Ante una lesión melanocítica con sospecha clínica de MM se recomienda recoger en la historia clínica del paciente las siguientes características:

• 1.

  Evolución de la lesión (cronología y síntomas o signos que motivan la consulta: sangrado, prurito, dolor, cambio del color o de la forma o del tamaño de la lesión, presencia de lesión precursora, existencia de manipulación o tratamiento previo de la lesión, etc.).

• 2.

  Estudio macroscópico del tumor (localización, palpación, presencia de pápulas o nódulos, tamaño, pigmentación, tipo clínico, ulceración, áreas de regresión, nevo adyacente, etc.).

• 3.

  Descripción del estudio de microscopía de epiluminiscencia (dermatoscopia)17.

• 4.

  Documentación iconográfica que objetive la sospecha clínica de MM.

Toda lesión clínicamente sospechosa de MM será biopsiada y remitida al Servicio de Anatomía Patológica para la confirmación histológica del diagnóstico. La biopsia será escisional (incluyendo toda la lesión), siempre que sea posible, con un margen quirúrgico entre 2 y 5mm, para no alterar el drenaje linfático de la zona. Se recomienda evitar manipular la lesión sospechosa con punciones, curetajes, legrados, afeitados ni tampoco su tratamiento con electrocoagulación, láser, crioterapia u otros métodos que dificulten el correcto estudio histopatológico de la pieza. Ocasionalmente (en casos de sospecha clínica baja, localización de la lesión en la cara o en un área donde la exéresis resulte mutilante) se puede optar por realizar una biopsia incisional (biopsia en sacabocados) profunda que se hará de la zona que se sospeche más gruesa (zona palpable o según criterios dermatoscópicos).

El informe anatomopatológico de una lesión melanocítica maligna debería seguir las recomendaciones consensuadas y publicadas recientemente por diferentes grupos de trabajo nacionales18,19. Según dichas recomendaciones las características enumeradas en la tabla 2 se harán constar de forma explícita en el informe anatomopatológico definitivo, incluyendo los datos negativos. En aquellos casos en que la pieza histológica no permita la identificación de algún valor se hará referencia también de forma explícita en el informe. Cuando el diagnóstico de MM se realice en otro centro, y el paciente sea remitido para el control o la realización de la técnica de la biopsia del ganglio centinela (BGC) a un hospital de referencia, es recomendable que el centro de referencia solicite una laminilla o el bloque de parafina para su valoración previa.

La evaluación clínica inicial de todo paciente diagnosticado de melanoma debe incluir una historia clínica dirigida al MM en la que se especifiquen, entre otras características clínicas, las siguientes:

• 1.

  Antecedentes familiares y personales de MM o síndrome del nevo displásico.

• 2.

  Historia oncológica personal y familiar.

• 3.

  Fototipo cutáneo.

• 4.

  Hábito de exposición solar (patrón de exposición solar [intermitente, crónico, etc.]), tiempo de trabajo y/o de actividades de ocio al aire libre, número de quemaduras solares graves, uso de lámparas de rayos UVA, etc.).

• 5.

  Síntomas que motivan la consulta (prurito, dolor, sangrado, cambio de color o de tamaño, etc.).

• 6.

  Localización y diámetro de la lesión.

• 7.

  Presencia de zonas sugestivas de regresión.

• 8.

  Presencia de nevos clínicamente atípicos.

• 9.

  Presencia de lesión precursora previa.

Además, deberemos también realizar una anamnesis general dirigida en la que figuren los siguientes datos: síntomas sugestivos de la presencia de metástasis (síndrome tóxico, dolor localizado, tos, síntomas neurológicos, sangrado digestivo, etc.); enfermedades concomitantes, especialmente aquellas que puedan representar dificultades en el tratamiento quirúrgico y/o médico a realizar.

La exploración dermatológica deberá ser completa, incluyendo el cuero cabelludo, el área genital y la mucosa oral, con especial atención en la detección de posibles lesiones precursoras (nevos clínicamente atípicos), de otras lesiones pigmentadas sospechosas o de posibles metástasis cutáneas del MM primario. También deberemos realizar un examen físico general prestando especial atención a la exploración de los ganglios linfáticos regionales y a la presencia de masas o nódulos subcutáneos.

En la actualidad la clasificación clinicopatológica recomendada para estadificar a los pacientes con MM es la clasificación pronóstica de la American Joint Committee on Cancer (AJCC), publicada en el año 2009 (septima clasificación) (tabla 3)20,21. Para su aplicación es preciso realizar el estudio anatomopatológico del tumor primario y la BGC, en los casos en los que esta esté indicada.

En la tabla 4 se resumen los criterios de selección actuales globalmente aceptados para la indicación de la BGC en los pacientes con MM31.

La ecografía de los territorios ganglionares en el estudio de extensión inicial en pacientes sin adenopatías clínicamente evidentes no debería sustituir en la práctica clínica habitual a la BGC, si bien es útil realizarla de forma previa a la indicación de la BGC en casos en los que la palpación clínica puede resultar dificultosa (pacientes obesos o con antecedentes quirúrgicos en el territorio a explorar [por ejemplo intervenidos de herniorrafia inguinal]) o en aquellos centros en los que no se considere ni la realización de la BGC ni la derivación del paciente a un centro donde se la practiquen32–34.En los pacientes con un MM de riesgo bajo (estadio 0 o IA) y sin una sospecha clínica de afectación ganglionar no se recomienda realizar la BGC. A criterio del centro se puede indicar el procedimiento en aquellos tumores primarios invasivos de riesgo mínimo (Breslow<1mm, no ulcerados) que presenten signos importantes de regresión histológica, u otras características de mal pronóstico35–40. Se recomienda que la realización de la BGC coincida con el momento de la ampliación de los márgenes del tumor primario (o bien con la extirpación amplia del mismo cuando la biopsia haya sido incisional). El estudio anatomopatológico del/los GC debe ser exhaustivo, y precisa un abordaje que difiere sustancialmente del estudio histológico convencional de otras muestras ganglionares41,42. Los diferentes protocolos para el estudio del GC incluyen la valoración de múltiples niveles de cada bloque de la muestra y el uso combinado de tinciones de hematoxilina-eosina e inmunohistoquímica. Se desaconseja la congelación de muestras del GC para obtener informes peroperatorios36,43.

Una vez completado el estudio de extensión inicial es muy aconsejable notificar el diagnóstico de MM a los pertinentes registros de cáncer o de melanoma locales y nacionales.

El tratamiento del melanoma cutáneo primario es su extirpación quirúrgica local amplia. La radioterapia u otras terapéuticas (imiquimod, crioterapia, etc.) como tratamiento del tumor primario quedan reservadas a aquellas indicaciones en que la cirugía no se puede realizar (pacientes inoperables), o en aquellos en los que la extirpación completa de la lesión sea altamente desfigurante (grandes lentigos malignos de la región facial). De forma ideal la exéresis se realizará “en bloque” en el momento de la biopsia de la lesión sospechosa (exéresis-biopsia) con unos márgenes que no excederán los 0,5cm. Este margen es suficiente en los tumores más delgados (in situ) y no alteraría el drenaje linfático de la zona en el caso que el paciente deba ser sometido a procedimientos tales como la linfogammagrafía o la BGC. El periodo de tiempo entre la biopsia diagnóstica y el tratamiento quirúrgico definitivo será siempre el mínimo posible. Una vez realizada la exéresis de la lesión y confirmado el diagnóstico del MM se programará la ampliación de los márgenes de resección. La amplitud lateral de dichos márgenes se medirá desde la cicatriz de la exéresis simple, descontando los milímetros (de 2 a 5mm) que se extirparon con la inicial resección del tumor, y se calculará en función del grosor micrométrico del tumor (índice de Breslow). La extirpación se extenderá en profundidad hasta la fascia muscular (sin incluirla)6–10,22,23. Los resultados de diversos ensayos aleatorizados y controlados han demostrado que el margen lateral idóneo en cada caso depende de la profundidad de la lesión (grosor micrométrico de Breslow), no evidenciándose ningún beneficio con las ampliaciones laterales de más de 3 cm60–68. Todo ello ha conducido a una reducción de los márgenes recomendados en el pasado (tabla 5). La estratificación de los pacientes en dichos estudios se realizó siempre en función de las clasificaciones vigentes en aquel momento, que ignoraban la importancia de la ulceración del tumor primario en la estadificación. Se debería conocer el resultado de estudios similares realizados en función del estadio TNM del tumor, que hasta la fecha no han sido publicados. En aquellos casos en que la BGC esté indicada (como ya se ha visto con anterioridad), la ampliación deberá efectuarse idealmente de forma simultánea o, si no es posible, posteriormente a la BGC. En ocasiones el tratamiento quirúrgico del tumor primario se debe adaptar a las peculiaridades anatómicas de algunas localizaciones, de algunos tumores de gran tamaño, o a la situación médica del paciente. En el caso de los tumores subungueales se recomienda la amputación por debajo de la articulación interfalángica distal. No obstante, en los tumores subungueales en estadio 0 (in situ) se debería plantear una cirugía conservadora (exéresis+injerto o plastia). De igual forma, en aquellos MM situados en otras localizaciones de los dedos o localizados en la palma, la planta u otras zonas de los pies o las manos se considerará realizar un tratamiento conservador del miembro, siempre y cuando se consiga una extirpación completa y con margen suficiente del tumor, aceptándose las reconstrucciones con injertos o plicaturas de aproximación y granulación por segunda intención. En el caso de los tumores de los dedos puede realizarse también una desarticulación proximal al tumor69. Por otro lado, la cirugía micrográfica de Mohs ha demostrado ser una opción válida en tumores de difícil delimitación y en localizaciones anatómicas en las que la obtención de un margen adecuado pueda resultar difícil y/o mutilante70–72.

El tratamiento de la enfermedad ganglionar regional es la cirugía (linfadenectomía), que en determinadas situaciones puede ir seguida de algún tratamiento adyuvante (radioterapia, inmunoterapia, etc.). Los diferentes tipos de linfadenectomías según el territorio de drenaje quedan recogidos en la tabla 6. Se realizará una linfadenectomía selectiva del territorio ganglionar en aquellos casos sin evidencia clínica de enfermedad regional en que el estudio histopatológico del/los ganglio/s centinela/s muestren la presencia de micrometástasis ganglionares. La linfadenectomía terapéutica está indicada en aquellos pacientes con afectación ganglionar evidente (por sospecha clínica —palpación— o por técnicas de imagen [ECO, TC, PET]), confirmada histológicamente (punción-aspiración con aguja fina [PAAF] o ecografía-PAAF, según la localización)6–10,22,23. Se consideran como contraindicaciones relativas a tener en cuenta antes de indicar la linfadenectomía las siguientes: a) metástasis a distancia conocida; b) supervivencia a largo plazo, por otras causas, poco probable; y c) estado general y patología de base del paciente (a valorar de forma individualizada por un comité).

El tratamiento radioterapéutico del territorio o territorios ganglionares (después de la linfadenectomía) disminuye la probabilidad de una recidiva ganglionar en un 50–20% en algunos grupos de pacientes en estadio III, considerados de alto riesgo73–75. Por ello se valorará su indicación en los siguientes casos:

• 1.

  Recidiva ganglionar (sea cual sea el estadio clínico-patológico previo del paciente).

• 2.

  Metástasis ganglionares con afectación extracapsular en el estudio histopatológico.

• 3.

  Metástasis en más de tres ganglios en la misma cadena ganglionar.

• 4.

  Macrometástasis ganglionares (adenopatía/s >3cm de diámetro)75.

Si el enfermo es tributario de tratamiento con interferón, la radioterapia se completará un mes antes del inicio del tratamiento con este, para evitar el riesgo de desmielinización76.

En la actualidad, la terapia adyuvante con interferón (IFN) alfa 2b a altas dosis ha demostrado tener un beneficio en términos de supervivencia libre de enfermedad y, sólo en algún trabajo, también respecto a la supervivencia global77–88. Las indicaciones aprobadas en nuestro país para la terapia con IFN en altas dosis son todas aquellas situaciones de melanoma de alto riesgo de recidiva. Por ello se contemplará en los siguientes casos:

• 1.

  Pacientes con metástasis en los ganglios regionales, metástasis en tránsito o -satelitosis que queden libres de enfermedad después de la cirugía (estadio III).

• 2.

  Pacientes con un tumor primario (o recidiva local) de más de 2mm y ulcerado (estadio IIB) o más de 4mm (estadio IIB-IIC).

Sin embargo, el elevado índice de toxicidad de esta pauta de tratamiento (ver ficha técnica) obliga siempre a valorar de forma individualizada la edad y la patología de base del paciente y a excluir aquellos sujetos con enfermedad concomitante grave, gestación, segunda neoplasia o evidencia de metástasis a distancia88. Se recomienda iniciar el tratamiento de forma precoz tras el diagnóstico del melanoma (primeras 8 semanas desde el diagnóstico o la cirugía definitiva del tumor). La pauta de tratamiento aprobada para el uso de IFN en altas dosis se basa en un esquema bifásico, con una primera fase (fase de inducción) en la que se administra en dosis más elevadas (20MU/m2) por vía endovenosa, 5 días a la semana durante 4 semanas, seguida de una fase de mantenimiento en dosis inferiores (10MU/m2), por vía subcutánea, tres días a la semana durante 48 semanas (denominado esquema de Kirkwood). El objetivo del tratamiento es mantener las dosis más elevadas toleradas por el paciente, realizando los ajustes de dosis necesarios en función de la toxicidad (ver ficha técnica).Antes de iniciar el tratamiento se debe solicitar una analítica general con hormonas tiroideas, funciones hepática y lipídica completas, serología para los virus de la hepatitis B y C y un electrocardiograma (en algunos centros también se recomienda realizar un fondo de ojo). Para la monitorización de la toxicidad es necesario realizar controles analíticos de forma semanal durante la fase de inducción y después mensuales y bimensuales, según la tolerancia.

El IFN alfa 2b pegilado ha demostrado tener una eficacia similar al IFN alfa 2b convencional en el tratamiento de las diferentes patologías en las que este está indicado (hepatitis crónica por virus de la hepatitis C, melanoma) con una pauta posológica más cómoda y una menor toxicidad. Ello permitiría plantear tratamientos más prolongados que los actuales, con el objetivo de prolongar también el beneficio del mismo (período libre de enfermedad). Aunque en la actualidad su uso está aprobado sólo en la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C, se espera que las administraciones sanitarias tramiten su aprobación en pacientes con melanoma87.

La administración de tratamientos diferentes del IFN alfa-2b en régimen de adyuvancia se debe realizar sólo en el contexto de ensayos clínicos. En el momento actual estos tratamientos se basan fundamentalmente en inmunoterapia celular o la utilización de moléculas diana (por ejemplo anti CTLA-4).

La resección quirúrgica completa es la única forma de tratamiento para la enfermedad metastásica por MM que se ha mantenido asociada, de forma consistente, con una mejora en la tasa de supervivencia a los 5 años. No se considera como un tratamiento curativo, pero la resección quirúrgica de las metástasis prolonga la supervivencia del paciente89. Se valorará la exéresis quirúrgica de las metástasis en caso de lesiones únicas localizadas en las partes blandas, los ganglios linfáticos no regionales89, el pulmón90 o en casos seleccionados de afectación del sistema nervioso central (SNC) (véase más adelante) o del tracto digestivo (sobre todo en caso de metástasis sangrantes)91. La cirugía se realizará únicamente a pacientes con un buen estado general, un intervalo libre de la enfermedad previsiblemente largo, y en ausencia de un crecimiento rápido de las lesiones.

Las indicaciones para realizar tratamiento radioterápico en el MM metastásico comprenden74,75:

• 1.

  Metástasis subcutáneas múltiples no operables.

• 2.

  Metástasis única después de la exéresis.

• 3.

  Recidiva local del tumor primario, metástasis visceral (óseas con compresión medular, cerebrales múltiples) o ganglionar no operable.

Las dosis y fraccionamiento de la radioterapia oscilarán fundamentalmente en función de la localización tumoral, del riesgo de complicaciones previsibles y del objetivo del tratamiento (radical, complementario o paliativo). Siempre que sea posible se utilizará un esquema de dosis hipofraccionadas. En el caso de las metástasis cerebrales se considerará la radioterapia holocraneal, cirugía o radiocirugía, dependiendo de la situación clínica. Ante un paciente con una metástasis única, mayor de 3cm, con un importante efecto masa y con enfermedad controlada a otros niveles se indicará resección quirúrgica, seguida de radioterapia holocraneal. En el caso de una metástasis única menor de 3cm puede considerarse la radiocirugía. En el caso de metástasis múltiples el tratamiento estándar es la radioterapia asociada o no a quimioterapia92, sin descartar el beneficio de la radiocirugía inicial en pacientes seleccionados con dos o tres metástasis.

Este tratamiento está indicado en los pacientes con MM localizado en una extremidad y que, una vez extirpada la lesión en una ocasión como mínimo, presenta recidivas locales o en tránsito diseminadas por toda la extremidad. Los fármacos usados en la perfusión que parecen más efectivos es la asociación de melfalán y TNF alfa93.

En este contexto (paciente con MM en estadio IV) y ante los resultados mediocres obtenidos con la quimioterapia (ningún régimen de quimioterapia ha conseguido incrementar de forma significativa la supervivencia de estos enfermos), está justificado investigar nuevos fármacos en fase II, incluso como tratamiento de primera línea94. Los esquemas de quimioterapia más recomendados actualmente son con dacarbacina (DTIC). Excepto en el contexto de protocolos experimentales el quimioterápico considerado como estándar y aprobado por las autoridades sanitarias es la dacarbacina94. Ha demostrado un 10,2–20% de respuestas en estudios de fase III.

Ha demostrado una eficacia similar a dacarbacina en estudios en fase III (tasa de respuestas del 13%)95. Se utilizará especialmente en aquellos pacientes donde el esquema oral sea preferible, como uso compasivo, ya que no dispone de la aprobación de las agencias reguladoras. Tiene la ventaja de que penetra en el SNC, por lo que podría contribuir a disminuir el riesgo de recidiva a este nivel96.

Es un fármaco aprobado para el melanoma que en estudios aleatorizados ante dacarbacina muestra un discreto beneficio, y que puede ser utilizado en metástasis cerebrales97. Puede ser considerado en primera o segunda línea, dependiendo de la presencia de metástasis cerebrales. El principal efecto secundario es la mielotoxicidad.

Los esquemas de combinaciones de quimioterapia (CVD: cisplatino [CDDP]+vinblastina+DTIC, CBVD: CDDP+carmustina [BCNU]+vinblastina+DTIC o CDDP/DTIC) han demostrado, en general, tasas de respuestas superiores al DTIC en estudios fase II, pero no han podido demostrar superioridad respecto a la monoterapia con DTIC en estudios de fase III98. Además, se asocian a un incremento de la toxicidad, por lo que no se recomiendan de forma rutinaria. La combinación que, por el momento, ha demostrado una mayor tasa de respuestas completas en diversos trabajos es la de: DTIC+BCNU+CDDP+tamoxifeno (TMX), aunque también ha fallado en demostrar una mejor supervivencia en estudios de fase III.

En infusión endovenosa y a dosis altas se asocia a un 15% de respuestas, un tercio de las cuales son respuestas completas99. De estas, el 70% son duraderas y, en algún caso, curativas. Sin embargo, su elevada toxicidad (con muertes tóxicas en torno al 0,5–2% de los pacientes) obliga a un manejo intensivo (en la Unidad de Cuidados Iintensivos), reservado únicamente para centros altamente especializados y con un número elevado de pacientes. Debido precisamente a esta gran toxicidad y a la falta de estudios comparativos con DTIC o con regímenes de poliquimioterapia, no ha recibido aún la aprobación por las agencias reguladoras europeas.

No está aprobado en monoterapia para el tratamiento del MM metastásico. Ha demostrado un 10–15% de respuestas en estudios de fase I–II100, pero no se ha comparado, en monoterapia, con DTIC o poliquimioterapia. Su adición a esquemas de quimioterapia (DTIC, o DTIC-CDDP-TMX o CBVD, o a interleucina 2 [IL2]) tampoco ha supuesto un beneficio significativo en diversos estudios de fase III, por lo que no se recomienda fuera del contexto de algún ensayo clínico.

En nuestro medio existen ensayos de fase II con vacunas de células heterólogas101 y de células dendríticas autólogas pulsadas con tumor heterólogo o autólogo102, que pueden beneficiar a algunos pacientes con poco volumen tumoral o enfermedad lentamente evolutiva.

El término hace referencia a las combinaciones de DTIC y/o poliquimioterapia con INFα (subcutáneo) o Il-2 (endovenosa o subcutánea) a dosis variables. Estos esquemas se han asociado a una elevada tasa de respuestas (33–64%), así como a una toxicidad considerable en estudios de fase II103,104. No obstante, no se ha publicado de momento ningún estudio fase III (frente a quimioterapia) que haya demostrado un beneficio significativo en tiempo hasta la progresión o en supervivencia105, por lo que no puede recomendarse de forma estándar.

Actualmente existen múltiples estudios de fase II y algunos fase III para intentar establecer el papel de nuevos tratamientos en el melanoma metastásico94. Estos ensayos incluyen desde aproximaciones con inmunoterapia a terapéuticas diana como sorafenib, oblimersen, paclitaxel y anticuerpos anti-CTLA-4, entre otros. Por el momento, no está justificada la utilización de estos tratamientos fuera de ensayos clínicos.