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compatible con reacci&#243;n adversa a medicamentos&#46; A los seis meses de seguimiento la paciente present&#243; ictericia mucocut&#225;nea&#44; astenia y disnea de reposo&#44; por lo que se solicitaron ex&#225;menes&#44; revelando una anemia megalobl&#225;stica severa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Dentro del estudio etiol&#243;gico se encontraron t&#237;tulos altos de anticuerpos contra c&#233;lulas parietales y factor intr&#237;nseco&#44; asociados a endoscopia digestiva alta con inflamaci&#243;n atr&#243;fica cr&#243;nica en mucosa g&#225;strica&#46; Los siguientes ex&#225;menes resultaron dentro de rangos normales&#58; perfil de fierro&#44; folatos&#44; cortisol&#44; TSH&#44; T4L&#44; RPR&#44; serolog&#237;as VIH&#44; hepatitis B y C&#46; Se inici&#243; tratamiento con vitamina B12 intravenosa&#46; La paciente evolucion&#243; de forma satisfactoria con regresi&#243;n parcial de lesiones cut&#225;neas y remisi&#243;n hematol&#243;gica completa a los cinco meses de seguimiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vitamina B12 cumple un rol relevante en la s&#237;ntesis de ADN y ARN celular&#44; actuando como un cofactor enzim&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Su deficiencia suele manifestarse de forma subaguda a partir de la extinci&#243;n de las reservas corporales&#46; Puede deberse a un problema nutricional&#44; ausencia de factor intr&#237;nseco&#44; aclorhidria&#44; enfermedad ileal&#44; malnutrici&#243;n&#44; s&#237;ndromes malabsortivos&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Tanto el diagn&#243;stico como el tratamiento resultan de gran relevancia cl&#237;nica&#44; principalmente por el progresivo compromiso hematol&#243;gico y neurol&#243;gico&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las manifestaciones cut&#225;neas se han descrito&#58; hiperpigmentaci&#243;n generalizada&#44; glositis&#44; alteraciones ungueales y canicie precoz&#46; La hiperpigmentaci&#243;n suele verse m&#225;s acentuada en extremidades&#44; principalmente dorso de las manos y pies&#44; &#225;reas flexurales y&#44; menos frecuentemente&#44; en las u&#241;as&#44; lengua o mucosa oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Dado el car&#225;cter inespec&#237;fico de la hiperpigmentaci&#243;n&#44; se debe considerar una amplia serie de diagn&#243;sticos diferenciales&#58; diabetes mellitus&#44; enfermedad de Addison&#44; s&#237;ndrome de Cushing&#44; lesiones postinflamatorias&#44; amiloidosis&#44; melanosis cutis&#44; dep&#243;sito de metales pesados&#44; enfermedad tiroidea&#44; neoplasias&#44; reacciones medicamentosa&#44; porfiria cut&#225;nea tarda&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n existe controversia en relaci&#243;n a la fisiopatolog&#237;a de la hiperpigmentaci&#243;n&#46; La primera hip&#243;tesis fue reportada por Gilliam y Cox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; quienes afirmaron que los pacientes con d&#233;ficit de vitamina B12 tienen niveles bajos de glutati&#243;n reducido&#46; Es sabido que el glutati&#243;n reducido inhibe la acci&#243;n tirosinasa&#44; impidiendo&#44; a trav&#233;s de ese mecanismo&#44; la melanog&#233;nesis&#46; Al existir niveles bajos de glutati&#243;n aumentar&#237;a la actividad tirosinasa y&#44; en consecuencia&#44; mayor melanog&#233;nesis&#46; Griepp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> plante&#243; la influencia de la biopterina&#44; una sustancia necesaria para la hidroxilaci&#243;n de la fenilalanina&#46; La fenilalanina tiene un rol en la s&#237;ntesis de melanina&#44; por lo que niveles elevados de esta sustancia podr&#237;an explicar la hiperpigmentaci&#243;n&#46; Marks<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> plantea que habr&#237;a un cambio en la distribuci&#243;n de la melanina&#44; afirmando que en las anemias megalob&#225;sticas existe un defecto en el transporte o incorporaci&#243;n de la melanina dentro de los queratinocitos&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para establecer el diagn&#243;stico se requiere de un correcto reconocimiento de las manifestaciones cut&#225;neas y del eventual compromiso sist&#233;mico concomitante&#46; La anal&#237;tica sangu&#237;nea puede presentar macrocitosis&#44; n&#250;cleos inmaduros y granulocitos hipersegmentados&#44; pudiendo existir un alza de los niveles plasm&#225;ticos de lactato deshidrogenasa y bilirrubina&#44; tal como en el caso presentado&#46; Niveles bajos de vitamina B12 &#40;&#60; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#41; tienen una sensibilidad que fluct&#250;a entre 65 y 95&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; por lo que resulta necesario complementar con ex&#225;menes de mayor sensibilidad&#46; Niveles de &#225;cido metilmal&#243;nico &#62;400 nmol&#47;lt y homocisteinemia &#62;21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;lt presentan sensibilidades de 98 y 96&#37; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Una vez confirmado el diagn&#243;stico&#44; es recomendable indagar en la causa del d&#233;ficit&#46; En casos graves hay que recordar que la causa m&#225;s frecuente ser&#225; la gastritis autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra paciente&#44; se encontraron t&#237;tulos altos de anticuerpos contra c&#233;lulas parietales y factor intr&#237;nseco e inflamaci&#243;n atr&#243;fica cr&#243;nica en mucosa g&#225;strica&#44; apoyando el diagn&#243;stico de gastritis autoinmune&#46; Sin embargo&#44; cabe destacar que la paciente se encontraba en tratamiento con metformina&#44; medicamento que se ha asociado a la disminuci&#243;n de niveles s&#233;ricos de vitamina B12&#46; Un reciente metaan&#225;lisis al respecto concluy&#243; que el tratamiento con metformina est&#225; significativamente asociado con un incremento en la incidencia de deficiencia de vitamina B12 y de sus niveles s&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; por lo que en nuestro caso podr&#237;a existir una doble etiolog&#237;a del d&#233;ficit&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La histolog&#237;a puede revelar adelgazamiento epid&#233;rmico&#44; cambios vacuolares y alargamiento nuclear de queratinocitos&#44; aumento del n&#250;mero de melanocitos en capas basales y presencia de numerosos melan&#243;fagos en dermis papilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;9</span></a>&#46; La microscopia electr&#243;nica presentar&#225; desmosomas intracitoplasm&#225;ticos&#44; numerosos haces agregados de tonofilamentos en el citoplasma de queratinocitos y gr&#225;nulos queratohialinos altamente condensados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En el caso presentado&#44; los dos estudios histol&#243;gicos realizados no demostraron los hallazgos previamente descritos&#44; siendo compatibles con una reacci&#243;n adversa a medicamentos&#46; Un eventual rol etiol&#243;gico complementario de alguno de los f&#225;rmacos consumidos por la paciente podr&#237;a explicar estos hallazgos&#44; y haber enmascarado los cambios histol&#243;gicos m&#225;s frecuentes encontrados en deficiencias de vitamina B12&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia recomendada se basa en la administraci&#243;n de vitamina B12 ya sea oral&#44; intravenosa o intramuscular&#44; existiendo varios protocolos de manejo&#46; Un estudio cl&#237;nico aleatorizado compar&#243; la terapia oral con la parenteral&#44; donde ambos grupos demostraron similares reducciones de volumen corpuscular medio y alzas de hematocrito a cuatro meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente caso resalta la relaci&#243;n causal entre el d&#233;ficit de vitamina B12 y cuadros de hiperpigmentaci&#243;n cut&#225;nea generalizada&#44; presentando una amplia variedad de manifestaciones dermatol&#243;gicas&#46; En el proceso diagn&#243;stico&#44; la sospecha cl&#237;nica cumple un rol fundamental&#44; siendo mayor en aquellos pacientes de riesgo&#44; tales como&#58; vegetarianos&#44; desnutridos&#44; ancianos&#44; s&#237;ndromes malabsortivos&#44; gastrectomizados o cirug&#237;as de obesidad&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pretratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Postratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Recuento eritrocitario &#40;x10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;0-5&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemoglobina&#40;g&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12-16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hematocrito &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">41&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36-46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Volumen corpuscular medio &#40;fl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">114&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">80-100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reticulocitos &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipocrom&#237;a&#44; policromasia&#44; microcitosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 106. Núm. 9.
Páginas 762-764 (noviembre 2015)
Vol. 106. Núm. 9.
Páginas 762-764 (noviembre 2015)
CARTA CIENTÍFICO-CLÍNICA
Acceso a texto completo
Déficit de vitamina B12 y sus diversas manifestaciones dermatológicas
Vitamin B12 Deficiency and its Numerous Skin Manifestations
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C. Vera-Kelleta, R. Andino-Navarretea,
Autor para correspondencia
rominaandino@gmail.com

Autor para correspondencia.
, L. Navajas-Galimanyb
a Departamento de Dermatología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, Chile
b Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, Chile
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Tabla 1. Cuadro resumen de resultados de laboratorio al diagnóstico y cinco meses postratamiento
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Sr. Director:

Mujer de 59 años, con antecedente de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y gota, en tratamiento con metformina, valsartán, enalapril y alopurinol. Consultó en dermatología por un cuadro de un mes de evolución de máculas hiperpigmentadas, inicialmente palmo-plantares, con posterior compromiso cutáneo generalizado de predominio flexural (figs. 1 y 2). Destacaban además máculas hiperpigmentadas en labios y melanoniquia longitudinal en manos (fig. 3). Se planteó diagnóstico de liquen plano pigmentoso inverso versus reacción adversa a medicamentos de tipo liquenoide. Se realizaron dos biopsias cutáneas que demostraron una dermatitis perivascular superficial espongiótica psoriasiforme con eosinófilos, compatible con reacción adversa a medicamentos. A los seis meses de seguimiento la paciente presentó ictericia mucocutánea, astenia y disnea de reposo, por lo que se solicitaron exámenes, revelando una anemia megaloblástica severa (tabla 1). Dentro del estudio etiológico se encontraron títulos altos de anticuerpos contra células parietales y factor intrínseco, asociados a endoscopia digestiva alta con inflamación atrófica crónica en mucosa gástrica. Los siguientes exámenes resultaron dentro de rangos normales: perfil de fierro, folatos, cortisol, TSH, T4L, RPR, serologías VIH, hepatitis B y C. Se inició tratamiento con vitamina B12 intravenosa. La paciente evolucionó de forma satisfactoria con regresión parcial de lesiones cutáneas y remisión hematológica completa a los cinco meses de seguimiento (tabla 1).

Figura 1.

Máculas hiperpigmentadas múltiples en zona palmar de mano izquierda.

(0.12MB).
Figura 2.

Hiperpigmentación extensa de distribución flexural con compromiso genital, perineal e inguinal.

(0.13MB).
Figura 3.

a) Imagen izquierda, máculas hiperpigmentadas en cara, labio superior e inferior. b) Imagen derecha, melanoniquia en mano, visión dermatoscópica.

(0.18MB).
Tabla 1.

Cuadro resumen de resultados de laboratorio al diagnóstico y cinco meses postratamiento

Parámetro  Pretratamiento  Postratamiento  Valor normal 
Recuento eritrocitario (x106/mm31,52  5,5  4,0-5,2 
Hemoglobina(g/dl)  6,0  13,0  12-16 
Hematocrito (%)  17,4  41,5  36-46 
Volumen corpuscular medio (fl)  114,5  75,5  80-100 
Reticulocitos (%)  3,06  1,12  0,5-1,5 
Niveles B12 plasmático(pg/ml)  105  559  200 - 900 
Frotis sanguíneo  Anisocitosis, policromasia, macrocitosis, dacriocitos, neutrófilos hipersegmentados  Hipocromía, policromasia, microcitosis   

La vitamina B12 cumple un rol relevante en la síntesis de ADN y ARN celular, actuando como un cofactor enzimático1. Su deficiencia suele manifestarse de forma subaguda a partir de la extinción de las reservas corporales. Puede deberse a un problema nutricional, ausencia de factor intrínseco, aclorhidria, enfermedad ileal, malnutrición, síndromes malabsortivos, entre otros2. Tanto el diagnóstico como el tratamiento resultan de gran relevancia clínica, principalmente por el progresivo compromiso hematológico y neurológico.

Dentro de las manifestaciones cutáneas se han descrito: hiperpigmentación generalizada, glositis, alteraciones ungueales y canicie precoz. La hiperpigmentación suele verse más acentuada en extremidades, principalmente dorso de las manos y pies, áreas flexurales y, menos frecuentemente, en las uñas, lengua o mucosa oral3. Dado el carácter inespecífico de la hiperpigmentación, se debe considerar una amplia serie de diagnósticos diferenciales: diabetes mellitus, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, lesiones postinflamatorias, amiloidosis, melanosis cutis, depósito de metales pesados, enfermedad tiroidea, neoplasias, reacciones medicamentosa, porfiria cutánea tarda, entre otros4.

Aún existe controversia en relación a la fisiopatología de la hiperpigmentación. La primera hipótesis fue reportada por Gilliam y Cox5, quienes afirmaron que los pacientes con déficit de vitamina B12 tienen niveles bajos de glutatión reducido. Es sabido que el glutatión reducido inhibe la acción tirosinasa, impidiendo, a través de ese mecanismo, la melanogénesis. Al existir niveles bajos de glutatión aumentaría la actividad tirosinasa y, en consecuencia, mayor melanogénesis. Griepp6 planteó la influencia de la biopterina, una sustancia necesaria para la hidroxilación de la fenilalanina. La fenilalanina tiene un rol en la síntesis de melanina, por lo que niveles elevados de esta sustancia podrían explicar la hiperpigmentación. Marks3 plantea que habría un cambio en la distribución de la melanina, afirmando que en las anemias megalobásticas existe un defecto en el transporte o incorporación de la melanina dentro de los queratinocitos.

Para establecer el diagnóstico se requiere de un correcto reconocimiento de las manifestaciones cutáneas y del eventual compromiso sistémico concomitante. La analítica sanguínea puede presentar macrocitosis, núcleos inmaduros y granulocitos hipersegmentados, pudiendo existir un alza de los niveles plasmáticos de lactato deshidrogenasa y bilirrubina, tal como en el caso presentado. Niveles bajos de vitamina B12 (< 200μg/ml) tienen una sensibilidad que fluctúa entre 65 y 95%1, por lo que resulta necesario complementar con exámenes de mayor sensibilidad. Niveles de ácido metilmalónico >400 nmol/lt y homocisteinemia >21μmol/lt presentan sensibilidades de 98 y 96% respectivamente1. Una vez confirmado el diagnóstico, es recomendable indagar en la causa del déficit. En casos graves hay que recordar que la causa más frecuente será la gastritis autoinmune7.

En nuestra paciente, se encontraron títulos altos de anticuerpos contra células parietales y factor intrínseco e inflamación atrófica crónica en mucosa gástrica, apoyando el diagnóstico de gastritis autoinmune. Sin embargo, cabe destacar que la paciente se encontraba en tratamiento con metformina, medicamento que se ha asociado a la disminución de niveles séricos de vitamina B12. Un reciente metaanálisis al respecto concluyó que el tratamiento con metformina está significativamente asociado con un incremento en la incidencia de deficiencia de vitamina B12 y de sus niveles séricos8, por lo que en nuestro caso podría existir una doble etiología del déficit.

La histología puede revelar adelgazamiento epidérmico, cambios vacuolares y alargamiento nuclear de queratinocitos, aumento del número de melanocitos en capas basales y presencia de numerosos melanófagos en dermis papilar3,9. La microscopia electrónica presentará desmosomas intracitoplasmáticos, numerosos haces agregados de tonofilamentos en el citoplasma de queratinocitos y gránulos queratohialinos altamente condensados10. En el caso presentado, los dos estudios histológicos realizados no demostraron los hallazgos previamente descritos, siendo compatibles con una reacción adversa a medicamentos. Un eventual rol etiológico complementario de alguno de los fármacos consumidos por la paciente podría explicar estos hallazgos, y haber enmascarado los cambios histológicos más frecuentes encontrados en deficiencias de vitamina B12.

La terapia recomendada se basa en la administración de vitamina B12 ya sea oral, intravenosa o intramuscular, existiendo varios protocolos de manejo. Un estudio clínico aleatorizado comparó la terapia oral con la parenteral, donde ambos grupos demostraron similares reducciones de volumen corpuscular medio y alzas de hematocrito a cuatro meses11.

El presente caso resalta la relación causal entre el déficit de vitamina B12 y cuadros de hiperpigmentación cutánea generalizada, presentando una amplia variedad de manifestaciones dermatológicas. En el proceso diagnóstico, la sospecha clínica cumple un rol fundamental, siendo mayor en aquellos pacientes de riesgo, tales como: vegetarianos, desnutridos, ancianos, síndromes malabsortivos, gastrectomizados o cirugías de obesidad.

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