Se revisa la terapéutica disponible actualmente para el tratamiento de las micosis superficiales, las novedades existentes en el campo de la quimioterapia y los tratamientos coadyuvantes más útiles en este terreno. Se hace especial hincapié en el adecuado uso de los tratamientos convencionales y en algunos aspectos farmacoeconómicos relacionados con el tema. Se actualizan los procedimientos terapéuticos más adecuados en circunstancias especiales. Finalmente, se discuten algunas aportaciones novedosas encontradas en la literatura revisada.
We review the current treatments available for superficial mycoses and discuss recent developments in pharmacotherapy and the most useful adjuvant treatments. Special emphasis is placed on the proper use of conventional therapies and a number of pharmacoeconomic issues. The review also offers an update on the best treatment choices in particular circumstances. Finally, we discuss some novel contributions found in the literature.
Es habitual centrar las revisiones sobre terapéutica en fármacos recientemente investigados. Sin embargo, en algunas ocasiones estas novedades resultan de escasa utilidad en la práctica clínica diaria al no tratarse de medicamentos de primera elección. Tanto en España como en el resto de Europa, las micosis más comunes son la pitiriasis versicolor1 y las distintas formas clínicas de dermatofitosis2-4 y candidiasis. En la presente revisión sobre terapéutica vamos a centrarnos en estos tres grupos de micosis y sus tratamientos de elección.
Pretendemos dar respuesta a varias preguntas: ¿disponemos de nuevos tratamientos para las micosis superficiales?, ¿son necesarios o, por el contrario, son suficientes los tratamientos convencionales?, y finalmente ¿utilizamos bien los medios disponibles o necesitamos tratar las micosis superficiales de una forma más eficiente?
Creemos necesaria, no una simple relación de novedades terapéuticas, sino mejorar los resultados clínicos con la correcta utilización de los fármacos convencionales. Y consideramos que puede hacerse abaratando los costes sin disminuir la calidad de los resultados.
Nos basamos en nuestra experiencia personal y en la evidencia observada en tres tipos de publicaciones: trabajos experimentales, ensayos clínicos y estudios farmacoeconómicos.
En la práctica clínica diaria, el tratamiento de las micosis superficiales difiere del de la terapéutica antibiótica en el uso de técnicas de análisis de sensibilidad, puesto que solamente son de utilidad en las infecciones por Cándida5,6. Para otras levaduras, como la Malassezia7; y para los dermatofitos8 son difíciles de realizar y están poco estandarizadas, siendo su interés puramente académico.
Los tratamientos disponibles son muy conocidos pero mal utilizadosDesde los años 50, tras la aparición de la griseofulvina y los polienos, a la farmacopea para las micosis superficiales se han ido añadiendo los azoles, ciclopirox y amorolfina tópicos, y los triazoles y alilaminas orales. Actualmente se investigan unas 60 nuevas sustancias antifúngicas que incluyen nuevas formulaciones y nuevos derivados semisintéticos de polienos y anfotericina, nuevos péptidos como las equinocandinas y aerotricinas, y sustancias novedosas como aminoácidos, sordarinas, macrólidos, terpenos, saponinas, flavanos, etc.9,10. A pesar de que en los ensayos de laboratorio muchos de estos fármacos son testados frente a dermatofitos, las especialidades que se van comercializando presentan un elevado coste y carecen de indicación para las micosis superficiales, salvo en casos extremos o en un futuro hipotético11.
Por otra parte, a pesar del gran número de ensayos clínicos con antifúngicos llevados a cabo en las últimas décadas, cuando revisamos los metaanálisis realizados sobre ellos, llama la atención el escaso número de trabajos incluidos en esos estudios, lo que nos indica la falta de homogeneidad en las metodologías empleadas para realizarlos12–14. Es por ello que casi siempre las revisiones sobre el tema acaban invariablemente con la frase «… sin embargo, son necesarios más estudios en el campo de las micosis superficiales»15.
¿Cuánto estamos gastando en España en antifúngicos?Cuando examinamos estudios farmacoeconómicos sobre antifúngicos nos encontramos con una situación parecida. Los resultados varían mucho en función de los diferentes objetivos del estudio (coste-eficacia, coste-utilidad, coste-beneficio), de las instituciones promotoras (organismo público o empresa), marco temporal y ámbito geográfico, tipo de coste evaluado (coste del fármaco o de todo el proceso médico) y tipo de resultado (curación o días libres de enfermedad)16. De una forma u otra, los estudios farmacoeconómicos nos indican el tratamiento menos costoso, pero no nos dan una idea clara de cuán importante es elegir el menos caro17.
Se realizó una consulta al Ministerio de Sanidad, eligiendo como marco temporal el año 2001, ya que en ese año se realizó un censo completo de la población en nuestro país (tabla 1). Según esos datos, en España en ese año se «utilizó» un envase de antifúngico tópico por cada 4 habitantes y uno de antifúngico oral por cada 24. Aunque estos datos deben ser analizados más en profundidad17, nos dan una idea clara de que en nuestro país esos fármacos están sobreutilizados.
Estimación de gasto en España en antifúngicos tópicos y sistémicos, a partir de datos obtenidos del Ministerio de Sanidad y Consumo con fecha de 2001 facilitados en el año 2007
Tópicos | |
10.800.000 unidades | 36.060.726,26 € |
Ginecológicos | |
2.400.000 unidades | 8.155,74 € |
Sistémicos | |
1.700.000 unidades | 24.636.920,42 € |
Fluconazol | 9.524.603 € |
Itraconazol | 8.429.519 € |
Terbinafina | 6.682.798 € |
Población oficial en España (censo 2001): 40.847.371.
Un envase de antifúngico tópico por cada 4 habitantes.
Un sistémico por cada 24 habitantes.
Por otra parte, los trabajos más recientes sobre micosis superficiales se centran fundamentalmente en un mejor uso de los recursos conocidos18, y en la búsqueda de lo que se ha dado en llamar amplificadores de eficacia, como coadyuvantes, tanto para los tratamientos tópicos como para los orales19,20.
Terapias de elección y aspectos prácticosGriseofulvinaCon más de 40 años de historia continúa siendo el tratamiento de primera elección para las tiñas de cuero cabelludo en pacientes en edad pediátrica (tabla 2)21–23. En ellas la griseofulvina es superior al fluconazol e igual de eficaz que el itraconazol y la terbinafina24, pero mucho más barata. Su tasa de efectos secundarios es baja y no se ve aumentada al utilizarla a dosis elevadas (15-20mg/kg/día en niños)20,21. Las pautas actuales recomiendan mantener durante al menos 6 semanas el fármaco ajustando la dosis al peso. En niños<10kg no deben superarse los 250mg al día; entre 10 y 20kg: 375mg/día; entre 20 y 40kg: 500mg/día; y > de 40kg: dosis recomendada de 1.000mg/día. Dado que la vida media del fármaco no alcanza las 24 horas se recomienda dividir la dosis en dos tomas20,21.
Terapéutica de elección y coadyuvante
Cuadro clínico | Tratamiento 1.a elección | Tratamiento 2.a elección | Tratamiento coadyuvante |
Tinea | |||
Pedis | Terbinafina tópica | Ciclopirox tópico. Itraconazol o terbinafina tópico/orales | FomentacionesManiluvios/pediluviosCura oclusiva |
Cruris | Azol tópico | ||
Corporis | Azol tópico | ||
Barbae | Griseofulvina | Champú imidazólico, fomentaciones, control pH | |
Capitis | Griseofulvina | ||
Tineas extensas y de piel glabra de la mano | Terbinafina oral | Itraconazol oral | Azol tópico |
Tineas inflamatorias* | Azol tópico | Terbinafina o ciclopirox tópicos | Cura oclusiva y asociar corticoide tópico |
Onicomicosis | Terapia secuencial ciclopirox tópico + itraconazol + terbinafina orales | Terapia Secuencial itraconazol + terbinafina orales + ciclopirox tópico | Avulsión unguealTerapia fotodinámica |
Pitiriasis versicolor | |||
Extensa | Itraconazol oral | Terbinafina o ciclopirox tópicos | Gel imidazólico previo y/o de mantenimiento |
Localizada | Azol tópico | ||
Candidiasis orofaríngeas | Nistatina (polienos) formas leves | Fluconazol en formas resistentes o recidivantes | Enjuagues con bicarbonato/ clorhexidina |
*Aquellas tineas inflamatorias, no encuadrables en otras categorías, que no requieren tratamiento sistémico.
Puede haber resistencias en tiñas de importación por T. tonsurans que hacen necesario recurrir a la terbinafina. En lo referente a las reacciones adversas la probabilidad es muy baja; tan solo debemos tenerla en cuenta en pacientes con antecedentes de reacciones adversas farmacológicas graves a otros fármacos14.
La eficacia mejora significativamente al ingerirlo acompañado de comidas grasas, estabilizando el pH gástrico, y realizando fomentos, pues el calor local y la humedad estimulan la sudoración y con ella se logra una mayor tasa de excreción del fármaco a través de la piel21.
Triazoles oralesEl fluconazol es el tratamiento de primera elección para las candidiasis recurrentes orofaríngeas y genitales25 con mala respuesta a tratamientos tópicos, así como micosis subcutáneas y sistémicas graves (tabla 2)26,27. Es el fármaco de tercera elección en tiñas con afectación de pelos terminales y/u onicomicosis de adultos. Los fracasos terapéuticos registrados en candidiasis se relacionan más con deficiencias en la administración que con resistencias18,19. Es importante acompañar estos tratamientos con la mejora de las condiciones higiénico-dietéticas, que van desde los convencionales controles del metabolismo del hierro, hasta la modificación de hábitos dietéticos25,28. El itraconazol podría considerarse el «pastor alemán» de los antifúngicos orales: es el segundo mejor en casi todo. Es superior a la terbinafina en micosis por M. canis, pero estas micosis responden muy bien a la griseofulvina. Es de primera elección como monoterapia en pitiriasis versicolor extensas (tabla 2). Además, es útil para abaratar costes en la terapia secuencial de las onicomicosis, como explicaremos más adelante (tabla 3). Los problemas de farmacocinética probablemente se mejoren con una nueva formulación, actualmente en fase de prueba29,30.
Terapia secuencial para las onicomicosis. Comparación de costes netos para 500.000 pacientes
La más económica | La más cara |
Ciclopirox o amorolfina tópicos un mes. | Itraconazol oral continuo 3 meses. |
Seguido de: itraconazol oral en pulsos 3 meses. | Seguido de: terbinafina continua oral 3 meses. |
Seguido de: terbinafina continua oral 3 meses | Seguido de: ciclopirox o amorolfina tópicos 3 meses |
Coste para 500.000 pacientes: 2.091.508 € | Coste para 500.000 pacientes: 5.837.400 € |
Tasa de respondedores: 97,9% | Tasa de respondedores: 96,2% |
Se han seleccionado las dos opciones secuenciales con mayor tasa de respondedores. En el modelo informático utilizado se ha tenido en cuenta la tasa de respondedores para cada uno de los medicamentos utilizados.
Bien conocidos por todos, constituyen un amplio grupo de sustancias a las que continuamente se añaden nuevos derivados. Activos frente a dermatofitos, mohos y levaduras, se pueden considerar tratamientos baratos, potentes y de amplio espectro (tabla 2). Su absorción y por tanto su efectividad puede aumentarse mediante aplicaciones en cura oclusiva. En el tratamiento de las tiñas inflamatorias se recomienda asociarlo con corticoides tópicos, ya que disminuye el componente inflamatorio, mejora la restauración de la función barrera cutánea y de su flora habitual, reduciendo también el «efecto Herxheimer» que a veces observamos al iniciar el tratamiento, mejorando así su eficacia31. No se debe usar esta asociación en tiñas producidas por hongos antropofílicos, ya que propician la aparición de tiña incógnito y de granulomas de Majocchi18.
AlilaminasLa terbinafina en monoterapia oral es el fármaco de primera elección en adultos para las onicomicosis y las tiñas extensas con mala respuesta al tratamiento tópico (tabla 2). En la infancia su uso se limita a los mayores de 2 años, en casos de T. tonsurans resistentes a la griseofulvina. La pauta recomendada es de 6 semanas en infecciones del cuero cabelludo y en uñas de la mano, y de 12 semanas en las onicomicosis del pie. La pauta aconsejada en EE.UU. se basa en la disponibilidad de tabletas de 125mg divisibles, recomendando20: a) media tableta al día a los niños de menos de 20kg; y b) una tableta diaria entre 20 y 40kg; y c) dos tabletas en dos tomas para los de peso superior a 40kg.
En nuestro medio las presentaciones comerciales son de comprimidos ranurados de 250mg, limitando así la posología en niños de menos de 20kg14,20,24. Su papel en la terapia secuencial de las onicomicosis se discute más adelante.
La terbinafina tópica es el antifúngico tópico más eficaz para la tinea pedis en adultos jóvenes (tabla 2), aunque la diferencia de precio respecto a los azoles la relega a una función de rescate32–34.
La disquisición sobre resistencias en casos de infección por M. canis es banal, ya que estas suelen responder muy bien a la griseofulvina18.
Morfolinas y ciclopiroxPresentan un amplio espectro y gran potencia de acción. Además, penetran bien tanto en piel glabra como en la lámina ungueal. Resultan eficaces en onicomicosis blanca superficial (OBS) y en el pie de atleta en pacientes mayores polimedicados como monoterapia. También son útiles en la terapia secuencial (tabla 2). Se han observado algunas reacciones irritativas, principalmente en relación con los excipientes35.
Polienos (nistatina)Es un fármaco muy eficaz en candidiasis tanto de la piel como de las mucosas, incluso en casos de resistencia al fluconazol y al resto de los azoles36. Su buena tolerancia y perfil de seguridad permiten recomendar tratamientos prolongados (tabla 2). En EE.UU. se han descrito casos de dermatitis de contacto en relación con los excipientes tópicos de algunos preparados genéricos20.
Recomendaciones para reducir la duración del tratamiento oralAdemás de las ya mencionadas curas oclusivas, los tratamientos secuenciales suponen un importante acortamiento en los tratamientos antimicóticos sistémicos. Son útiles especialmente en pacientes ancianos, en inmunodeprimidos y en pacientes polimedicados, que padecen una onicomicosis o una micosis extensa, tanto de pelo terminal como de piel glabra. Se basa en el inicio de terapia antifúngica tópica previamente a la instauración del tratamiento oral13,18–20,29.
En las onicomicosis se recomienda proceder de la siguiente manera: toma de muestras para examen directo y cultivo, tratamiento tópico diario con una laca antifúngica durante un mes. Valoración al mes de los resultados del examen directo y cultivo, e inicio del tratamiento oral según los resultados. El tratamiento tópico se debe acompañar de fomentaciones o maniluvios/pediluvios para aumentar la permeabilidad de la lámina ungueal29,30,37,38.
En afecciones de zonas pilosas y en pitiriasis versicolor extensas resulta de utilidad la aplicación de un champú imidazólico, durante al menos 15 días previos al tratamiento oral, acompañado luego de itraconazol oral durante 7 días20.
En tiñas de cuero cabelludo se debe utilizar la griseofulvina a dosis altas durante 6 semanas. La tasa de respondedores aumenta notablemente si añadimos fomentaciones y un imidazol tópico en crema, solución o champú20,24. En las tiñas tricofíticas no inflamatorias de los adultos se iniciará tratamiento oral con terbinafina durante un mes de forma continuada, manteniendo el tratamiento tópico previamente señalado (tabla 2)24.
Coste/eficacia en situaciones concretasEn relación con la monoterapia tópica en tiñas de piel lampiña, glabra e inguinal en adultos jóvenes, inflamatorias o no, los fármacos más eficaces son la terbinafina y el ciclopirox, y los más económicos el tolnaftato y el ácido undecilénico, comercializados en diferentes presentaciones. Sin embargo, los azoles tópicos tienen una eficacia similar a terbinafina y ciclopirox con menos coste, por lo que creemos que deben ser de primera elección (tabla 2). Para aumentar la eficacia y penetración del fármaco, acortando la duración del tratamiento y para evitar recidivas, es fundamental utilizar curas oclusivas, fomentaciones, maniluvios y pediluvios20.
Como ya hemos señalado la asociación de un azol y un corticoide tópico resulta de especial utilidad para iniciar el tratamiento de tiñas inflamatorias, o si se produce una reacción de Herxheimer31, así como en aquellos pacientes que al final del tratamiento presentan de forma concomitante cuadros irritativos o eccematosos20.
Terapia secuencial en las onicomicosisLa utilización de terapias secuenciales en onicomicosis es el método terapéutico de elección9,13. Existen varias formas de secuenciar los fármacos empleados, con escasa repercusión en la eficacia final; sin embargo, representan grandes variaciones en los costes. No debemos pensar en el coste individual del tratamiento de un paciente, sino en el gasto que supone a lo largo de años de ejercicio de un gran grupo de médicos. En la tabla 3 vemos los costes finales con dos pautas de eficacia similar, calculados para 500.000 pacientes, siendo el ahorro de la primera pauta realmente significativo39.
Otro método para abaratar los costes en el tratamiento de las onicomicosis es la terapia oral pulsátil. Ésta ya se puso en práctica en los años sesenta con la griseofulvina40,41. En la actualidad se considera que la terapia pulsátil con terbinafina es similar a la terapia continua en cuanto a eficacia y seguridad. Las pautas recomendadas varían de 500mg diarios la primera semana de cada pulso de un mes de duración, durante tres meses42, o 500mg diarios en meses alternos, durante 3 meses43.
Asimismo, en el tratamiento tópico de las onicomicosis se han propuesto una serie de métodos encaminados a reducir la terapia oral. Se trata de los denominados «amplificadores de respuesta»30. Dentro de este grupo se encuentran sustancias que ayudarían a conseguir una mejor penetración ungueal del tratamiento tópico, como son la urea, la urea peroxigenada, el ácido salicílico, el ácido tioglicólico, la acetilcisteína y el 2-mercaptoetanol, el 2-nonil-1,3-dioxolane, queratinasas o el ácido fosfórico29. Otros métodos encaminados a incrementar la penetración ungueal serían la abrasión superficial mecánica o con láser de baja potencia, la avulsión total con láser y la avulsión quirúrgica convencional29,44.
Recientemente se han publicado estudios en los que se demuestra que la avulsión quirúrgica no condiciona problemas en el crecimiento posterior de la uña y que no existen diferencias entre la avulsión total o parcial38,44. Los resultados mejoran si la avulsión quirúrgica se acompaña de tratamiento tópico oclusivo hasta el desarrollo total de la uña, obteniendo la misma eficacia final que los tratamientos médicos, sin presentar ventaja alguna sobre ellos38,44.
Una de las opciones terapéuticas más prometedoras es la terapia fotodinámica. Esta técnica resulta eficaz frente a candidiasis cutáneo-mucosas45-47, en casos de onicomicosis por Trichophyton rubrum48-51 y foliculitis extensas por Pityrosporon.52 Los resultados fueron menos prometedores en casos de tiña cruris53, por lo que de momento creemos que faltan por precisar dosis y pautas terapéuticas.
Otras alternativas en el tratamiento de las onicomicosis, como la terapia boosted54,55, y la iontoforesis se hallan todavía en fase experimental56,57.
ConclusiónEn resumen, consideramos que en España el gasto realizado en antifúngicos tópicos y sistémicos es muy elevado. Creemos que la correcta utilización de los fármacos convencionales hace innecesaria, en la mayoría de los casos, la utilización de fármacos más caros, y que en el caso de las onicomicosis la utilización de la terapia secuencial recomendada puede suponer un gran abaratamiento de los costes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.