INTRODUCCIÓN

La hidroxiurea es unfármaco citostático, derivado hidroxilado de la urea,que se utiliza preferentemente en el tratamiento de la leucemiamieloide crónica, policitemia vera y trombocitemia esencial(1, 2), aunque también se ha empleado en el tratamiento detumores sólidos (3), y se considera el medicamento deprimera elección en el tratamiento del melanoma malignogastrointestinal (4). En dermatología comenzó hautilizarse por primera vez en 1969 para el tratamiento de pacientescon psoriasis resistente a otros tratamientos (5), aunque en laactualidad se utiliza muy poco (6) debido a la aparición defármacos más eficaces y menos tóxicos.Actúa produciendo un daño celular que puedeobservarse hasta 19 horas después de laadministración del fármaco por víasistémi-ca (7). La hidroxiurea tópica produce en laslesiones de psoriasis una disminución del tamaño delas células epidérmicas y la aparición denúcleos picnóticos (8).

La hidroxiureaactúa inhibiendo la síntesis de DNA por unióny posterior inactivación de la enzima ribonucleótidoreductasa (9) sin interferir en la síntesis de ARN. Producela muerte selectiva de todas las células que se encuentranen la fase de síntesis (fase «S») del ciclocelular. Además parece que también actúainhibiendo la síntesis de pirimidinas e inhibiendo la enzimaADN polimerasa (10).

Sus principales efectossecundarios se producen a nivel hematológico, siendo laanemia el más frecuente de éstos, aunquetambién produce disminución del resto de las seriescelulares sanguíneas. Casi tan frecuentes como losanteriores son los efectos secundarios a nivel cutáneo.Entre estos últimos destacan: xerodermia generalizada,distrofia ungueal, queratodermia palmoplantar, alopecia parcial odifusa, eritema fijo medicamentoso y eritema acro. Ninguno de estosprocesos es producido de forma exclusiva por la hidroxiurea. Sinembargo, el efecto secundario más específicoproducido por este fármaco es la denominadadermopatía por hidroxiurea, que consiste en laaparición de lesiones cutáneas similares a las de ladermatomiositis, que suelen desarrollarse después detratamientos prolongados con este medicamento, aunquetambién se ha descrito algún caso dedermopatía por hidroxiurea en el primer mes de tratamiento(11). Describimos una paciente que presentaba la mayoría delos efectos secundarios cutáneos descritos tras tratamientoprolongado con este fármaco.

DESCRIPCIONDEL CASO

Se trataba de una mujer de67 años con hipertensión arterial en tratamiento conaloprensil y diabetes mellitus no insulinodependiente tratada condaonil. En 1994 fue diagnosticada de leucemia mieloidecrónica con cromosoma Ph+ y desde entonces se iniciótratamiento con hidroxiurea a dosis que han variado de 1 a 3g/día.

En julio de 1998 elServicio de Hematología nos remitió a la paciente porlesiones cutáneas de reciente aparición. En laexploración presentaba una xerosis generalizada. En laspalmas (Fig. 1) y el dorso de ambas manos (Fig. 2), así comoen las plantas y en las caras laterales de los pies (Fig. 3),tenía una piel de aspecto poiquilodérmico, conimportante atrofia, abundantes telangiectasias y áreasulceradas en los pulpejos de los dedos. Junto a estas lesionespresentaba alteraciones en las láminas ungueales de ambasmanos con bandas pigmentadas de melanoniquia longitudinal (Fig. 2).En las uñas de los pies se observaba, además,desflecamiento del borde distal de las láminas ungueales yausencia de las láminas ungueales en los primeros dedos deambos pies (Fig. 4). También presentaba lesiones ulcerosasen el paladar duro (Fig. 5), en el talón y en el tobilloderecho (Fig. 3).

FIG. 1.--Piel dela palma de aspecto poiquilodérmico, brillante, conintensa atrofia y abundantestelangiectasias.

FIG.2.--Poiquilodermia en dorso de los dedos. En las uñas seobservan bandas longitudinales pigmentadas de melanoniquia yestriaciones longitudinales.

FIG.3.--Poiquilodermia en cara lateral del pie derecho y úlceraa nivel de sumaléolo externo.

FIG. 4.--Enambos ´pies presenta piel poiquilodérmica cononicomadesis, desflecamiento ungueal a nivel distal y ulceracionesen algunos de losdedos. 

FIG.5.--Ulceración en la mucosa del paladar duro.

Se practicó unabiopsia de las lesiones de las manos, en la que se observaba unadermatitis de la interfase, con epidermis atrófica,degeneración vacuolar de la capa basal y célulasdisqueratósicas.

Tras el diagnósticose decidió suspender el tratamiento de hidroxiurea ysustituirlo por busulfán, mejorando las lesionescutáneas algunos meses después de lasuspensión de la hidroxiurea.

DISCUSION

Kennedy y cols. en 1975fueron los primeros autores en describir las lesionescutáneas similares a las de la dermatomiositis en trespacientes diagnosticados de síndromes mieloproliferativos ytratados durante un mínimo de 4 años y medio conhidroxiurea. Estos pacientes presentaban pápulaseritematovioláceas en el dorso de las manos y en lospárpados, similares clínicamente a las de ladermatomiositis, pero sin el resto de alteraciones habitualmenteobservadas en esta enfermedad (12). El estudio histológicode estas lesiones demostró una dermatitis de la interfase,con atrofia epidérmica, hiperqueratosis, hipergranulosis ydegeneración vacuolar de la capal basal (13-15). Estaslesiones mejoraban al disminuir la dosis de hidroxiurea, pero nodesaparecían hasta que se suspendía el fármacocompletamente. Parece ser que la alteración de la capa basaly la presencia de cuerpos coloides se debe a que la hidroxiureaproduce un daño a ese nivel, mientras que ladisminución del espesor de la epidermis con hipergranulosisindicaría disminución en la velocidad a la que seproduce el recambio epidérmico (16).

Se han descrito otrasmuchas lesiones cutáneas secundarias a tratamientosprolongados con hidroxiurea, como la hiperpigmentacióncutánea localizada en las zonas de presión (17) yúlceras en las regiones maleolares (18). La duracióndel tratamiento para que aparezcan estas lesiones oscila entre 1 y10 años y las dosis necesarias varían entre 16 y 50mg/kg/día (19). Unos meses después de lasuspensión del tratamiento las lesiones cutáneasevolucionan hacia la resolución (20).

Nuestra paciente,además de las úlceras en miembros inferiores,presentaba una lesión ulcerosa en el paladar duro, quetambién ha sido ya descrita como efecto secundario dehidroxiurea por otros autores (1), así como lahiperpigmentación ungueal en forma de bandas longitudinales,que sólo se ha descrito en raras ocasiones secundariamente ala hidroxiurea (17, 21, 22).

En los últimosaños se han descrito pacientes con múltiplestumoraciones en áreas fotoexpuestas, como carcinomasespinocelulares, carcinomas basocelulares y queratosisactínicas, desarrolladas tras tratamientos prolongados conhidroxiurea (23, 24). Por ello algunos autores recomiendan el usode fotoprotección estricta y la suspensión delfármaco cuando comience a aparecer la toxicordermia, ya quese considera que la aparición de esta dermopatía esprecursora de las lesiones cancerosas (25).