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Sin embargo&#44; fueron Darier y Ferrand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> en 1924 los primeros en reconocer el DFSP como una entidad propia&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; en 1925&#44; Hoffman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> acu&#241;&#243; los t&#233;rminos &#171;tumor de Darier-Ferrand o dermatofibrosarcoma protuberans&#187; haciendo referencia a la especial tendencia de este tumor a desarrollar n&#243;dulos protuberantes en su superficie&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se define el DFSP como un tumor cut&#225;neo de crecimiento lento infiltrativo que presenta una alta tasa de recidivas locales pero baja capacidad metast&#225;sica&#46; Se clasifica seg&#250;n la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> dentro de los tumores cut&#225;neos fibrosos&#44; fibrohistioc&#237;ticos o histioc&#237;ticos y seg&#250;n Weiss y Goldblum<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; en su tratado de <span class="elsevierStyleItalic">Tumores de partes blandas</span>&#44; dentro de la clasificaci&#243;n de los tumores fibrohistioc&#237;ticos de malignidad intermedia&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente se ha clasificado el DFSP dentro de las neoplasias fibrohistioc&#237;ticas&#44; pero realmente la histog&#233;nesis del DFSP contin&#250;a siendo incierta&#46; Seg&#250;n diversos trabajos el DFSP puede tener un origen fibrobl&#225;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; histiocitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span></a>&#44; o neural<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#44; o derivar a partir de los dendrocitos d&#233;rmicos CD 34 positivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; sin embargo&#44; muchos de esos trabajos tienen resultados contradictorios y en ning&#250;n caso se puede demostrar claramente la c&#233;lula de la cual deriva el DFSP&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n en el DFSP de nestina&#44; un filamento intermedio expresado en c&#233;lulas madre neuroectod&#233;rmicas&#44; sugiere que el origen del DFSP sea una c&#233;lula neuromesenquimal pluripotencial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46; Esta hip&#243;tesis que explica el origen de ciertos tumores a partir de una c&#233;lula madre pluripotencial mutada ser&#237;a la m&#225;s aceptada actualmente para el DFSP&#44; encontr&#225;ndose dicha c&#233;lula madre mesenquimal&#44; nestina positiva&#44; en el f&#243;liculo piloso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como la mayor&#237;a de los sarcomas&#44; el DFSP no tiene un factor de riesgo bien establecido y su etiolog&#237;a es desconocida&#46; Pack y Tabah<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> en 1951 sugirieron como factor etiol&#243;gico del DFSP el antecedente de traumatismo local en la zona del tumor&#44; puesto que en su serie este antecedente lo refer&#237;a el 13&#37; de los casos&#46; Posteriormente Taylor y Helwig<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> en su serie de 115 casos observan que 19 &#40;16&#44;5&#37;&#41; fueron precedidos por un traumatismo local&#46; Desde entonces han sido muchos los casos descritos de DFSP desarrollados en la zona de un traumatismo&#46; Este antecedente traum&#225;tico que oscila del 10 al 20&#37; de los casos podr&#237;a desencadenar la aparici&#243;n del tumor o ser una mera coincidencia&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito varios casos de DFSP en mujeres en las que el tumor surge o acelera su crecimiento durante el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; incluso se encontr&#243; una alta expresividad de progesterona en 3 DFSP de mujeres embarazadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y se ha intentado relacionar este hallazgo con una posible etiolog&#237;a hormonal del DFSP pero sin resultados concluyentes&#46; Lo que s&#237; parece claro es que su aparici&#243;n no est&#225; relacionada con la exposici&#243;n solar&#44; puesto que no se encuentran trabajos donde se demuestre esta asociaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El DFSP es un tumor poco frecuente&#46; Su incidencia se ha calculado entre 0&#44;8 y 5 casos por mill&#243;n de habitantes&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a>&#46; Parece que la incidencia anual es superior en la raza negra que en el resto de las razas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; En cuanto a sexos&#44; aparentemente existe una distribuci&#243;n igual entre hombres y mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;24&#44;25</span></a>&#46; Aunque las series amplias de casos muestran una mayor incidencia en hombres que en mujeres&#44; en la revisi&#243;n de 2&#46;885 casos realizada por Criscione y Weinstock<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> encuentran una incidencia ligeramente superior en el sexo femenino y en la serie de 143 casos de Mart&#237;n et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> el 63&#37; de los pacientes son mujeres&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para todas las razas y sexos&#44; la edad de mayor incidencia se encuentra entre los 30 y los 50 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; aunque se han descrito casos cong&#233;nitos y en ancianos&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La localizaci&#243;n m&#225;s frecuente del DFSP es el tronco&#44; como muestran todas las series amplias&#44; apareciendo en el 40 al 60&#37; de los casos en esta localizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;22&#44;26&#44;27</span></a>&#44; sobre todo en la cintura escapular y la espalda&#46; La segunda localizaci&#243;n m&#225;s frecuente son los miembros&#44; vi&#233;ndose afectados en un 20-30&#37; de los casos&#46; La cabeza y el cuello se ve afectada en el 10-15&#37; de los casos y cuando esto ocurre suelen aparecer de manera caracter&#237;stica en el cuero cabelludo y en la zona supraclavicular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;22&#44;26&#44;27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El DFSP se presenta inicialmente como una peque&#241;a placa de color de piel normal&#44; pardusca&#44; marr&#243;n&#44; rosada o incluso viol&#225;cea&#46; En este estadio inicial puede pasar desapercibido por el paciente y ser confundido frecuentemente con lesiones benignas&#44; puesto que se trata de una lesi&#243;n asintom&#225;tica e inespec&#237;fica&#46; El tumor presenta un crecimiento lento y en este estadio inicial o en placa&#44; puede adoptar 3 aspectos distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; el primero&#44; tipo morfea&#44; donde la lesi&#243;n aparece como una placa indurada de color de piel normal&#44; blanquecino o gris&#225;ceo&#46; El segundo&#44; tipo atrofodermia&#44; el tumor se presenta como una placa blanda&#44; deprimida&#44; de aspecto atr&#243;fico&#44; de color piel normal&#46; El tercero&#44; o tipo angioma&#44; es el menos frecuente y se asemeja a lesiones vasculares como el angioma plano&#46; A medida que el tumor crece va infiltrando en profundidad y en extensi&#243;n y va desarrollando n&#243;dulos en superficie &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#44; B&#44; C y D&#41;&#46; El tiempo en el que el tumor pasa de fase en placa o no protuberante a fase tumoral con n&#243;dulos es extremadamente variable&#44; desde menos de un mes hasta 50 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tama&#241;o del tumor depende fundamentalmente del tiempo de evoluci&#243;n&#46; Normalmente en el momento de la consulta suele presentar un tama&#241;o de 1 a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> pero se han descrito casos de tama&#241;o superior a los 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tumor se suele localizar en la dermis e infiltrar el tejido celular subcut&#225;neo &#40;TCS&#41;&#44; por lo tanto normalmente es m&#243;vil y no adherido a planos profundos&#44; aunque los casos con mucho tiempo de evoluci&#243;n pueden invadir la fascia&#44; el m&#250;sculo&#44; el periostio y el hueso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;23&#44;27&#44;28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas histopatol&#243;gicas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Macrosc&#243;picamente el DFSP es un tumor que se presenta como una masa &#250;nica&#44; m&#225;s o menos bien delimitada en la dermis&#44; de consistencia firme y de color amarillento o gris&#46; En la exploraci&#243;n macrosc&#243;pica la infiltraci&#243;n del TCS suele ser evidente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>A&#41;&#46; Microsc&#243;picamente&#44; la apariencia histol&#243;gica del DFSP es la de un fibrosarcoma bien diferenciado&#46; Est&#225; formado por una densa y uniforme proliferaci&#243;n de c&#233;lulas fusiformes&#44; con n&#250;cleo grande y elongado&#44; con escaso pleomorfismo y baja actividad mit&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;27</span></a>&#46; El estroma presenta cantidades variables de col&#225;geno y capilares&#46; Una de las caracter&#237;sticas histol&#243;gicas m&#225;s importantes del DFSP es la disposici&#243;n de estas c&#233;lulas en fasc&#237;culos entrelazados de forma irregular lo que da un patr&#243;n denominado estoriforme<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;27</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>B&#41;&#46; Con menos frecuencia&#44; las c&#233;lulas se pueden disponer radialmente a partir de un foco fibroso central&#44; el denominado patr&#243;n en rueda de carro&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epidermis sobre el tumor suele estar adelgazada con crestas epid&#233;rmicas aplanadas&#46; La dermis papilar normalmente est&#225; respetada&#44; con una zona Grenz o de transici&#243;n entre la epidermis y el tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La densidad celular es mucho mayor en la parte central del tumor que en la periferia&#44; donde se emiten proyecciones digitiformes&#44; en forma de tractos fibrosos poco celulares que infiltran el TCS&#44; la fascia muscular&#44; el m&#250;sculo y hasta el hueso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;23&#44;27</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>C y D&#41;&#46; Estas prolongaciones del tumor en forma de tent&#225;culos&#44; que pueden llegar a gran distancia de la parte central del tumor&#44; proporcionan al DFSP una extensi&#243;n subcl&#237;nica muy impredecible y pueden pasar desapercibidas en un estudio histol&#243;gico convencional&#44; lo que provoca un alto &#237;ndice de recidivas incluso tras extirpaciones quir&#250;rgicas amplias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Se ha calculado que la extensi&#243;n microsc&#243;pica del tumor oscila de 0&#44;3 a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm m&#225;s all&#225; de los m&#225;rgenes macrosc&#243;picos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracter&#237;stica fundamental del DFSP es la forma de infiltrar el TCS&#46; Cl&#225;sicamente el DFSP infiltra al TCS por los septos incluso por los lobulillos adoptando un patr&#243;n en panal de abeja &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41;&#46; En 1990 Kamino y Jacobson diferenciaron los patrones de infiltraci&#243;n del DFSP y del dermatofibroma &#40;DF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Encontraron que el DFSP&#44; aparte del conocido patr&#243;n en panal de abeja&#44; infiltraba al TCS de forma m&#225;s frecuente en patr&#243;n multicapa o en bandas paralelas a la superficie cut&#225;nea&#44; dejando franjas de grasa respetada entre el tumor&#46; As&#237; mismo&#44; vieron que el 60&#37; de los casos de DFSP infiltraban en patr&#243;n en bandas paralelas&#44; el 30&#37; lo hac&#237;an en patr&#243;n en panal de abeja y un 10&#37; compart&#237;an los 2 patrones&#46; Posteriormente Zelger et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> confirmaron la existencia de los 2 patrones de infiltraci&#243;n del DFSP&#44; aunque en su serie la mayor&#237;a presentaba el patr&#243;n en panal de abeja a diferencia de la serie de Kamino&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Variedades cl&#237;nico-patol&#243;gicas del dermatofibrosarcoma protuberans</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dermatofibrosarcoma protuberans cong&#233;nito</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta 1957&#44; cuando se describi&#243; un DFSP en un paciente de 5 a&#241;os&#44; se consideraba el DFSP como un tumor exclusivo de pacientes adultos&#46; Desde entonces han sido muchos los casos descritos en la edad pedi&#225;trica y m&#225;s de 30 los casos cong&#233;nitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los DFSP cong&#233;nitos presentan las mismas caracter&#237;sticas inmunohistoqu&#237;micas y las mismas anomal&#237;as moleculares que el DFSP convencional&#44; pero desde el punto de vista cl&#237;nico e histol&#243;gico suele haber diferencias evidentes&#46; El DFSP cong&#233;nito se suele presentar como una m&#225;cula o una placa atr&#243;fica m&#225;s que como un tumor y se suele confundir con mucha frecuencia con malformaciones o tumores vasculares&#44; morfea&#44; atrofodermia&#44; cicatrices atr&#243;ficas o aplasia cutis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista histol&#243;gico&#44; los casos poco evolucionados pueden carecer de los hallazgos caracter&#237;sticos del DFSP como el patr&#243;n estoriforme o la infiltraci&#243;n del TCS y&#44; en tales casos&#44; el diagn&#243;stico se suele retrasar&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fibroblastoma de c&#233;lulas gigantes</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1982&#44; Shmookler y Enzinger<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> describieron una serie de 20 casos de un raro tumor fibrobl&#225;stico&#44; que aparec&#237;a principalmente en pacientes menores de 10 a&#241;os&#44; caracterizado histol&#243;gicamente por la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas fibrobl&#225;sticas junto con c&#233;lulas gigantes multinucleadas en un estroma fibromixoide al que denominaron fibroblastoma de c&#233;lulas gigantes &#40;FCG&#41;&#46; Siete a&#241;os m&#225;s tarde&#44; los mismos autores propusieron al FCG como la variedad infantil del DFSP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La estrecha relaci&#243;n entre el FCG y el DFSP se demuestra porque ambos tumores comparten la misma cl&#237;nica&#44; histolog&#237;a&#44; inmunohistoqu&#237;mica y anomal&#237;as moleculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la edad de aparici&#243;n m&#225;s frecuente antes de los 10 a&#241;os y la presencia de c&#233;lulas gigantes multinucleadas y un estroma mixoide en la histolog&#237;a caracterizan al FCG y lo diferencian del DFSP convencional&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dermatofibrosarcoma protuberans pigmentado &#40;tumor de Bednar&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1957 Bednar describi&#243; un tumor&#44; de supuesta naturaleza neural&#44; que mostraba un patr&#243;n estoriforme junto con c&#233;lulas fusiformes pigmentadas al que denomin&#243; neurofibroma estoriforme pigmentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se vio que el tumor de Bednar compart&#237;a caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histol&#243;gicas con el DFSP&#44; y actualmente se le considera la variante pigmentada del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; El tumor de Bednar representa del 1 al 5&#37; de los casos de DFSP y aparece m&#225;s frecuentemente en pacientes de raza negra&#44; a diferencia del DFSP convencional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;40</span></a>&#46; Cl&#237;nicamente suele ser indistinguible de un DFSP convencional&#44; aunque&#44; dependiendo de la cantidad de melanina que contenga el tumor&#44; puede manifestarse como un tumor pigmentado o m&#225;s frecuentemente ser un hallazgo histol&#243;gico&#46; Histol&#243;gicamente el tumor de Bednar presenta como caracter&#237;stica fundamental la presencia de una poblaci&#243;n de c&#233;lulas dendr&#237;ticas con melanina en mayor o menor proporci&#243;n&#46; Desde el punto de vista inmunohistoqu&#237;mico&#44; al igual que el DFSP convencional&#44; es un tumor CD 34 positivo y S-100 negativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos de DFSP que recidivan en forma de tumor de Bednar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> y tambi&#233;n la presencia de &#225;reas fibrosarcomatosas en un tumor de Bednar metast&#225;sico&#46; Adem&#225;s&#44; el tumor de Bednar presenta alteraciones cromos&#243;micas espec&#237;ficas del DFSP convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Todo ello evidencia el pron&#243;stico y la naturaleza com&#250;n de este tumor y el DFSP&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dermatofibrosarcoma protuberans atr&#243;fico</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1985 Lambert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> describieron 5 casos de DFSP con unas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas que recordaban a una placa de morfea o a un carcinoma basocelular morfeiforme&#44; puesto que presentaban un aspecto deprimido de la superficie&#46; Como desde el punto de vista histol&#243;gico eran casos claros de DFSP&#44; propusieron el t&#233;rmino de dermatofibrosarcoma no protuberans&#46; Posteriormente&#44; se describieron m&#225;s casos parecidos a los de Lambert y sus colaboradores y se comenz&#243; a utilizar el nombre de DFSP atr&#243;fico para designar a los DFSP con apariencia cl&#237;nica de morfea&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente consiste en una placa irregular&#44; en ocasiones deprimida&#44; de aspecto atr&#243;fico&#44; con la presencia ocasional de telangiectasias superficiales&#44; de color piel normal&#44; eritematoso o pardusco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El DFSP atr&#243;fico se define histol&#243;gicamente por la reducci&#243;n de m&#225;s del 50&#37; del espesor de la dermis con relaci&#243;n a la dermis sana peritumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Han sido descritos casos de DFSP atr&#243;fico con la translocaci&#243;n caracter&#237;stica del DFSP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dermatofibrosarcoma protuberans esclerosante</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de esclerosis en el seno de un DFSP es un hecho raro que parece desarrollarse de forma espont&#225;nea&#44; sin el desencadenante de un antecedente inflamatorio o historia de radioterapia&#46; De los 72 casos de DFSP de D&#237;az-Cascajo&#44; 2 presentaban cambios escler&#243;ticos en m&#225;s del 50&#37; de la masa tumoral&#44; lo que representaba el 3&#37; de sus serie y confirmaba lo poco frecuente que es este hecho en el DFSP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista histol&#243;gico&#44; en las &#225;reas de esclerosis las c&#233;lulas neopl&#225;sicas son gradualmente reemplazadas por tejido escler&#243;tico sin una reducci&#243;n significativa del espesor tumoral&#44; como sucede en el DFSP atr&#243;fico&#46; La cantidad de col&#225;geno en estas &#225;reas se correlaciona con la p&#233;rdida de la celularidad tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Tambi&#233;n han sido descritos casos donde las zonas escler&#243;ticas representan n&#243;dulos tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Las &#225;reas escler&#243;ticas son parcialmente positivas al CD 34&#44; hecho que se correlaciona con la disminuci&#243;n de c&#233;lulas tumorales que permanecen embebidas en el estroma escler&#243;tico&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para D&#237;az-Cascajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; la producci&#243;n excesiva de col&#225;geno por las c&#233;lulas tumorales&#44; sin la coexistencia de inflamaci&#243;n&#44; y la presencia de transici&#243;n entre las t&#237;picas &#225;reas de DFSP y las &#225;reas escler&#243;ticas pueden representar un signo de involuci&#243;n&#46; En este sentido&#44; los 3 casos descritos por Hattori<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> corresponden a DFSP de larga evoluci&#243;n&#44; lo que podr&#237;a dar sentido a la teor&#237;a de D&#237;az-Cascajo&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dermatofibrosarcoma protuberans mioide</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de &#225;reas de diferenciaci&#243;n mioide en el DFSP es un hecho raro que fue descrito por primera vez en 1996 por Calonje y Fletcher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Describieron 5 casos de DFSP comunes o DFSP con componente fibrosarcomatoso con presencia de haces y n&#243;dulos dispersos y confluentes de c&#233;lulas fusiformes eosin&#243;filas&#44; de citoplasma bien delimitado y n&#250;cleo vesicular muy semejantes a c&#233;lulas musculares lisas o miofibroblastos&#46; Dichas &#225;reas mioides eran CD 34 negativas pero s&#237; se te&#241;&#237;an para actina&#46; Estas zonas aparec&#237;an tanto en la superficie como en la profundidad del tumor y no se localizaban espec&#237;ficamente en proximidad ni al m&#250;sculo <span class="elsevierStyleItalic">erector pili</span> ni a las paredes vasculares&#44; sino que lo hac&#237;an al azar&#44; lo que indicaba que eran zonas propias del tumor&#46; Sin embargo&#44; muchos autores piensan que estas &#225;reas mioides no son una verdadera diferenciaci&#243;n del DFSP sino m&#225;s bien un fen&#243;meno reactivo representado en forma de miofibroblastos estromales hiperpl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente del significado exacto de este hallazgo&#44; la presencia de &#225;reas de diferenciaci&#243;n mioide en el DFSP es un hecho raro y suele acontecer&#44; sobre todo&#44; en casos de DFSP con componente fibrosarcomatoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dermatofibrosarcoma protuberans mixoide</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variedad mixoide del DFSP fue descrita por primera vez en 1983 por Frierson y Cooper<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Posteriormente se han descrito varios casos y una serie amplia de 23 casos en 2007 por Reimann et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; En todos los casos coinciden en destacar del DFSP mixoide que es muy poco frecuente&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico y pron&#243;stico se comporta de manera similar al DFSP convencional&#44; con la &#250;nica peculiaridad de que parece localizarse con m&#225;s frecuencia en miembros que en el tronco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Histol&#243;gicamente el tumor est&#225; compuesto por c&#233;lulas fusiformes o estrelladas con citoplasma p&#225;lido&#44; eosin&#243;filo dispuestas en l&#243;bulos&#46; La presencia de gran cantidad de material mixoide en el estroma&#44; que por definici&#243;n est&#225; presente en mas del 50&#37; del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; conlleva que el patr&#243;n estoriforme suela ser menos aparente&#46; Las mitosis son escasas y no suele haber mucho pleomorfismo&#46; De manera caracter&#237;stica presenta numerosos vasos ramificados de paredes finas&#46; La positividad de las c&#233;lulas para el CD 34&#44; que se ve en la mayor&#237;a de los casos&#44; y el patr&#243;n de infiltraci&#243;n en panal de abeja suelen ser los criterios diagn&#243;sticos m&#225;s importantes puesto que en la mayor&#237;a de los casos el diagn&#243;stico histol&#243;gico es complejo&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dermatofibrosarcoma protuberans con componente fibrosarcomatoso</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1951 Penner describi&#243; un caso de DFSP metast&#225;sico que conten&#237;a &#225;reas de fibrosarcoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; En los a&#241;os sucesivos se han publicado muchos casos y series de DFSP con componente fibrosarcomatoso &#40;DFSP-FS&#41;&#46; Wang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> realizaron un estudio en el que analizaron por separado la zona de DFSP y la zona de FS en 6 DFSP-FS y encontraron las mismas alteraciones moleculares en las 6 muestras de DFSP y en 5 de las de FS&#44; lo que apoya la histog&#233;nesis com&#250;n de estos 2 componentes&#46; La presencia de &#225;reas fibrosarcomatosas en los DFSP se observa en un 7-17&#37; de los casos seg&#250;n las series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;58&#44;59</span></a>&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico y epidemiol&#243;gico el DFSP-FS no difiere del DFSP convencional&#46; Histol&#243;gicamente se caracteriza por presentar&#44; en el seno de un DFSP&#44; &#225;reas histol&#243;gicamente indistinguibles de un fibrosarcoma&#46; Estas zonas se caracterizan por una densa proliferaci&#243;n de c&#233;lulas fusiformes dispuestas en largos fasc&#237;culos que se cruzan formando un patr&#243;n en espina de pescado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Las &#225;reas fibrosarcomatosas pueden ocupar desde un 5 a un 90&#37; del tumor&#44; pero seg&#250;n Weiss y Goldblum se considera que un DFSP presenta componente fibrosarcomatoso cuando este ocupa por lo menos un 5-10&#37; del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B&#41;&#46; La tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica con CD 34 en las &#225;reas fibrosarcomatosas suele ser de menor grado o estar ausente en comparaci&#243;n con las &#225;reas de DFSP contiguas&#46; Por el contrario&#44; se ha demostrado que en las &#225;reas fibrosarcomatosas existe una sobreexpresi&#243;n de la p-53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> y un alto &#237;ndice mit&#243;tico&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas inmunohistoqu&#237;micas</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Filamentos intermedios</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vimentina es una prote&#237;na que se expresa en todas las c&#233;lulas mesenquimales&#59; por lo tanto&#44; pr&#225;cticamente todos los sarcomas&#44; incluido el DFSP son vimentina positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nestina es un filamento intermedio que se describi&#243; por primera vez como marcador de c&#233;lulas madre neuroectod&#233;rmicas y posteriormente se identific&#243; tambi&#233;n en c&#233;lulas madre mesenquimales de m&#233;dula &#243;sea&#44; pulm&#243;n&#44; m&#250;sculo y p&#225;ncreas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Recientemente se ha demostrado su utilidad en el DFSP&#44; sobre todo para diferenciarlo del DF&#46; Mori et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> comparan la tinci&#243;n con nestina y otros marcadores inmunohistoqu&#237;micos en 16 casos de DFSP y en 30 de DF&#46; Obtienen positividad para la nestina en el 94&#37; de los DFSP y solamente en el 13&#37; de los DF&#46; En otros trabajos m&#225;s recientes se obtienen resultados m&#225;s contundentes todav&#237;a&#44; puesto que encuentran intensa positividad en todos casos de DFSP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">CD 34</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la piel normal&#44; el CD 34 se expresa en las c&#233;lulas endoteliales&#44; en las c&#233;lulas fusiformes perifoliculares&#44; en las c&#233;lulas fusiformes perivasculares y perianexiales&#44; y en las c&#233;lulas dendr&#237;ticas intersticiales de la dermis reticular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CD 34 se consideraba un marcador relativamente espec&#237;fico para neoplasias de origen vascular&#44; sin embargo&#44; en 1992 Aiba et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> estudian la expresi&#243;n del CD 34 en una serie de tumores fibrohistiocitarios como el DF&#44; el DFSP&#44; cicatriz hipertr&#243;fica y queloide&#44; y encontraron que el &#250;nico tumor que lo expresaba era el DFSP&#46; Posteriormente Kutzner encuentra hallazgos similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; En 1994 Cohen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> revisan todas las serie publicadas hasta entonces &#40;9 series con 96 casos&#41; y calculan que el 88&#37; de los DFSP son CD 34 positivos&#46; Desde entonces han sido varias las series descritas donde se muestran los resultados de la inmunotinci&#243;n con CD 34 y se encuentra positividad en el 92-100&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#8211;67</span></a>&#59; por lo tanto&#44; es un marcador muy &#250;til para diferenciar el DFSP de otros tumores fibrohistiocitarios&#44; sobre todo del DF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>C&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la mayor&#237;a de los casos de DFSP expresa el CD 34&#44; la positividad del CD 34 se ha descrito en multitud de tumores&#44; tanto benignos como malignos&#44; como tumor miofibrobl&#225;stico inflamatorio&#44; tumor fibroso solitario&#44; fibroma escler&#243;tico&#44; fibromixoma acral superficial&#44; sarcoma de Kaposi&#44; neurofibroma&#44; perineurioma&#44; o melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factor XIIIa</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor XIIIa es una prote&#237;na tetram&#233;rica que se expresa&#44; en la piel normal&#44; en los dendrocitos d&#233;rmicos de la dermis papilar&#44; especialmente alrededor de los vasos superficiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; En 1989 Cerio et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> encuentran positividad para el factor XIIIa en 30 casos de DF&#44; en comparaci&#243;n con 16 casos de DFSP donde hallan ausencia o muy escasa inmunotinci&#243;n&#44; sugiriendo que este marcador pod&#237;a ser interesante para diferenciar estos 2 tumores&#46; En la mayor&#237;a de los estudios se obtiene positividad en el 90-95&#37; de los DF y&#44; adem&#225;s&#44; la expresi&#243;n se obtiene en la mayor&#237;a de las c&#233;lulas y de manera intensa&#44; a diferencia del DFSP donde &#250;nicamente son positivos el 10-15&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;67&#44;69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros marcadores inmunohistoqu&#237;micos</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico diferencial del DFSP se establece frecuentemente con el DF y para ello&#44; el CD 34 &#40;positivo en la mayor&#237;a de los DFSP y hasta en el 25&#37; de los DF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#41; y el factor XIIIa &#40;negativo en la mayor&#237;a de los DFSP y positivo en casi todos los DF&#41; son los marcadores m&#225;s utilizados&#59; sin embargo&#44; se ha descrito la utilidad de otros marcadores&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2004 West et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> estudiaron la expresi&#243;n de apolipoprote&#237;na D &#40;APO D&#41; en 421 tumores de partes blandas y encontraron que el tumor que m&#225;s expresaba este marcador era el DFSP a diferencia de los DF comunes que resultaron todos negativos&#46; Posteriormente otros trabajos confirman que la APO D puede ser interesante para diferenciar el DFSP del DF&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro marcador inmunohistoqu&#237;mico que ha sido estudiado en el DFSP es la estromelisina 3&#46; En dichos trabajos los resultados muestran mayor grado de expresi&#243;n en el DF que en DFSP con diferencias m&#225;s o menos llamativas seg&#250;n los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los trabajos coinciden en que el DFSP tiene un &#237;ndice proliferativo bajo&#44; demostrado tanto con Ki-67 como con MIB-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;72</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de la p53 suele ser negativa o d&#233;bilmente positiva en el DFSP y se asocia con m&#225;s frecuencia al DFSP-FS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Sin embargo la p53 puede ser de &#250;til en la distinci&#243;n del DFSP y el DF puesto que este &#250;ltimo no suele expresarla&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Citogen&#233;tica y biolog&#237;a molecular del dermatofibrosarcoma protuberans</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citogen&#233;tica del DFSP comenz&#243; en 1990 con las primeras descripciones de Bridge et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> y de Mandahl et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> con 2 casos de DFSP en los que aparec&#237;a un cromosoma en anillo supernumerario indeterminado&#46; Posteriormente&#44; el an&#225;lisis con hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> con fluorescencia &#40;FISH&#41; demostr&#243; que el anillo del DFSP conten&#237;a secuencias del cromosoma 17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; La combinaci&#243;n de las t&#233;cnicas de FISH e hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada demostraron la implicaci&#243;n del cromosoma 22 en la formaci&#243;n del cromosoma en anillo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Desde entonces se considera algo caracter&#237;stico del DFSP la combinaci&#243;n de secuencias del cromosoma 17 y 22 contenidos en un cromosoma en anillo supernumerario derivado del cromosoma 22<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Simon et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#44; con t&#233;cnicas de FISH y de biolog&#237;a molecular&#44; identificaron el punto de fusi&#243;n exacto y comprobaron que en &#233;l estaban identificados 2 genes &#40;el gen del factor de crecimiento beta derivado de las plaquetas &#91;PDGFB&#93; &#91;22q13&#46;1&#93; y el gen del col&#225;geno I alfa 1 &#91;COL1A1&#93; &#91;17q&#46;22&#93;&#41; y que daban lugar a un gen quim&#233;rico&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los casos publicados de DFSP con el gen de fusi&#243;n COL1A1-PDGFB la localizaci&#243;n del punto de corte del gen PDFGB es constante en el ex&#243;n 2&#44; sin embargo&#44; la localizaci&#243;n del punto de corte del gen COL1A1 es muy variable&#46; En la literatura se describe la implicaci&#243;n de 27 exones diferentes&#44; siendo los m&#225;s frecuentemente implicados el 24&#44; el 29 y el 32&#44; y no parece haber ninguna trascendencia en cuanto a la cl&#237;nica&#44; la histolog&#237;a o el pron&#243;stico en funci&#243;n del punto de corte del COL1A1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los distintos estudios sugieren que el resultado de la translocaci&#243;n con el gen de fusi&#243;n COL1A1-PDGFB en el DFSP produce una prote&#237;na quim&#233;rica que posteriormente es procesada para originar PDGFB maduro y plenamente funcional&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; la t&#40;17&#59;22&#41; en el DFSP da lugar a una activaci&#243;n del receptor del PDGFB por medio de una producci&#243;n autocrina y paracrina de un ligando funcional que se traduce en una se&#241;al mitog&#233;nica cr&#243;nica&#44; capaz de inducir la transformaci&#243;n neopl&#225;sica&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; el DFSP es el &#250;nico tumor en el cual se ha demostrado una alteraci&#243;n som&#225;tica de los genes COL1A1 y PDFGB&#46; Adem&#225;s de la translocaci&#243;n t&#40;17&#59;22&#41; propia del DFSP&#44; se han descrito otras anomal&#237;as cromos&#243;micas&#44; num&#233;ricas y estructurales en el DFSP&#46; De estas&#44; la trisom&#237;a 8 es la anomal&#237;a m&#225;s frecuente ya que aparece en un tercio de los DFSP cariotipados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas radiol&#243;gicas</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos de DFSP estudiados con radiograf&#237;as convencionales&#44; con tomograf&#237;a axial computarizada e incluso con arteriograf&#237;a&#44; pero en ninguno se ha obtenido informaci&#243;n precisa o no existen caracter&#237;sticas espec&#237;ficas con estas pruebas en el DFSP que ayuden a diagnosticarlo o a precisar su localizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la serie m&#225;s larga de resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; en DFSP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; esta tiene mayor sensibilidad y especificidad que la palpaci&#243;n cl&#237;nica para determinar afectaci&#243;n en profundidad&#59; sin embargo&#44; la RM pierde fiabilidad en tumores localizados en la cabeza y el cuello&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberans</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extirpaci&#243;n quir&#250;rgica completa es el tratamiento de elecci&#243;n para el DFSP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;29</span></a>&#46; Es preciso tener en cuenta que el modo de crecimiento del DFSP&#44; mediante proyecciones digitiformes&#44; lo convierte en un tumor muy asim&#233;trico&#44; cuya extensi&#243;n subcl&#237;nica puede llegar a gran distancia del centro del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Estas proyecciones en forma de tent&#225;culos en la periferia del tumor pueden pasar desapercibidas incluso en un estudio histol&#243;gico convencional y explican el alto &#237;ndice de recurrencias locales que presenta el DFSP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El empleo de cirug&#237;a convencional o de cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs &#40;CMM&#41; para el tratamiento del DFSP&#44; es un debate que persiste hoy en d&#237;a&#46;</p><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cirug&#237;a convencional en el dermatofibrosarcoma protuberans</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen muchas series en la literatura de DFSP tratados con cirug&#237;a convencional&#44; sin embargo&#44; la forma de extirpar los DFSP var&#237;a considerablemente de unos trabajos a otros y&#44; por lo tanto&#44; es complicado extraer conclusiones concretas acerca del empleo de la cirug&#237;a convencional en el DFSP&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se exponen las series descritas en la literatura de al menos 10 casos de DFSP tratados con cirug&#237;a convencional&#46; Existen 38 series de m&#225;s de 10 casos de DFSP extirpados con cirug&#237;a simple&#44; desde 1951 a 2011 que incluyen un total de 1&#46;782 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17&#44;20&#44;24&#44;25&#44;30&#44;79&#8211;110</span></a>&#46; Al analizar el margen de resecci&#243;n&#44; en la mayor&#237;a de las series utilizan el t&#233;rmino &#171;ex&#233;resis amplia&#187; sin concretar la medida en mil&#237;metros o cent&#237;metros de piel cl&#237;nicamente sana que extirpan&#59; adem&#225;s&#44; en muchos casos los tumores se extirpan varias veces hasta conseguir m&#225;rgenes histol&#243;gicamente negativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;105&#44;109</span></a>&#46; En otras series utilizan un margen de seguridad que puede ser de 1 hasta 5 <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y s&#237; que existe una tendencia a conseguir un menor n&#250;mero de recidivas en los casos extirpados con mayores m&#225;rgenes de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;101</span></a>&#46; Por otra parte&#44; tampoco se especifica en la mayor&#237;a de las series la inclusi&#243;n o no de la fascia muscular subyacente en la ex&#233;resis de los DFSP&#46; Pese a todo&#44; se podr&#237;a calcular que el DFSP recidiva hasta en un 60&#37; de los casos que utilizan cirug&#237;a con m&#225;rgenes amplios&#44; sin especificar el margen empleado ni la inclusi&#243;n o no de la fascia muscular en la ex&#233;resis&#46; Solamente en 9 de las 38 series no obtienen ninguna recidiva y en m&#225;s de la mitad de las series las recidivas superan el 20&#37; de los casos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cirug&#237;a de Mohs en el dermatofibrosarcoma protuberans</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer autor en publicar el empleo de la CMM en el DFSP fue el propio Dr&#46; Mohs en 1978<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46; Desde entonces han sido muchos los casos aislados y las series publicadas que demuestran la utilidad de la CMM en el tratamiento del DFSP y la proponen como tratamiento de elecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; Se han publicado 26 series de 10 casos o m&#225;s de DFSP tratados con CMM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30&#44;78&#44;96&#44;105&#44;109&#44;113&#8211;133</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Seg&#250;n las 27 series de DFSP tratados con CMM&#44; las recidivas con esta t&#233;cnica son del 0-8&#44;3&#37;&#44; porcentajes muy inferiores a los encontrados cuando se emplea cirug&#237;a con m&#225;rgenes amplios&#46; Adem&#225;s&#44; en 22 de las 27 series no encuentran ninguna recidiva con seguimientos superiores a los 2 a&#241;os&#46; Por otra parte&#44; la CMM proporciona el verdadero y ajustado margen exclusivo de cada caso a diferencia de la extirpaci&#243;n convencional con m&#225;rgenes amplios que puede ser incompleta y al mismo tiempo puede extirpar una gran cantidad de tejido sano no tumoral&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante m&#225;s aceptada es la denominada &#171;<span class="elsevierStyleItalic">slow Mohs</span>&#187; o Mohs diferido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; Esta se realiza de la siguiente manera &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#44; B&#44; C y D&#41;&#46; En primer lugar se realiza un <span class="elsevierStyleItalic">debulking</span> o extirpaci&#243;n ajustada del tumor o de la cicatriz en el caso de los tumores extirpados recientemente con m&#225;rgenes afectados&#46; Posteriormente se toma el primer estadio de 0&#44;5 a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de piel cl&#237;nicamente sana&#44; incidiendo el bistur&#237; con un &#225;ngulo de 45&#176; y llegando en profundidad hasta la totalidad del tejido celular subcut&#225;neo e incluyendo las capas m&#225;s superficiales de la fascia muscular&#46; Antes de retirar este primer estadio&#44; se referencia la pieza con puntos de seda y se realiza una fotograf&#237;a&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">debulking</span> se procesa de forma convencional&#44; se fija en formol y se incluye en parafina&#44; con posterior obtenci&#243;n de cortes paralelos te&#241;idos con hematoxilina y eosina&#46; El primer estadio de Mohs se remite sobre una placa de espuma de poliuretano sujetado con agujas&#44; para mantener su forma y evitar la retracci&#243;n&#44; y todo ello en un cubo con formol&#46; Tambi&#233;n se remite al pat&#243;logo la fotograf&#237;a que se hab&#237;a realizado con la pieza todav&#237;a en el propio paciente&#46; El pat&#243;logo separa en primer lugar los m&#225;rgenes laterales con cortes que incluyen desde la epidermis hasta el fondo de la pieza y posteriormente separa el fondo realizando cortes horizontales&#46; A todas las piezas obtenidas se les asigna un n&#250;mero y se reproduce todo el proceso en la fotograf&#237;a&#46; Los cortes se ti&#241;en con hematoxilina y eosina y se estudian en el microscopio buscando alg&#250;n foco de DFSP&#46; En el caso de encontrar zonas dudosas o dif&#237;ciles de interpretar&#44; se ti&#241;e el mismo corte con la tinci&#243;n inmunohistoquimica de CD 34&#46; Si tras estudiar todos los m&#225;rgenes no se halla ning&#250;n foco de DFSP se procede al cierre del defecto&#46; Si se encuentra alg&#250;n margen afectado por DFSP se contin&#250;a la extirpaci&#243;n utilizando la fotograf&#237;a como referencia para conocer exactamente el margen afecto&#46; Este procedimiento se realiza hasta obtener la negativizaci&#243;n de todos los m&#225;rgenes&#44; tras lo cual se procede al cierre definitivo del defecto&#46; La ventaja que aporta la variante diferida o slow Mohs es que los cortes tienen mucha mayor calidad y es mucho m&#225;s f&#225;cil de diagnosticar la presencia de focos de DFSP&#44; a diferencia de la CMM convencional que al procesar la pieza en congelado proporciona un corte histol&#243;gico m&#225;s dif&#237;cil de interpretar&#46; Por otra parte&#44; el tiempo empleado en la variante diferida es mucho mayor que en la CMM convencional&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento farmacol&#243;gico del dermatofibrosarcoma protuberans</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n de una expresi&#243;n desregulada del receptor del PDGFB como resultado de la translocaci&#243;n t&#40;17&#59;22&#41; llev&#243; a la hip&#243;tesis de que los inhibidores de la prote&#237;na tirosina quinasa presentes en dicho receptor&#44; como el imatinib&#44; podr&#237;an tener una actividad en el DFSP&#46; El imatinib se fija de forma competitiva en el receptor PDGF y bloquea su actividad tirosina quinasa&#46; Despu&#233;s de los estudios precl&#237;nicos con resultados favorables&#44; se han publicado varios trabajos con buenas respuestas del imatinib en DFSP metast&#225;sicos o localmente avanzados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108&#44;134&#8211;153</span></a>&#46; Se ha empleado de manera neoadyuvante&#44; previo a la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica&#44; con una reducci&#243;n del tama&#241;o tumoral que oscila del 19&#37; hasta la respuesta cl&#237;nica completa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108&#44;134-153</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; es necesario ser cr&#237;tico con los trabajos donde se han obtenido respuestas completas para poder extender el uso de imatinib en el DFSP&#46; En lo que respecta a los 4 casos con respuesta completa publicados por McArthur<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">138</span></a>&#44; adem&#225;s de su escaso periodo de seguimiento&#44; solamente realizan estudio histol&#243;gico en 2 casos&#46; En este sentido&#44; el DFSP tras el tratamiento con imatinib proporciona una imagen histol&#243;gica caracter&#237;sticamente muy poco celular con abundante col&#225;geno hialinizado&#44; hecho que puede producir la falsa interpretaci&#243;n de ausencia tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">138&#44;141</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; para demostrar o descartar la persistencia tumoral despu&#233;s del tratamiento con imatinib en un DFSP aparentemente resuelto tras el estudio histol&#243;gico convencional&#44; debe estudiarse la existencia de la translocaci&#243;n COL1A1- PDGFB&#46; A pesar de todo&#44; seg&#250;n todos los estudios publicados&#44; el imatinib parece beneficioso como tratamiento neoadyuvante en casos localmente avanzados o como tratamiento paliativo en casos metast&#225;sicos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Radioterapia en el dermatofibrosarcoma protuberans</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de la radioterapia en el manejo del DFSP ha sido poco estudiado y parece ser un tema controvertido&#46; Puesto que el tratamiento quir&#250;rgico puede garantizar la curaci&#243;n en la mayor&#237;a de los casos&#44; no parece adecuado el empleo de un tratamiento como la radioterapia ya que no existe suficiente experiencia para su uso en el DFSP&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los casos y series publicados corresponden a DFSP extirpados con m&#225;rgenes ajustados o positivos donde emplean la radioterapia posteriormente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;154</span></a>&#46; Por todo ello&#44; la radioterapia se reserva para casos verdaderamente inoperables&#44; cuando se desestime el tratamiento con imatinib o para tratamiento paliativo&#46;</p></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pron&#243;stico</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor de mal pron&#243;stico m&#225;s reconocido en el DFSP es la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica inadecuada con m&#225;rgenes de resecci&#243;n positivos para tumor o muy pr&#243;ximos al borde quir&#250;rgico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;27&#44;94</span></a>&#46; Este hecho se relaciona directamente con la posibilidad de recidiva tumoral y con la evoluci&#243;n del DFSP a formas histol&#243;gicas tipo fibrosarcoma y m&#225;s indiferenciadas&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; los DFSP de gran tama&#241;o y aquellos localizados en la cabeza y en el cuello parecen estar relacionados con un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">155</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Histol&#243;gicamente&#44; la presencia de &#225;reas de fibrosarcoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;59&#44;156</span></a> en el DFSP se ha relacionado con una evoluci&#243;n m&#225;s agresiva&#44; as&#237; como el aumento del &#237;ndice mit&#243;tico&#44; una mayor densidad celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y la mutaci&#243;n de la p53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n ganglionar por un DFSP es un hecho muy poco frecuente&#46; Son muy pocos los casos aislados que se han publicado de DFSP con met&#225;stasis ganglionares&#46; Seg&#250;n la revisi&#243;n de Rutgers et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; en los 913 casos de DFSP encontraron solamente 11 con met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales&#44; lo que supone el 1&#37;&#46; Este hecho signific&#243; un dr&#225;stico empeoramiento del pron&#243;stico&#44; puesto que la mayor&#237;a de los pacientes murieron en los 2 primeros a&#241;os tras la aparici&#243;n de la afectaci&#243;n ganglionar&#46; Por otra parte&#44; las met&#225;stasis ganglionares son hasta 3 veces menos frecuentes que las viscerales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Por todo ello no est&#225; indicada la linfadenectom&#237;a rutinaria en el DFSP&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; en la mayor&#237;a de los casos de DFSP no complicados la aparici&#243;n de met&#225;stasis viscerales es un acontecimiento excepcional que tradicionalmente oscila entre el 1 y el 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">157</span></a>&#59; sin embargo&#44; estos datos se basan en series antiguas donde quiz&#225; no se trataban correctamente determinados casos lo que aumentaba el riesgo de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">157</span></a>&#46; Por otra parte&#44; con la aparici&#243;n de imatinib se han publicado recientemente muchos casos de DFSP metast&#225;sicos que no hubieran sido publicados si no es por haber sido tratados con este f&#225;rmaco&#46; De tal forma que parece muy complicado calcular correctamente la frecuencia de met&#225;stasis en el DFSP&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#237; que se conoce bien que la mayor&#237;a de los casos metast&#225;sicos acontecen en DFSP que han recidivado en varias ocasiones o en aquellos con zonas de fibrosarcoma en su histolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25&#44;59</span></a>&#46; La localizaci&#243;n m&#225;s frecuente de las met&#225;stasis en el DFSP es el pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">151&#44;153</span></a> que supone hasta el 75&#37; de los casos metast&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Cita&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#176; de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recurrencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gentele&#44; 1951&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pack&#44; 1951&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Taylor&#44; 1962&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1-17 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Burkhardt&#44; 1966&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Longhin&#44; 1967&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-11 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;32&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">McPeak&#44; 1967&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3-15 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tamoney&#44; 1971&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-30 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bendix-Hansen&#44; 1983&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4-13 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;42&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Barnes&#44; 1984&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-23 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;53&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Waldermann&#44; 1985&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4-5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-7 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Petoin&#44; 1985&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-15 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Roses&#44; 1986&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chattopadhyay&#44; 1986&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5-7 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;60&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rutgers&#44; 1992&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-28 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;42&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Brabant&#44; 1993&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Koh&#44; 1995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;26&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gloster&#44; 1996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 mes-14 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arnaud&#44; 1997&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">107&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;1&#46;86&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hass&#44; 1997&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bowne&#44; 2000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">159&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34 &#40;21&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Joucdar&#44; 2001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;17&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Khatri&#44; 2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chang&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;16&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tan&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-9 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DuBay&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fiore&#44; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">218&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;4&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Behbahani&#44; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Szollosi&#44; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4-26 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;21&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ruiz-Tovar&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;28&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monnier&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 &#40;27&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Popov&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paradisi&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Yu&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32-133 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bague&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3-19 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edelweiss&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-444 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;53&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Meguerditchian&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;3&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Archontaki&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Erdem&#44; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Amplia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38 &#40;31&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="middle" style="border-bottom: 2px solid black">Cita&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="middle" style="border-bottom: 2px solid black">N&#176; de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="middle" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="middle" style="border-bottom: 2px solid black">Recurrencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hobbs&#44; 1988&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;25-7&#44;6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Breuninger&#44; 1994&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Parker&#44; 1995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 meses-8&#44;75 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gloster&#44; 1996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 meses-8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#40;6&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Garcia&#44; 1996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dawes&#44; 1996&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;1 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;8&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ratner&#44; 1997&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#40;1&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Haycox&#44; 1997&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clayton&#44; 2000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Huether&#44; 2001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#40;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ah-Weng&#44; 2002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nouri&#44; 2002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;7 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Wacker&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Snow&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sei&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DuBay&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Thomas&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gattoni&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cecchi&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;1 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&#228;fner&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paradisi&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hancox&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nelson&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Meguerditchian&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Roh&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;1 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tan&#44; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Serra-Guill&#233;n&#44; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;9 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Cita&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rubin&#44; 2002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial &#40;reducci&#243;n 75&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Maki&#44; 2002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Casi completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mizutani&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Labropoulos&#44; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">McArthur&#44; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">698 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">845dias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">699 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">141 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">572 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">457 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">536 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">139 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">258 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">188 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">267 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">146 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">225 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">198 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">383 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metastasico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Price&#44; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mehrany&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Savoia&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kasper&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Wright&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kim&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Heinrich&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 casos &#40;sin especificar&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3-12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 Completa6 Parcial1 Progresi&#243;n1 Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&#44;9 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Thomison&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lemm&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial &#40;Reducci&#243;n 60&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Llombart&#44; 2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial &#40;reducci&#243;n 50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Han&#44; 2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial &#40;reducci&#243;n 19&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5&#8211;4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial &#40;reducci&#243;n 45&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial &#40;reducci&#243;n 62&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial &#40;reducci&#243;n 22&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rutkowski&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 casos&#171;7 metast&#225;sicos&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">248-328 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 Parcial8 Estable4 Progresi&#243;n3 No evaluable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gooskens&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial &#40;reducci&#243;n 30&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kerob&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25 casos&#171;20 primarios&#187;&#171;5 recidivas&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ParcialReducci&#243;n &#60;30&#37; en 16 casos&#62;30&#37; en 9 casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edelweiss&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">72 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Stacchiotti&#44; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Local&#46; Avanzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Muerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Muerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rutkowski&#44; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">15 casos&#171;9 local avanzado&#187;&#171;6 metast&#225;sicos&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 Parcial2 Estables3 Progresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 103. Núm. 9.
Páginas 762-777 (noviembre 2012)
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Dermatofibrosarcoma protuberans
Dermatofibrosarcoma Protuberans
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C. Serra-Guillén
Autor para correspondencia
cserraguillen@gmail.com

Autor para correspondencia.
, B. Llombart, O. Sanmartín
Servicio de Dermatología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
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Tabla 1. Series de 10 casos o más de dermatofibrosarcomas tratados con cirugía convencional
Tabla 2. Series de 10 casos o más de dermatofibrosarcomas tratados con cirugía de Mohs
Tabla 3. Casos publicados de dermatofibrosarcoma protuberans tratados con imatinib
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Resumen

El dermatofibrosarcoma protuberans es el sarcoma de piel más frecuente aunque su incidencia es muy baja comparada con otros tumores cutáneos. Se presenta clínicamente en forma de placa indurada de crecimiento lento sobre la que aparecen nódulos a medida que el tumor progresa. Se localiza inicialmente en la dermis desde donde infiltra el tejido celular subcutáneo, la fascia, el músculo e incluso el hueso. La translocación COL1A1-PDGFB es específica del dermatofibrosarcoma protuberans y sirve de ayuda en el diagnóstico de determinados casos. Según la revisión de las series publicadas en la literatura, el porcentaje de recidivas con cirugía micrográfica de Mohs es mucho menor que el encontrado cuando se emplea cirugía convencional con márgenes amplios. Para casos metastásicos o en aquellos donde la cirugía pueda ser mutilante se dispone recientemente del imatinib, fármaco de la familia de los inhibitores de la tirosina quinasa.

Palabras clave:
Dermatofibrosarcoma protuberans
Cirugía de Mohs
COL1A1-PDGFB
Imatinib
Abstract

Dermatofibrosarcoma protuberans is the most common skin sarcoma, although its incidence is very low compared with other skin tumors. It presents as a slow-growing indurated plaque on which nodules develop over time. The lesion arises in the dermis but can invade subcutaneous tissue, fascia, muscle and even bone. COL1A1-PDGFB translocation is specific to dermatofibrosarcoma protuberans, and the presence of this fusion contributes to diagnosis in certain cases. A review of the literature provides evidence that recurrence is much lower after Mohs micorgraphic surgery than after conventional wide local excision. In the case of metastatic disease or when surgery would be mutilating, another recently approved treatment is the tyrosine kinase inhibitor imatinib.

Keywords:
Dermatofibrosarcoma protuberans
Mohs surgery
COL1A1-PDGFB
Imatinib
Texto completo
Introducción

El dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) es un tumor cutáneo que representa los avances en Medicina que se han obtenido gracias a la biología molecular, en cuanto a diagnóstico y tratamiento. Presenta una translocación específica útil para diagnosticar determinados casos y además existe un fármaco prometedor de la familia de los inhibitores de la proteína tirosina quinasa que ha abierto una interesante posibilidad de tratamiento en los casos avanzados.

El DFSP fue descrito por primera vez en 1890 por Taylor1 como un tumor sarcomatoso que recordaba a un queloide. Sin embargo, fueron Darier y Ferrand2 en 1924 los primeros en reconocer el DFSP como una entidad propia. Un año más tarde, en 1925, Hoffman3 acuñó los términos «tumor de Darier-Ferrand o dermatofibrosarcoma protuberans» haciendo referencia a la especial tendencia de este tumor a desarrollar nódulos protuberantes en su superficie.

Actualmente se define el DFSP como un tumor cutáneo de crecimiento lento infiltrativo que presenta una alta tasa de recidivas locales pero baja capacidad metastásica. Se clasifica según la OMS4 dentro de los tumores cutáneos fibrosos, fibrohistiocíticos o histiocíticos y según Weiss y Goldblum5, en su tratado de Tumores de partes blandas, dentro de la clasificación de los tumores fibrohistiocíticos de malignidad intermedia.

Tradicionalmente se ha clasificado el DFSP dentro de las neoplasias fibrohistiocíticas, pero realmente la histogénesis del DFSP continúa siendo incierta. Según diversos trabajos el DFSP puede tener un origen fibroblástico6,7, histiocitario6,8, o neural9,10, o derivar a partir de los dendrocitos dérmicos CD 34 positivos11,12, sin embargo, muchos de esos trabajos tienen resultados contradictorios y en ningún caso se puede demostrar claramente la célula de la cual deriva el DFSP.

La expresión en el DFSP de nestina, un filamento intermedio expresado en células madre neuroectodérmicas, sugiere que el origen del DFSP sea una célula neuromesenquimal pluripotencial13–15. Esta hipótesis que explica el origen de ciertos tumores a partir de una célula madre pluripotencial mutada sería la más aceptada actualmente para el DFSP, encontrándose dicha célula madre mesenquimal, nestina positiva, en el fóliculo piloso14.

Como la mayoría de los sarcomas, el DFSP no tiene un factor de riesgo bien establecido y su etiología es desconocida. Pack y Tabah16 en 1951 sugirieron como factor etiológico del DFSP el antecedente de traumatismo local en la zona del tumor, puesto que en su serie este antecedente lo refería el 13% de los casos. Posteriormente Taylor y Helwig17 en su serie de 115 casos observan que 19 (16,5%) fueron precedidos por un traumatismo local. Desde entonces han sido muchos los casos descritos de DFSP desarrollados en la zona de un traumatismo. Este antecedente traumático que oscila del 10 al 20% de los casos podría desencadenar la aparición del tumor o ser una mera coincidencia.

Se han descrito varios casos de DFSP en mujeres en las que el tumor surge o acelera su crecimiento durante el embarazo18, incluso se encontró una alta expresividad de progesterona en 3 DFSP de mujeres embarazadas19 y se ha intentado relacionar este hallazgo con una posible etiología hormonal del DFSP pero sin resultados concluyentes. Lo que sí parece claro es que su aparición no está relacionada con la exposición solar, puesto que no se encuentran trabajos donde se demuestre esta asociación.

Epidemiología

El DFSP es un tumor poco frecuente. Su incidencia se ha calculado entre 0,8 y 5 casos por millón de habitantes/año20–22. Parece que la incidencia anual es superior en la raza negra que en el resto de las razas22,23. En cuanto a sexos, aparentemente existe una distribución igual entre hombres y mujeres17,24,25. Aunque las series amplias de casos muestran una mayor incidencia en hombres que en mujeres, en la revisión de 2.885 casos realizada por Criscione y Weinstock22 encuentran una incidencia ligeramente superior en el sexo femenino y en la serie de 143 casos de Martín et al.26 el 63% de los pacientes son mujeres.

Para todas las razas y sexos, la edad de mayor incidencia se encuentra entre los 30 y los 50 años22, aunque se han descrito casos congénitos y en ancianos.

La localización más frecuente del DFSP es el tronco, como muestran todas las series amplias, apareciendo en el 40 al 60% de los casos en esta localización16,17,22,26,27, sobre todo en la cintura escapular y la espalda. La segunda localización más frecuente son los miembros, viéndose afectados en un 20-30% de los casos. La cabeza y el cuello se ve afectada en el 10-15% de los casos y cuando esto ocurre suelen aparecer de manera característica en el cuero cabelludo y en la zona supraclavicular16,17,22,26,27.

Características clínicas

El DFSP se presenta inicialmente como una pequeña placa de color de piel normal, pardusca, marrón, rosada o incluso violácea. En este estadio inicial puede pasar desapercibido por el paciente y ser confundido frecuentemente con lesiones benignas, puesto que se trata de una lesión asintomática e inespecífica. El tumor presenta un crecimiento lento y en este estadio inicial o en placa, puede adoptar 3 aspectos distintos26, el primero, tipo morfea, donde la lesión aparece como una placa indurada de color de piel normal, blanquecino o grisáceo. El segundo, tipo atrofodermia, el tumor se presenta como una placa blanda, deprimida, de aspecto atrófico, de color piel normal. El tercero, o tipo angioma, es el menos frecuente y se asemeja a lesiones vasculares como el angioma plano. A medida que el tumor crece va infiltrando en profundidad y en extensión y va desarrollando nódulos en superficie (fig. 1A, B, C y D). El tiempo en el que el tumor pasa de fase en placa o no protuberante a fase tumoral con nódulos es extremadamente variable, desde menos de un mes hasta 50 años26,27.

Figura 1.

Imágenes clínicas de dermatofibrosarcoma. A. Dermatofibrosarcoma en zona frontal izquierda en forma de placa tumoral. B. Dermatofibrosarcoma en zona supraclavicular con nódulos en superficie. C. Dermatofibrosarcoma en el tórax con aspecto de placa cicatricial. D. Dermatofibrosarcoma en zona supraclavicular con nódulos en superficie.

(0.22MB).

El tamaño del tumor depende fundamentalmente del tiempo de evolución. Normalmente en el momento de la consulta suele presentar un tamaño de 1 a 5cm27 pero se han descrito casos de tamaño superior a los 20cm16.

El tumor se suele localizar en la dermis e infiltrar el tejido celular subcutáneo (TCS), por lo tanto normalmente es móvil y no adherido a planos profundos, aunque los casos con mucho tiempo de evolución pueden invadir la fascia, el músculo, el periostio y el hueso16,23,27,28.

Características histopatológicas

Macroscópicamente el DFSP es un tumor que se presenta como una masa única, más o menos bien delimitada en la dermis, de consistencia firme y de color amarillento o gris. En la exploración macroscópica la infiltración del TCS suele ser evidente (fig. 2A). Microscópicamente, la apariencia histológica del DFSP es la de un fibrosarcoma bien diferenciado. Está formado por una densa y uniforme proliferación de células fusiformes, con núcleo grande y elongado, con escaso pleomorfismo y baja actividad mitótica23,27. El estroma presenta cantidades variables de colágeno y capilares. Una de las características histológicas más importantes del DFSP es la disposición de estas células en fascículos entrelazados de forma irregular lo que da un patrón denominado estoriforme23,27 (fig. 2B). Con menos frecuencia, las células se pueden disponer radialmente a partir de un foco fibroso central, el denominado patrón en rueda de carro.

Figura 2.

Imágenes histológicas de dermatofibrosarcoma. A. Imagen histológica de un dermatofibrosarcoma, visión panorámica (hematoxilina y eosina, 12,5x). B. Patrón estoriforme del dermatofibrosarcoma (hematoxilina y eosina, 100x). C. Infiltración del dermatofibrosarcoma en forma de prolongación digitiforme (hematoxilina y eosina, 40x). D. Infiltración muscular por dermatofibrosarcoma (hematoxilina y eosina, 40x).

(0.48MB).

La epidermis sobre el tumor suele estar adelgazada con crestas epidérmicas aplanadas. La dermis papilar normalmente está respetada, con una zona Grenz o de transición entre la epidermis y el tumor17.

La densidad celular es mucho mayor en la parte central del tumor que en la periferia, donde se emiten proyecciones digitiformes, en forma de tractos fibrosos poco celulares que infiltran el TCS, la fascia muscular, el músculo y hasta el hueso17,23,27 (fig. 2C y D). Estas prolongaciones del tumor en forma de tentáculos, que pueden llegar a gran distancia de la parte central del tumor, proporcionan al DFSP una extensión subclínica muy impredecible y pueden pasar desapercibidas en un estudio histológico convencional, lo que provoca un alto índice de recidivas incluso tras extirpaciones quirúrgicas amplias29,30. Se ha calculado que la extensión microscópica del tumor oscila de 0,3 a 12cm más allá de los márgenes macroscópicos29.

La característica fundamental del DFSP es la forma de infiltrar el TCS. Clásicamente el DFSP infiltra al TCS por los septos incluso por los lobulillos adoptando un patrón en panal de abeja (fig. 3A). En 1990 Kamino y Jacobson diferenciaron los patrones de infiltración del DFSP y del dermatofibroma (DF)31. Encontraron que el DFSP, aparte del conocido patrón en panal de abeja, infiltraba al TCS de forma más frecuente en patrón multicapa o en bandas paralelas a la superficie cutánea, dejando franjas de grasa respetada entre el tumor. Así mismo, vieron que el 60% de los casos de DFSP infiltraban en patrón en bandas paralelas, el 30% lo hacían en patrón en panal de abeja y un 10% compartían los 2 patrones. Posteriormente Zelger et al.32 confirmaron la existencia de los 2 patrones de infiltración del DFSP, aunque en su serie la mayoría presentaba el patrón en panal de abeja a diferencia de la serie de Kamino.

Figura 3.

Imágenes histológicas de dermatofibrosarcoma. A. Infiltración del tejido celular subcutáneo en forma de panal de abeja (hematoxilina y eosina, 40x). B. Patrón fibrosarcomatoso de un dermatofibrosarcoma (hematoxilina y eosina, 100x). C. Tinción con CD 34 de un dermatofibrosarcoma (hematoxilina y eosina 100x).

(0.55MB).
Variedades clínico-patológicas del dermatofibrosarcoma protuberansDermatofibrosarcoma protuberans congénito

Hasta 1957, cuando se describió un DFSP en un paciente de 5 años, se consideraba el DFSP como un tumor exclusivo de pacientes adultos. Desde entonces han sido muchos los casos descritos en la edad pediátrica y más de 30 los casos congénitos33–35.

Los DFSP congénitos presentan las mismas características inmunohistoquímicas y las mismas anomalías moleculares que el DFSP convencional, pero desde el punto de vista clínico e histológico suele haber diferencias evidentes. El DFSP congénito se suele presentar como una mácula o una placa atrófica más que como un tumor y se suele confundir con mucha frecuencia con malformaciones o tumores vasculares, morfea, atrofodermia, cicatrices atróficas o aplasia cutis33,35.

Desde el punto de vista histológico, los casos poco evolucionados pueden carecer de los hallazgos característicos del DFSP como el patrón estoriforme o la infiltración del TCS y, en tales casos, el diagnóstico se suele retrasar.

Fibroblastoma de células gigantes

En 1982, Shmookler y Enzinger36 describieron una serie de 20 casos de un raro tumor fibroblástico, que aparecía principalmente en pacientes menores de 10 años, caracterizado histológicamente por la proliferación de células fibroblásticas junto con células gigantes multinucleadas en un estroma fibromixoide al que denominaron fibroblastoma de células gigantes (FCG). Siete años más tarde, los mismos autores propusieron al FCG como la variedad infantil del DFSP37. La estrecha relación entre el FCG y el DFSP se demuestra porque ambos tumores comparten la misma clínica, histología, inmunohistoquímica y anomalías moleculares38. Sin embargo, la edad de aparición más frecuente antes de los 10 años y la presencia de células gigantes multinucleadas y un estroma mixoide en la histología caracterizan al FCG y lo diferencian del DFSP convencional.

Dermatofibrosarcoma protuberans pigmentado (tumor de Bednar)

En 1957 Bednar describió un tumor, de supuesta naturaleza neural, que mostraba un patrón estoriforme junto con células fusiformes pigmentadas al que denominó neurofibroma estoriforme pigmentado39. Posteriormente, se vio que el tumor de Bednar compartía características clínicas e histológicas con el DFSP, y actualmente se le considera la variante pigmentada del mismo27. El tumor de Bednar representa del 1 al 5% de los casos de DFSP y aparece más frecuentemente en pacientes de raza negra, a diferencia del DFSP convencional27,40. Clínicamente suele ser indistinguible de un DFSP convencional, aunque, dependiendo de la cantidad de melanina que contenga el tumor, puede manifestarse como un tumor pigmentado o más frecuentemente ser un hallazgo histológico. Histológicamente el tumor de Bednar presenta como característica fundamental la presencia de una población de células dendríticas con melanina en mayor o menor proporción. Desde el punto de vista inmunohistoquímico, al igual que el DFSP convencional, es un tumor CD 34 positivo y S-100 negativo27,41.

Se han descrito casos de DFSP que recidivan en forma de tumor de Bednar42 y también la presencia de áreas fibrosarcomatosas en un tumor de Bednar metastásico. Además, el tumor de Bednar presenta alteraciones cromosómicas específicas del DFSP convencional43. Todo ello evidencia el pronóstico y la naturaleza común de este tumor y el DFSP.

Dermatofibrosarcoma protuberans atrófico

En 1985 Lambert et al.44 describieron 5 casos de DFSP con unas características clínicas que recordaban a una placa de morfea o a un carcinoma basocelular morfeiforme, puesto que presentaban un aspecto deprimido de la superficie. Como desde el punto de vista histológico eran casos claros de DFSP, propusieron el término de dermatofibrosarcoma no protuberans. Posteriormente, se describieron más casos parecidos a los de Lambert y sus colaboradores y se comenzó a utilizar el nombre de DFSP atrófico para designar a los DFSP con apariencia clínica de morfea.

Clínicamente consiste en una placa irregular, en ocasiones deprimida, de aspecto atrófico, con la presencia ocasional de telangiectasias superficiales, de color piel normal, eritematoso o pardusco45.

El DFSP atrófico se define histológicamente por la reducción de más del 50% del espesor de la dermis con relación a la dermis sana peritumoral46. Han sido descritos casos de DFSP atrófico con la translocación característica del DFSP47.

Dermatofibrosarcoma protuberans esclerosante

La presencia de esclerosis en el seno de un DFSP es un hecho raro que parece desarrollarse de forma espontánea, sin el desencadenante de un antecedente inflamatorio o historia de radioterapia. De los 72 casos de DFSP de Díaz-Cascajo, 2 presentaban cambios escleróticos en más del 50% de la masa tumoral, lo que representaba el 3% de sus serie y confirmaba lo poco frecuente que es este hecho en el DFSP48.

Desde el punto de vista histológico, en las áreas de esclerosis las células neoplásicas son gradualmente reemplazadas por tejido esclerótico sin una reducción significativa del espesor tumoral, como sucede en el DFSP atrófico. La cantidad de colágeno en estas áreas se correlaciona con la pérdida de la celularidad tumoral49. También han sido descritos casos donde las zonas escleróticas representan nódulos tumorales50. Las áreas escleróticas son parcialmente positivas al CD 34, hecho que se correlaciona con la disminución de células tumorales que permanecen embebidas en el estroma esclerótico.

Para Díaz-Cascajo48, la producción excesiva de colágeno por las células tumorales, sin la coexistencia de inflamación, y la presencia de transición entre las típicas áreas de DFSP y las áreas escleróticas pueden representar un signo de involución. En este sentido, los 3 casos descritos por Hattori50 corresponden a DFSP de larga evolución, lo que podría dar sentido a la teoría de Díaz-Cascajo.

Dermatofibrosarcoma protuberans mioide

La presencia de áreas de diferenciación mioide en el DFSP es un hecho raro que fue descrito por primera vez en 1996 por Calonje y Fletcher51. Describieron 5 casos de DFSP comunes o DFSP con componente fibrosarcomatoso con presencia de haces y nódulos dispersos y confluentes de células fusiformes eosinófilas, de citoplasma bien delimitado y núcleo vesicular muy semejantes a células musculares lisas o miofibroblastos. Dichas áreas mioides eran CD 34 negativas pero sí se teñían para actina. Estas zonas aparecían tanto en la superficie como en la profundidad del tumor y no se localizaban específicamente en proximidad ni al músculo erector pili ni a las paredes vasculares, sino que lo hacían al azar, lo que indicaba que eran zonas propias del tumor. Sin embargo, muchos autores piensan que estas áreas mioides no son una verdadera diferenciación del DFSP sino más bien un fenómeno reactivo representado en forma de miofibroblastos estromales hiperplásicos52,53.

Independientemente del significado exacto de este hallazgo, la presencia de áreas de diferenciación mioide en el DFSP es un hecho raro y suele acontecer, sobre todo, en casos de DFSP con componente fibrosarcomatoso51.

Dermatofibrosarcoma protuberans mixoide

La variedad mixoide del DFSP fue descrita por primera vez en 1983 por Frierson y Cooper54. Posteriormente se han descrito varios casos y una serie amplia de 23 casos en 2007 por Reimann et al.55. En todos los casos coinciden en destacar del DFSP mixoide que es muy poco frecuente.

Desde el punto de vista clínico y pronóstico se comporta de manera similar al DFSP convencional, con la única peculiaridad de que parece localizarse con más frecuencia en miembros que en el tronco55. Histológicamente el tumor está compuesto por células fusiformes o estrelladas con citoplasma pálido, eosinófilo dispuestas en lóbulos. La presencia de gran cantidad de material mixoide en el estroma, que por definición está presente en mas del 50% del tumor55, conlleva que el patrón estoriforme suela ser menos aparente. Las mitosis son escasas y no suele haber mucho pleomorfismo. De manera característica presenta numerosos vasos ramificados de paredes finas. La positividad de las células para el CD 34, que se ve en la mayoría de los casos, y el patrón de infiltración en panal de abeja suelen ser los criterios diagnósticos más importantes puesto que en la mayoría de los casos el diagnóstico histológico es complejo.

Dermatofibrosarcoma protuberans con componente fibrosarcomatoso

En 1951 Penner describió un caso de DFSP metastásico que contenía áreas de fibrosarcoma56. En los años sucesivos se han publicado muchos casos y series de DFSP con componente fibrosarcomatoso (DFSP-FS). Wang et al.57 realizaron un estudio en el que analizaron por separado la zona de DFSP y la zona de FS en 6 DFSP-FS y encontraron las mismas alteraciones moleculares en las 6 muestras de DFSP y en 5 de las de FS, lo que apoya la histogénesis común de estos 2 componentes. La presencia de áreas fibrosarcomatosas en los DFSP se observa en un 7-17% de los casos según las series40,58,59. Desde el punto de vista clínico y epidemiológico el DFSP-FS no difiere del DFSP convencional. Histológicamente se caracteriza por presentar, en el seno de un DFSP, áreas histológicamente indistinguibles de un fibrosarcoma. Estas zonas se caracterizan por una densa proliferación de células fusiformes dispuestas en largos fascículos que se cruzan formando un patrón en espina de pescado58. Las áreas fibrosarcomatosas pueden ocupar desde un 5 a un 90% del tumor, pero según Weiss y Goldblum se considera que un DFSP presenta componente fibrosarcomatoso cuando este ocupa por lo menos un 5-10% del tumor5 (fig. 3B). La tinción inmunohistoquímica con CD 34 en las áreas fibrosarcomatosas suele ser de menor grado o estar ausente en comparación con las áreas de DFSP contiguas. Por el contrario, se ha demostrado que en las áreas fibrosarcomatosas existe una sobreexpresión de la p-5359 y un alto índice mitótico.

Características inmunohistoquímicasFilamentos intermedios

La vimentina es una proteína que se expresa en todas las células mesenquimales; por lo tanto, prácticamente todos los sarcomas, incluido el DFSP son vimentina positivos60.

La nestina es un filamento intermedio que se describió por primera vez como marcador de células madre neuroectodérmicas y posteriormente se identificó también en células madre mesenquimales de médula ósea, pulmón, músculo y páncreas11. Recientemente se ha demostrado su utilidad en el DFSP, sobre todo para diferenciarlo del DF. Mori et al.15 comparan la tinción con nestina y otros marcadores inmunohistoquímicos en 16 casos de DFSP y en 30 de DF. Obtienen positividad para la nestina en el 94% de los DFSP y solamente en el 13% de los DF. En otros trabajos más recientes se obtienen resultados más contundentes todavía, puesto que encuentran intensa positividad en todos casos de DFSP13,14.

CD 34

En la piel normal, el CD 34 se expresa en las células endoteliales, en las células fusiformes perifoliculares, en las células fusiformes perivasculares y perianexiales, y en las células dendríticas intersticiales de la dermis reticular61,62.

El CD 34 se consideraba un marcador relativamente específico para neoplasias de origen vascular, sin embargo, en 1992 Aiba et al.62 estudian la expresión del CD 34 en una serie de tumores fibrohistiocitarios como el DF, el DFSP, cicatriz hipertrófica y queloide, y encontraron que el único tumor que lo expresaba era el DFSP. Posteriormente Kutzner encuentra hallazgos similares63. En 1994 Cohen et al.64 revisan todas las serie publicadas hasta entonces (9 series con 96 casos) y calculan que el 88% de los DFSP son CD 34 positivos. Desde entonces han sido varias las series descritas donde se muestran los resultados de la inmunotinción con CD 34 y se encuentra positividad en el 92-100% de los casos65–67; por lo tanto, es un marcador muy útil para diferenciar el DFSP de otros tumores fibrohistiocitarios, sobre todo del DF (fig. 3C).

A pesar de que la mayoría de los casos de DFSP expresa el CD 34, la positividad del CD 34 se ha descrito en multitud de tumores, tanto benignos como malignos, como tumor miofibroblástico inflamatorio, tumor fibroso solitario, fibroma esclerótico, fibromixoma acral superficial, sarcoma de Kaposi, neurofibroma, perineurioma, o melanoma61.

Factor XIIIa

El factor XIIIa es una proteína tetramérica que se expresa, en la piel normal, en los dendrocitos dérmicos de la dermis papilar, especialmente alrededor de los vasos superficiales67. En 1989 Cerio et al.68 encuentran positividad para el factor XIIIa en 30 casos de DF, en comparación con 16 casos de DFSP donde hallan ausencia o muy escasa inmunotinción, sugiriendo que este marcador podía ser interesante para diferenciar estos 2 tumores. En la mayoría de los estudios se obtiene positividad en el 90-95% de los DF y, además, la expresión se obtiene en la mayoría de las células y de manera intensa, a diferencia del DFSP donde únicamente son positivos el 10-15% de los casos64,67,69.

Otros marcadores inmunohistoquímicos

El diagnóstico diferencial del DFSP se establece frecuentemente con el DF y para ello, el CD 34 (positivo en la mayoría de los DFSP y hasta en el 25% de los DF69) y el factor XIIIa (negativo en la mayoría de los DFSP y positivo en casi todos los DF) son los marcadores más utilizados; sin embargo, se ha descrito la utilidad de otros marcadores.

En 2004 West et al.70 estudiaron la expresión de apolipoproteína D (APO D) en 421 tumores de partes blandas y encontraron que el tumor que más expresaba este marcador era el DFSP a diferencia de los DF comunes que resultaron todos negativos. Posteriormente otros trabajos confirman que la APO D puede ser interesante para diferenciar el DFSP del DF.

Otro marcador inmunohistoquímico que ha sido estudiado en el DFSP es la estromelisina 3. En dichos trabajos los resultados muestran mayor grado de expresión en el DF que en DFSP con diferencias más o menos llamativas según los estudios71.

La mayoría de los trabajos coinciden en que el DFSP tiene un índice proliferativo bajo, demostrado tanto con Ki-67 como con MIB-159,72.

La expresión inmunohistoquímica de la p53 suele ser negativa o débilmente positiva en el DFSP y se asocia con más frecuencia al DFSP-FS59. Sin embargo la p53 puede ser de útil en la distinción del DFSP y el DF puesto que este último no suele expresarla.

Citogenética y biología molecular del dermatofibrosarcoma protuberans

La citogenética del DFSP comenzó en 1990 con las primeras descripciones de Bridge et al.73 y de Mandahl et al.74 con 2 casos de DFSP en los que aparecía un cromosoma en anillo supernumerario indeterminado. Posteriormente, el análisis con hibridación in situ con fluorescencia (FISH) demostró que el anillo del DFSP contenía secuencias del cromosoma 1775. La combinación de las técnicas de FISH e hibridación genómica comparada demostraron la implicación del cromosoma 22 en la formación del cromosoma en anillo76. Desde entonces se considera algo característico del DFSP la combinación de secuencias del cromosoma 17 y 22 contenidos en un cromosoma en anillo supernumerario derivado del cromosoma 2243.

Simon et al.77, con técnicas de FISH y de biología molecular, identificaron el punto de fusión exacto y comprobaron que en él estaban identificados 2 genes (el gen del factor de crecimiento beta derivado de las plaquetas [PDGFB] [22q13.1] y el gen del colágeno I alfa 1 [COL1A1] [17q.22]) y que daban lugar a un gen quimérico.

En todos los casos publicados de DFSP con el gen de fusión COL1A1-PDGFB la localización del punto de corte del gen PDFGB es constante en el exón 2, sin embargo, la localización del punto de corte del gen COL1A1 es muy variable. En la literatura se describe la implicación de 27 exones diferentes, siendo los más frecuentemente implicados el 24, el 29 y el 32, y no parece haber ninguna trascendencia en cuanto a la clínica, la histología o el pronóstico en función del punto de corte del COL1A158.

Los distintos estudios sugieren que el resultado de la translocación con el gen de fusión COL1A1-PDGFB en el DFSP produce una proteína quimérica que posteriormente es procesada para originar PDGFB maduro y plenamente funcional.

Por lo tanto, la t(17;22) en el DFSP da lugar a una activación del receptor del PDGFB por medio de una producción autocrina y paracrina de un ligando funcional que se traduce en una señal mitogénica crónica, capaz de inducir la transformación neoplásica.

Hasta la fecha, el DFSP es el único tumor en el cual se ha demostrado una alteración somática de los genes COL1A1 y PDFGB. Además de la translocación t(17;22) propia del DFSP, se han descrito otras anomalías cromosómicas, numéricas y estructurales en el DFSP. De estas, la trisomía 8 es la anomalía más frecuente ya que aparece en un tercio de los DFSP cariotipados76.

Características radiológicas

Se han descrito casos de DFSP estudiados con radiografías convencionales, con tomografía axial computarizada e incluso con arteriografía, pero en ninguno se ha obtenido información precisa o no existen características específicas con estas pruebas en el DFSP que ayuden a diagnosticarlo o a precisar su localización.

Según la serie más larga de resonancia magnética (RM) en DFSP78, esta tiene mayor sensibilidad y especificidad que la palpación clínica para determinar afectación en profundidad; sin embargo, la RM pierde fiabilidad en tumores localizados en la cabeza y el cuello.

Tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberans

La extirpación quirúrgica completa es el tratamiento de elección para el DFSP27,29. Es preciso tener en cuenta que el modo de crecimiento del DFSP, mediante proyecciones digitiformes, lo convierte en un tumor muy asimétrico, cuya extensión subclínica puede llegar a gran distancia del centro del tumor29. Estas proyecciones en forma de tentáculos en la periferia del tumor pueden pasar desapercibidas incluso en un estudio histológico convencional y explican el alto índice de recurrencias locales que presenta el DFSP23.

El empleo de cirugía convencional o de cirugía micrográfica de Mohs (CMM) para el tratamiento del DFSP, es un debate que persiste hoy en día.

Cirugía convencional en el dermatofibrosarcoma protuberans

Existen muchas series en la literatura de DFSP tratados con cirugía convencional, sin embargo, la forma de extirpar los DFSP varía considerablemente de unos trabajos a otros y, por lo tanto, es complicado extraer conclusiones concretas acerca del empleo de la cirugía convencional en el DFSP. En la tabla 1 se exponen las series descritas en la literatura de al menos 10 casos de DFSP tratados con cirugía convencional. Existen 38 series de más de 10 casos de DFSP extirpados con cirugía simple, desde 1951 a 2011 que incluyen un total de 1.782 pacientes16,17,20,24,25,30,79–110. Al analizar el margen de resección, en la mayoría de las series utilizan el término «exéresis amplia» sin concretar la medida en milímetros o centímetros de piel clínicamente sana que extirpan; además, en muchos casos los tumores se extirpan varias veces hasta conseguir márgenes histológicamente negativos102,105,109. En otras series utilizan un margen de seguridad que puede ser de 1 hasta 5 cm y sí que existe una tendencia a conseguir un menor número de recidivas en los casos extirpados con mayores márgenes de seguridad88,101. Por otra parte, tampoco se especifica en la mayoría de las series la inclusión o no de la fascia muscular subyacente en la exéresis de los DFSP. Pese a todo, se podría calcular que el DFSP recidiva hasta en un 60% de los casos que utilizan cirugía con márgenes amplios, sin especificar el margen empleado ni la inclusión o no de la fascia muscular en la exéresis. Solamente en 9 de las 38 series no obtienen ninguna recidiva y en más de la mitad de las series las recidivas superan el 20% de los casos.

Tabla 1.

Series de 10 casos o más de dermatofibrosarcomas tratados con cirugía convencional

Cita/año  N° de pacientes  Margen en cm  Seguimiento  Recurrencias 
Gentele, 1951  38  16 (42%) 
Pack, 1951  39  Amplia  6 meses-20 años  8 (21%) 
Taylor, 1962  98  Amplia  1-17 años  48 (49%) 
Burkhardt, 1966  21  Amplia  > 5 años  7 (33%) 
Longhin, 1967  44  1-11 años  14 (32%) 
McPeak, 1967  82  3-15 años  8 (10%) 
Tamoney, 1971  12  Amplia  1-30 años  3 (25%) 
Bendix-Hansen, 1983  19  1-3  4-13 años  8 (42%) 
Barnes, 1984  15  1-23 años  8 (53%) 
Waldermann, 1985  13  4-5  1-7 años  3 (23%) 
Petoin, 1985  96  1-15 años  6 (6%) 
Roses, 1986  48  >2  >3 años  16 (33%) 
Chattopadhyay, 1986  10  Amplia  5-7 años  6 (60%) 
Rutgers, 1992  19  >2  2-28 años  8 (42%) 
Brabant, 1993  14  1-5 años  0 (0%) 
Koh, 1995  19  > 3 años  5 (26%) 
Gloster, 1996  39  Amplia  1 mes-14 años  5 (13%) 
Arnaud, 1997  107  5cm  5 años  2 (1.86%) 
Hass, 1997  21  Amplia  1-10 años  7 (33%) 
Bowne, 2000  159  Amplia  5 años  34 (21%) 
Joucdar, 2001  81  5 años  14 (17,3%) 
Khatri, 2003  24  Amplia  4.5 años  0 (0%) 
Chang, 2004  60  5 años  10 (16,7%) 
Tan, 2004  10  Amplia-3cm  2-9 años  0 (0%) 
DuBay, 2004  43  1-2  4 años  0 (0%) 
Fiore, 2005  218  Amplia  10 años  8 (4,3%) 
Behbahani, 2005  34  5 años  0 (0%) 
Szollosi, 2005  28  Amplia  4-26 años  6 (21,4%) 
Ruiz-Tovar, 2006  21  3 años  6 (28,5%) 
Monnier, 2006  66  1-5  9 años  17 (27%) 
Popov, 2007  40  3 años  0 (0%) 
Paradisi, 2008  38  2-5cm  5 años  5 (13%) 
Yu, 2008  14  3-5cm  32-133 meses  0 (0%) 
Bague, 2008  15  Amplia  3-19 meses  0 (0%) 
Edelweiss, 2010  13  Amplia  2-444 meses  7 (53%) 
Meguerditchian, 2010  28  1-3  4 años  1 (3,6%) 
Archontaki, 2010  16  Amplia  3 años  0 (0%) 
Erdem, 2011  120  Amplia  10,2  38 (31,7%) 
Cirugía de Mohs en el dermatofibrosarcoma protuberans

El primer autor en publicar el empleo de la CMM en el DFSP fue el propio Dr. Mohs en 1978111. Desde entonces han sido muchos los casos aislados y las series publicadas que demuestran la utilidad de la CMM en el tratamiento del DFSP y la proponen como tratamiento de elección112. Se han publicado 26 series de 10 casos o más de DFSP tratados con CMM29,30,78,96,105,109,113–133 (tabla 2). Según las 27 series de DFSP tratados con CMM, las recidivas con esta técnica son del 0-8,3%, porcentajes muy inferiores a los encontrados cuando se emplea cirugía con márgenes amplios. Además, en 22 de las 27 series no encuentran ninguna recidiva con seguimientos superiores a los 2 años. Por otra parte, la CMM proporciona el verdadero y ajustado margen exclusivo de cada caso a diferencia de la extirpación convencional con márgenes amplios que puede ser incompleta y al mismo tiempo puede extirpar una gran cantidad de tejido sano no tumoral.

Tabla 2.

Series de 10 casos o más de dermatofibrosarcomas tratados con cirugía de Mohs

Cita/año  N° de pacientes  Seguimiento  Recurrencias 
Hobbs, 1988  10  1,25-7,6 años 
Breuninger, 1994  23  5 años 
Parker, 1995  20  3 meses-8,75 años 
Gloster, 1996  15  5 meses-8 años  1(6,6%) 
Garcia, 1996  16  4,4 años 
Dawes, 1996  24  5,1 años  2 (8,3%) 
Ratner, 1997  58  4,8 años  1(1,7%) 
Haycox, 1997  10  3,4 años 
Clayton, 2000  11  2 años 
Huether, 2001  33  3,8 años  1(3%) 
Ah-Weng, 2002  21  4 años 
Nouri, 2002  20  4,7 años 
Wacker, 2004  22  4,5 años 
Snow, 2004  29  5 años 
Sei, 2004  10  2,2 años 
DuBay, 2004  11  5,2 años 
Thomas, 2007  35  3,3 años 
Gattoni, 2007  31  3 años 
Cecchi, 2007  10  4,1 años 
Häfner, 2008  70  5 años  1 (1,4%) 
Paradisi, 2008  41  >5 años 
Hancox, 2008  25  8,4 años 
Nelson, 2008  44  3,3 años 
Meguerditchian, 2010  20  3,3 años 
Roh, 2010  11  2,1 años 
Tan, 2011  35  2,4 años 
Serra-Guillén, 2011  43  2,9 años 

La variante más aceptada es la denominada «slow Mohs» o Mohs diferido125. Esta se realiza de la siguiente manera (fig. 4A, B, C y D). En primer lugar se realiza un debulking o extirpación ajustada del tumor o de la cicatriz en el caso de los tumores extirpados recientemente con márgenes afectados. Posteriormente se toma el primer estadio de 0,5 a 1cm de piel clínicamente sana, incidiendo el bisturí con un ángulo de 45° y llegando en profundidad hasta la totalidad del tejido celular subcutáneo e incluyendo las capas más superficiales de la fascia muscular. Antes de retirar este primer estadio, se referencia la pieza con puntos de seda y se realiza una fotografía. El debulking se procesa de forma convencional, se fija en formol y se incluye en parafina, con posterior obtención de cortes paralelos teñidos con hematoxilina y eosina. El primer estadio de Mohs se remite sobre una placa de espuma de poliuretano sujetado con agujas, para mantener su forma y evitar la retracción, y todo ello en un cubo con formol. También se remite al patólogo la fotografía que se había realizado con la pieza todavía en el propio paciente. El patólogo separa en primer lugar los márgenes laterales con cortes que incluyen desde la epidermis hasta el fondo de la pieza y posteriormente separa el fondo realizando cortes horizontales. A todas las piezas obtenidas se les asigna un número y se reproduce todo el proceso en la fotografía. Los cortes se tiñen con hematoxilina y eosina y se estudian en el microscopio buscando algún foco de DFSP. En el caso de encontrar zonas dudosas o difíciles de interpretar, se tiñe el mismo corte con la tinción inmunohistoquimica de CD 34. Si tras estudiar todos los márgenes no se halla ningún foco de DFSP se procede al cierre del defecto. Si se encuentra algún margen afectado por DFSP se continúa la extirpación utilizando la fotografía como referencia para conocer exactamente el margen afecto. Este procedimiento se realiza hasta obtener la negativización de todos los márgenes, tras lo cual se procede al cierre definitivo del defecto. La ventaja que aporta la variante diferida o slow Mohs es que los cortes tienen mucha mayor calidad y es mucho más fácil de diagnosticar la presencia de focos de DFSP, a diferencia de la CMM convencional que al procesar la pieza en congelado proporciona un corte histológico más difícil de interpretar. Por otra parte, el tiempo empleado en la variante diferida es mucho mayor que en la CMM convencional.

Figura 4.

Cirugía de Mohs diferida en el dermatofibrosarcoma protuberans. A. Debulking o extirpación ajustada del tumor. B. Primer estadio de Mohs. Anillo cutáneo de piel clínicamente sana con referencia. C. Defecto tras el primer estadio. Exposición del plano muscular. D. División de la pieza por el patólogo.

(0.44MB).
Tratamiento farmacológico del dermatofibrosarcoma protuberans

La identificación de una expresión desregulada del receptor del PDGFB como resultado de la translocación t(17;22) llevó a la hipótesis de que los inhibidores de la proteína tirosina quinasa presentes en dicho receptor, como el imatinib, podrían tener una actividad en el DFSP. El imatinib se fija de forma competitiva en el receptor PDGF y bloquea su actividad tirosina quinasa. Después de los estudios preclínicos con resultados favorables, se han publicado varios trabajos con buenas respuestas del imatinib en DFSP metastásicos o localmente avanzados108,134–153. Se ha empleado de manera neoadyuvante, previo a la extirpación quirúrgica, con una reducción del tamaño tumoral que oscila del 19% hasta la respuesta clínica completa108,134-153 (tabla 3). Sin embargo, es necesario ser crítico con los trabajos donde se han obtenido respuestas completas para poder extender el uso de imatinib en el DFSP. En lo que respecta a los 4 casos con respuesta completa publicados por McArthur138, además de su escaso periodo de seguimiento, solamente realizan estudio histológico en 2 casos. En este sentido, el DFSP tras el tratamiento con imatinib proporciona una imagen histológica característicamente muy poco celular con abundante colágeno hialinizado, hecho que puede producir la falsa interpretación de ausencia tumoral138,141. Por lo tanto, para demostrar o descartar la persistencia tumoral después del tratamiento con imatinib en un DFSP aparentemente resuelto tras el estudio histológico convencional, debe estudiarse la existencia de la translocación COL1A1- PDGFB. A pesar de todo, según todos los estudios publicados, el imatinib parece beneficioso como tratamiento neoadyuvante en casos localmente avanzados o como tratamiento paliativo en casos metastásicos.

Tabla 3.

Casos publicados de dermatofibrosarcoma protuberans tratados con imatinib

Cita/año  Caso  Duración de tratamiento  Respuesta  Seguimiento 
Rubin, 2002  Metastásico  4 meses  Parcial (reducción 75% 
Maki, 2002  Metastásico  4 semanas  Parcial  Muerte 
  Metastásico  2 meses  Casi completa   
Mizutani, 2004  Metastásico  3 meses  Parcial 
Labropoulos, 2005  Metastásico  20 meses  Completa  20 meses 
McArthur, 2005  Local. Avanzado  698 días  Parcial  845dias 
  Local. Avanzado  62 días  Parcial  699 días 
  Local. Avanzado  141 días  Parcial  572 días 
  Local. Avanzado  457 días  Completa  536 días 
  Local. Avanzado  139 días  Parcial  258 días 
  Local. Avanzado  188 días  Completa  267 días 
  Local. Avanzado  146 días  Completa  225 días 
  Local. Avanzado  88 días  Completa  88 días 
  Metastásico  198 días  Parcial  383 días 
  Metastasico  21 días  Estable  32 días 
Price, 2005  Local. Avanzado  23 semanas  Parcial 
Mehrany, 2006  Local. Avanzado  24 meses  Parcial  18 meses 
Savoia, 2006  Local. Avanzado  11 meses  Parcial  6 meses 
Kasper, 2006  Metastásico  4 meses  Parcial 
Wright, 2007  Local. Avanzado  5 meses  Parcial  16 meses 
Kim, 2007  Metastásico  Completa  1 año 
Heinrich, 2008  12 casos (sin especificar)  3-12 meses  4 Completa6 Parcial1 Progresión1 Desconocido  23,9 meses 
Thomison, 2008  Local. Avanzado  1 año  Parcial 
Lemm, 2008  Local. Avanzado  3 meses  Parcial (Reducción 60%  6 meses 
Llombart, 2009  Metastásico  4 meses  Parcial  Muerte 
  Local. Avanzado  1 año  Parcial (reducción 50%)  1 año 
Han, 2009  Local. Avanzado  3 meses  Parcial (reducción 19%)  1,5–4 años 
  Local. Avanzado  3.5 meses  Parcial (reducción 45%)   
  Local. Avanzado  7 meses  Parcial (reducción 62%)   
  Local. Avanzado  3 meses  Parcial (reducción 22%)   
Rutkowski, 2010  24 casos«7 metastásicos»  248-328 días  9 Parcial8 Estable4 Progresión3 No evaluable  2,6 años 
Gooskens, 2010  Local. Avanzado  6 meses  Parcial (reducción 30%)  3,5 años 
  Local. Avanzado  12 meses  Parcial  3 años 
  Local. Avanzado  6 meses  Parcial  6 meses 
Kerob, 2010  25 casos«20 primarios»«5 recidivas»  2 meses  ParcialReducción <30% en 16 casos>30% en 9 casos 
Edelweiss, 2010  Local. Avanzado  72 meses 
Stacchiotti, 2011  Local. Avanzado  4 meses  Parcial  5 meses 
  Metastásico  4 meses  Parcial  Muerte 
  Metastásico  4 meses  Parcial  Muerte 
  Metastásico  4 meses  Parcial  Muerte 
Rutkowski, 2011  15 casos«9 local avanzado»«6 metastásicos»  10 Parcial2 Estables3 Progresión  16 meses 
Radioterapia en el dermatofibrosarcoma protuberans

El papel de la radioterapia en el manejo del DFSP ha sido poco estudiado y parece ser un tema controvertido. Puesto que el tratamiento quirúrgico puede garantizar la curación en la mayoría de los casos, no parece adecuado el empleo de un tratamiento como la radioterapia ya que no existe suficiente experiencia para su uso en el DFSP.

La mayoría de los casos y series publicados corresponden a DFSP extirpados con márgenes ajustados o positivos donde emplean la radioterapia posteriormente92,154. Por todo ello, la radioterapia se reserva para casos verdaderamente inoperables, cuando se desestime el tratamiento con imatinib o para tratamiento paliativo.

Pronóstico

El factor de mal pronóstico más reconocido en el DFSP es la extirpación quirúrgica inadecuada con márgenes de resección positivos para tumor o muy próximos al borde quirúrgico5,27,94. Este hecho se relaciona directamente con la posibilidad de recidiva tumoral y con la evolución del DFSP a formas histológicas tipo fibrosarcoma y más indiferenciadas.

Desde el punto de vista clínico, los DFSP de gran tamaño y aquellos localizados en la cabeza y en el cuello parecen estar relacionados con un peor pronóstico155.

Histológicamente, la presencia de áreas de fibrosarcoma25,59,156 en el DFSP se ha relacionado con una evolución más agresiva, así como el aumento del índice mitótico, una mayor densidad celular25 y la mutación de la p5359.

La afectación ganglionar por un DFSP es un hecho muy poco frecuente. Son muy pocos los casos aislados que se han publicado de DFSP con metástasis ganglionares. Según la revisión de Rutgers et al.24, en los 913 casos de DFSP encontraron solamente 11 con metástasis linfáticas regionales, lo que supone el 1%. Este hecho significó un drástico empeoramiento del pronóstico, puesto que la mayoría de los pacientes murieron en los 2 primeros años tras la aparición de la afectación ganglionar. Por otra parte, las metástasis ganglionares son hasta 3 veces menos frecuentes que las viscerales5. Por todo ello no está indicada la linfadenectomía rutinaria en el DFSP.

En general, en la mayoría de los casos de DFSP no complicados la aparición de metástasis viscerales es un acontecimiento excepcional que tradicionalmente oscila entre el 1 y el 5%157; sin embargo, estos datos se basan en series antiguas donde quizá no se trataban correctamente determinados casos lo que aumentaba el riesgo de metástasis157. Por otra parte, con la aparición de imatinib se han publicado recientemente muchos casos de DFSP metastásicos que no hubieran sido publicados si no es por haber sido tratados con este fármaco. De tal forma que parece muy complicado calcular correctamente la frecuencia de metástasis en el DFSP.

Sí que se conoce bien que la mayoría de los casos metastásicos acontecen en DFSP que han recidivado en varias ocasiones o en aquellos con zonas de fibrosarcoma en su histología24,25,59. La localización más frecuente de las metástasis en el DFSP es el pulmón151,153 que supone hasta el 75% de los casos metastásicos5.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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