | 39, 16,3 | 26, 41,9 | |
| Fototipo | 0,013 | |||
| I-II | 110, 36,4 | 91, 37,9 | 19, 30,6 | |
| III | 138, 45,7 | 114, 47,5 | 24, 38,7 | |
| IV | 54, 17,9 | 35, 14,6 | 19, 30,6 | |
| Comorbilidadesa,c | ||||
| HTA | 64, 21,3 | 46, 19,2 | 18, 29,0 | 0,090 |
| Diabetes | 20, 6,6 | 15, 6,3 | 5, 8,1 | 0,609 |
| Hiperlipidemia | 71, 23,5 | 53, 22,1 | 18, 29,0 | 0,250 |
| Síndrome ansioso-depresivo, | 32, 10,6 | 27, 11,3 | 5, 8,1 | 0,468 |
| Artritis psoriásica | 34, 11,3 | 24, 10,6 | 10, 16,1 | 0,173 |
| Enfermedad tiroidea | 20, 6,6 | 13, 5,4 | 7, 11,3 | 0,097 |
| Asma o rinitis | 55, 18,2 | 42, 17,5 | 13, 21,0 | 0,528 |
| N,° de fármacosa | 0,071 | |||
| No consume fármacos | 156, 51,7 | 131, 54,6 | 25, 40,3 | |
| Consume 1 fármaco | 74, 25,5 | 58, 24,2 | 16, 25,8 | |
| Consume 2 o más | 72, 23,8 | 51, 21,3 | 21, 33,9 | |
| Fármacos fotosensibilizantes | 101, 69,2 | 76, 69,7 | 25, 67,6 | 0,806 |
| Acitretina | 21, 7,0 | 19, 7,9 | 2, 3,2 | 0,196 |
| Efectos adversosa | 117, 38,7 | 89, 37,1 | 28, 45,2 | 0,244 |
| Tipo de efectos adversosa, c | ||||
| Eritema | 83, 27,5 | 61, 25,4 | 22, 35,5 | 0,113 |
| Prurito | 61, 20,2 | 43, 17,9 | 18, 21,0 | 0,052 |
| ELP | 25, 8,3 | 20, 8,3 | 5, 8,1 | 0,945 |
| US | 1, 0,3 | - | 1, 0,4 | - |
La muestra se dividió en 2 grupos en función de si la DEM era normal o patológica12. El 79,5% de los pacientes presentó una DEM normal (n=240) y el 20,5% una DEM patológica (62).
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, en el sexo (DEM normal 47,9% de hombres DEM patológica 77,4% p<0,001) y en la edad (la mediana de edad fue de 47 años (33-58) en pacientes con una DEM normal y de 56 [35,5-70] en los que tenían una DEM patológica [p=0,003]). También se encontró significación estadística en la distribución de los diagnósticos entre ambos grupos (p<0,001). Sin embargo, no se encontraron diferencias en el número de fármacos consumidos (p=0,071), aunque fueran fármacos fotosensibilizantes (p=0,806), ni en la asociación de la fototerapia con acitretina (p=0,196). Ciento diecisiete pacientes (38,7%) tuvieron reacciones adversas (eritema, prurito, erupción lumínica polimorfa y urticaria solar). El 45,2% tenía una DEM disminuida frente al 37,1% con DEM normal. El eritema se presentó con una diferencia clínica relevante en los pacientes con DEM patológica (35,5%) con respecto a los que tenían la DEM normal (25,4%). Sin embargo, con el prurito no hay esa relevancia clínica, ya que los pacientes con DEM normal lo refirieron en un 17,9%, frente al 21% de los pacientes con DEM disminuida. En la tabla 1 se pueden observar estos análisis de forma más pormenorizada. En relación con los fototipos se evidencia que en los fototipos iv el porcentaje de pacientes con DEM patológica (30,6%) es superior a los que tienen una DEM normal (14,6%), con una p=0,013.
Análisis multivariantePara construir los modelos multivariantes y valorar el efecto de las reacciones adversas se seleccionaron como variables de ajuste aquellas que, por un lado, resultasen relevantes clínicamente para la DEM y que, por otro, tuvieran un valor de p inferior a 0,20 en el análisis bivariante. Cumplieron estas condiciones las variables sexo, edad, diagnóstico y fototipo. Como se puede observar en la tabla 2 el modelo 1 estudia el riesgo de reacciones adversas en pacientes con la DEM patológica respecto a los que tiene la DEM normal. Los modelos 2 y 3, por su parte, analizan de forma individualizada los efectos adversos más frecuentes: eritema y prurito. No se ha hallado que los pacientes con DEM patológica tengan un riesgo mayor que los que tienen una DEM normal (modelo 1). Al pormenorizar por el tipo de reacción adversa, tampoco se obtuvo un riesgo significativo. El riesgo de eritema en los pacientes con DEM patológica fue OR=1,68 (IC 95%: 0,91-3,29) (modelo 2) y el riesgo de prurito fue de OR=2,04 (IC 95%: 0,99-4,22) (modelo 3).
Al realizar estos análisis nos hemos encontrado con un hallazgo inesperado respecto al diagnóstico. El análisis bivariante reveló que la psoriasis podría ser un factor protector de la DEM (OR=0,31 [IC 95%: 0,17-0,58]) y esta significación se mantuvo al plantear el análisis multivariante ajustado por edad, sexo y fototipo (OR=0,31 [IC 95%: 0,16-0,58)].
Estudio de la dosis y de la estacionalidadSe compararon los valores medios de la dosis en cada grupo y se obtuvo que la dosis inicial, final y total tenía diferencias estadísticamente significativas (p<0,001, p=0,004 y p=0,001, respectivamente). Sin embargo, el incremento de la dosis y el número de sesiones no resultaron significativas (p=0,304). Estos resultados se pueden apreciar en la tabla 3. Finalmente se estudió si la distribución de la DEM era diferente en función de la estación del año en que se determinó, pero no se encontraron diferencias significativas a este respecto. Estos resultados se pueden observar en la figura 1.
Estudio de las variables del tratamiento
| Total n=302 | DEM normal n=240 (79,5%) | DEM patológica n=62 (20,5%) | Valor de p * | |
|---|---|---|---|---|
| Dosis (J/cm2)a | ||||
| Inicial | 0,35 (0,25-0,50) | 0,42 (0,35-0,50) | 0,24 (0,17-0,29) | <0,001 |
| Final | 2,1 (1,37–2,31) | 2,13 (1,49-2,32) | 1,65 (0,54-2,17) | 0,004 |
| Total | 33,23 (20,20–48,20) | 35,39 (22,70-48,98) | 25,95 (6,85-46,03) | 0,001 |
| Incremento de dosisa | 1,56 (0,99-1,87) | 1,56 (1,13-1,82) | 1,41 (0,56-1,97) | 0,304 |
| N.° de sesionesa | 26 (21-32) | 26 (21-32) | 26 (19,5-35) | 0,884 |
En este estudio se ha puesto de manifiesto la idoneidad de determinar la DEM en las dermatosis susceptibles de ser tratadas con UVBBE.
Por un lado, es aceptado que la UVBBE es una modalidad efectiva, con reacciones adversas frecuentes como el eritema y el prurito. Por otro, se han descrito otros efectos adversos menos frecuentes; así, se ha publicado una fotosensibilidad observada durante la fototerapia: un paciente al que no se le determinó la DEM y que presentó una reacción eccematosa, siendo diagnosticado de una dermatitis actínica crónica. Otro estudio posterior en el que una paciente también afecta de psoriasis fue diagnosticada de una dermatitis actínica crónica al presentar una DEM patológica; el diagnóstico fue corroborado con el estudio fotobiológico19,20.
Otra reacción adversa observada durante la fototerapia es la fotosensibilidad por fármacos, que en un estudio retrospectivo se presentó en un 10,3%21. En otro estudio prospectivo se observó que los pacientes en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del calcio y fenotiazinas presentaban una DEM significativamente disminuida11. Sin embargo, en nuestro trabajo ni el número ni la cualidad fotosensibilizante de los fármacos concomitantes influyeron en el valor de la DEM. Tan solo 2 de nuestros pacientes con DEM disminuida fueron diagnosticados de fotosensibilidad sistémica por fármacos, y 5 pacientes presentaron reacciones agudas eritematosas sospechosas de una fotosensibilidad por fármacos no confirmada21.
Dos pacientes que estaban siendo tratados con acitretina asociada a UVBBE presentaron una DEM patológica; uno en tratamiento con tamsulosina y otro con IECA, metformina y estatina. Consideramos que la DEM disminuida se relacionó más bien con estos fármacos y no con el retinoide. Hay estudios que confirmaron un mecanismo de fototoxicidad por etretinato22, pero no con respecto a la acitretina. La recomendación de reducir la dosis en estos pacientes no es debido a la disminución de la DEM, sino a un posible mecanismo de acción que la acitretina tiene sobre la acantosis epidérmica23.
En nuestro estudio los pacientes de mayor edad y varones tuvieron una DEM disminuida. Ya se han publicado resultados similares con respecto a la edad, pero sin repercusión clínica, si bien se evidenciaba un eritema más persistente. No hemos encontrado resultados similares con respecto al sexo y a la influencia que pudiera tener en el resultado de la DEM24–26.
La distribución de los fototipos fue diferente en los individuos con DEM normal o patológica. Es un resultado difícil de interpretar, ya que otros estudios observaron que el fototipo no estaba relacionado con la DEM, si bien los fototipos altos presentaron valores mayores de DEM27,28.
En nuestro estudio la DEM disminuida no influyó, a diferencia de un estudio previo, en el número de sesiones29.
La dosis inicial de los pacientes que recibieron fototerapia se determinó en función de su DEM. Sí hemos observado que fue significativamente más baja en los pacientes con DEM patológica, y consecuentemente pudo evitar un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas, puesto que este riesgo es de naturaleza dosis dependiente11. Además de la dosis inicial, pudimos comprobar que tanto la dosis final como la dosis total acumulada era significativamente menor en los individuos con DEM patológica. Y de hecho, si no hemos tenido un riesgo mayor de reacciones adversas en este grupo de pacientes fue debido a iniciar la fototerapia a dosis más bajas. Por lo tanto, de acuerdo con otros autores, creemos que el ajuste de la dosis inicial en función de la DEM es un método útil para reducir las reacciones adversas30.
Con respecto al eritema y prurito, aunque se presentaron más frecuentemente en los pacientes con DEM disminuida, el riesgo calculado no fue significativamente mayor. Además, el incremento de la dosis no mostró diferencias entre los individuos con DEM normal y patológica, cuando cabría esperar que si el eritema o el prurito hubieran sido más frecuentes en los individuos con DEM patológica el incremento de la dosis hubiera sido menor. Sería otro motivo que justificaría la determinación de la DEM con la finalidad de prevenir las reacciones adversas inherentes a la fototerapia31.
Finalmente, hemos observado el efecto protector que los pacientes con psoriasis tienen sobre el resultado del fototest; son pacientes que tienen menor riesgo a tener una DEM disminuida, resultados no confirmados en estudios previos7. Este hallazgo podría justificar la decisión de determinar la DEM en este grupo de pacientes, con el fin de iniciar el tratamiento a una dosis más elevada que la que le correspondería por fototipo, reduciendo así el número de tratamientos sin pérdida de efectividad terapéutica.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesTodos los autores declaran no tener conflicto de intereses.
A mi jefe, el profesor Dr. Jaime Toribio, por el interés mostrado en el buen funcionamiento de la unidad de fototerapia y la confianza en mí depositada.
