El carcinoma epidermoide cutáneo o carcinoma escamoso cutáneo (CEC) es el segundo tumor más frecuente en humanos y su incidencia, que se ha incrementado epidémicamente en las últimas décadas1, probablemente se encuentra infraestimada2. En EE. UU. al año se diagnostican en torno a 700.000 casos de CEC2 y se estima que el riesgo de desarrollar un CEC a lo largo de la vida se encuentra entre el 7 y el 11%3, y es algo mayor en varones4. En España se ha estimado su incidencia en 38,16/100.000 personas-año5. El riesgo global de metástasis por CEC se sitúa entre el 2 y el 6%6. Globalmente, la mortalidad atribuible al CEC se estima en un 2%2, pero en los casos en que se desarrollan metástasis se incrementa dramáticamente para oscilar entre el 20 y el 50% a los 5 años6. El CEC es responsable de la mayoría de las muertes por cáncer de piel en mayores de 85 años2 y en algunas áreas de EE. UU. su mortalidad atribuible podría ser comparable a la debida a carcinomas renales, orofaríngeos o melanomas2.

Aunque la cirugía representa el tratamiento de elección del CEC, la radioterapia es útil en casos seleccionados7, especialmente en caso de rechazo de la cirugía, en tumores irresecables o en pacientes inoperables8. La radioterapia ha demostrado utilidad como tratamiento de primera línea con intención curativa (radioterapia radical), en adyuvancia como tratamiento complementario a la cirugía y también como tratamiento paliativo9-14. Aun siendo una alternativa al tratamiento quirúrgico, la radioterapia alcanza tasas de curación inferiores a la cirugía, con un porcentaje no desdeñable de recurrencias rápidas y agresivas7,15,16. En esta revisión nos centraremos, no obstante, en el papel de la radioterapia en adyuvancia en el tratamiento del carcinoma escamoso cutáneo. En este sentido, existe controversia respecto a su utilidad en aquellos casos con márgenes afectados tras la extirpación y en los casos con criterios de alto riesgo, especialmente aquellos con infiltración perineural (IPN). También se discutirá la evidencia que existe en el uso de la radioterapia en adyuvancia en casos de CEC localmente avanzados (con afectación de la glándula parótida o los ganglios cervicales).

Las radiaciones ionizantes dañan el ADN produciendo principalmente la muerte de las células tumorales más indiferenciadas y con mayor actividad mitótica, para lo que es fundamental que la dosis terapéutica se deposite en el tumor, evitando dañar los tejidos sanos. La heterogeneidad tumoral, las características histológicas del tumor, incluyendo su grado de diferenciación celular y el volumen total de células, son claves en la radiocurabilidad17-19.

La dosis absorbida procedente de las radiaciones ionizantes se mide en Grays (Gy). Un Gy equivale a 100 cGy o 100 rads y se corresponde con una cantidad de radiación absorbida de 1 J de energía por 1kg de masa del material irradiado. Esta radiación no provoca la muerte inmediata de las células, sino que afecta a su capacidad mitótica, en ocasiones tras 2 o 3 ciclos celulares. Por ello es importante no realizar una valoración prematura de la respuesta al tratamiento con radioterapia y esperar unos 3 meses para que la evaluación de la respuesta sea fiable. Además, los restos tumorales inactivos pueden requerir meses e incluso años para reabsorberse totalmente, por lo que es aconsejable adoptar actitudes prudentes y expectantes17,19.

En la actualidad, existen diversas técnicas de administración de radioterapia, incluyendo numerosos esquemas de tratamiento y diferentes dosis totales (tabla 1). En las guías para CEC de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)20 se aceptan diferentes modalidades de tratamiento con radioterapia (sobre todo radioterapia externa) en función de la experiencia y de los recursos de cada centro, ya que se han demostrado resultados similares en cuanto a eficacia, seguridad y cosmeticidad21-27. Además, la elección de la técnica también estará determinada por el tipo de tumor a tratar, la intención de tratamiento (radical, adyuvante o paliativo), la profundidad del tumor y el área anatómica donde se localiza. La radioterapia de megavoltaje, generada en aceleradores lineales, exhibe mayor capacidad de penetración y tiene por tanto utilidad en el tratamiento de neoplasias malignas internas con una relativa preservación de la piel. Sin embargo, en general cuando se tratan lesiones cutáneas, la penetración profunda del rayo y la preservación de la piel no son deseables y, por ello, es más recomendable en estos casos el empleo de otras radiaciones de baja energía (kilovoltaje y ortovoltaje). La dosis administrada en un tratamiento de radioterapia se denomina fracción. Las fracciones convencionales en dermatología oncológica son de 2,5Gy/fracción y se administran 5 días a la semana, por lo general de lunes a viernes. Se han empleado regímenes de 2-3 días por semana, pero no parecen ofrecer grandes ventajas, ya que incrementan el tiempo de tratamiento y pueden reducir el control local de la enfermedad. El hipofraccionamiento se refiere al empleo de dosis mayores por fracción (4-7Gy). Cuando la dosis por fracción es mayor, la dosis total se reduce. Estos hipofraccionamientos (mayor dosis y menor número de fracciones) son útiles en lesiones de pequeño tamaño o pacientes frágiles y de edad avanzada28,29. La administración fraccionada de la radioterapia suele minimizar los efectos secundarios a largo plazo, aumentando la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento.

Entre las limitaciones de la radioterapia se encuentran sus efectos secundarios y complicaciones, por un lado, y sus contraindicaciones, por otro. Las reacciones que se producen en la piel como consecuencia del tratamiento con radioterapia reciben el nombre de dermatitis por radiación o radiodermatitis. Dichas reacciones se dividen en agudas y tardías. Las primeras duran pocas semanas y consisten inicialmente en eritema y una discreta descamación seca y posteriormente en una descamación más húmeda y un sangrado leve. Las reacciones tardías surgen, por lo general, meses o años después del tratamiento y son más frecuentes con dosis mayores de tratamiento. Las reacciones tardías más frecuentes son hipo e hiperpigmentación, telangiectasias, atrofia epidérmica, fragilidad cutánea, atrofia de las glándulas sebáceas, alopecia, fibrosis, necrosis y un riesgo mayor de algunos tumores, como el angiosarcoma30. Algunas contraindicaciones relacionadas con la radioterapia a tener en cuenta son: 1) pacientes jóvenes; 2) CEC verrugoso; 3) genodermatosis con predisposición al cáncer, y 4) pacientes inmunodeprimidos7.

La radioterapia es, por otra parte, un tratamiento costoso, que requiere una infraestructura concreta, lo cual puede constituir otra limitación a su uso. Según las modalidades, el coste para el tratamiento de una lesión aislada con radioterapia oscila desde los 512,38 $ de algunas modalidades de radioterapia superficial hasta los casi 8.000 $ para algunos tratamientos de braquiterapia en régimen ambulatorio31, lo que lo convierte en un tratamiento más costoso que la cirugía convencional e incluso que la cirugía de Mohs32.

La IPN se observa entre el 2,5 y el 14% de los casos de CEC y habitualmente constituye un hallazgo histológico incidental33. Se ha relacionado con un peor pronóstico y una mayor tasa de metástasis y muerte específica por enfermedad33-38. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de IPN en pacientes con CEC se incluyen el sexo masculino, los tumores recurrentes, la localización centro-facial, la pobre diferenciación histológica y la extensión profunda subclínica34. A pesar de que existe cierta evidencia que indica un mejor control de la enfermedad tras la radioterapia postoperatoria (RAP) en el caso de IPN clínica o de pares craneales39, este beneficio no es tan evidente en el manejo del CEC con IPN incidental39-41.

La tasa de márgenes positivos tras la cirugía en el CEC es variable, dependiendo de la técnica utilizada (5,8-17,6%)56-64. Un CEC con un margen quirúrgico positivo o cercano al mismo se asocia a un mayor riesgo de recidivas locales, así como de metástasis locorregionales65. Es por ello por lo que la RAP parece una alternativa para tener en cuenta cuando los márgenes son incompletos y no es posible la reextirpación. Sin embargo, únicamente un estudio ha evaluado el impacto de la RAP ante unos márgenes positivos por CEC66. En una serie de CEC de labio inferior que incluía tumores con márgenes positivos o cercanos se observó una tasa de recidiva local del 64% en los casos con márgenes positivos no reextirpados respecto a un 6% cuando se realizó RAP66.

La RAP también se ha recomendado en tumores de alto riesgo en algunas guías67. El principal problema reside en la definición de lo que se considera alto riesgo. Aunque existen ciertas diferencias según las principales guías de manejo del CEC (tabla 2), los factores principales que establecen la clasificación de un CEC como de alto riesgo de manera más unánime son el diámetro > 2cm, el espesor mayor de 2mm y especialmente de más de 6mm, el pobre grado de diferenciación, la localización en la oreja o en el labio, la IPN, el tumor recurrente y la inmunodepresión7,41,44,68. No obstante, más allá de la IPN, hay pocos estudios que hayan evaluado la influencia y la utilidad de la radioterapia en el CEC con características específicas de alto riesgo y básicamente la evidencia procede de una revisión sistemática del año 2009 en la que la se indica que el pronóstico suele ser excelente (no apoyando pues el uso de RAP), siempre que los márgenes quirúrgicos sean negativos40. Por otra parte, existen estudios que demuestran la utilidad de la RAP en el CEC de alto riesgo en determinadas situaciones más allá de la IPN y los márgenes afectados, como en el caso de infiltración de la base de cráneo69.

Numerosos autores indican la combinación de cirugía y radioterapia como el tratamiento más adecuado para garantizar el control local de la enfermedad en glándula parótida70-74.

Se ha demostrado la utilidad de la RAP en el control de la enfermedad con afectación de ganglios cervicales71,75. En 2005, Veness et al. publicaron un estudio en el que evaluaban una serie de 167 pacientes tratados con intención curativa de CEC metastásico, que habían sido tratados con cirugía o con cirugía y RAP76. Los pacientes con el tratamiento combinado tenían menores tasas de recidiva locorregional (20% vs. 43%) y una mayor supervivencia libre de enfermedad a 5 años (73% vs. 54%)76. Por eso propusieron que el tratamiento combinado debía considerarse como la mejor opción76. Estudios más recientes han ido demostrando que la RAP mejora el pronóstico de la enfermedad77,78 y reduce el riesgo de muerte en CEC con metástasis ganglionares, que tienen un peor pronóstico que aquellas únicamente parotídeas71,79,80. Existe cierto consenso pues respecto a la utilidad de la RAP en el CEC localmente avanzado o metastásico a parótida o ganglionar, especialmente en caso de afectación extracapsular o de múltiples ganglios20.

La irradiación electiva del territorio ganglionar cervical sin afectación clínica también permite un mejor control local en aquellos pacientes con afectación parotídea confirmada81,82 y viceversa, dada la alta prevalencia de metástasis subclínicas en ambos supuestos. Por otro lado, algunos autores indican también la irradiación del territorio ganglionar cervical en pacientes con CEC de alto riesgo83 o IPN53, aunque a este respecto la evidencia es menor.

Se ha comprobado que los tratamientos sistémicos que incrementan la radiosensibilidad (quimiorradioterapia) pueden mejorar significativamente el control de la enfermedad frente a la radioterapia sola en tumores localmente avanzados o regionalmente metastásicos84,85. No obstante, varios trabajos han demostrado la toxicidad de la combinación de radioterapia y quimioterapia en el tratamiento del CEC (especialmente de los regímenes que incluían anti-EGFR —cetuximab—)86. Un ensayo clínico en fase iii reciente (TROG 05.01 trial, NCT00193895) ha evaluado la utilidad de la quimiorradioterapia (con carboplatino) respecto a la RAP sola en pacientes con CEC de alto riesgo ganglionar (extensión ganglionar extracapsular, enfermedad intraparotídea, 2o más ganglios afectos o un ganglio afectado mayor de 3cm) o primarios de alto riesgo (T3-T4 o con metástasis en tránsito) sin que la adición de quimioterapia haya demostrado un beneficio en cuanto a recaídas locorregionales o supervivencia libre de enfermedad87.

Existe un amplio consenso respecto a la utilidad de la radioterapia adyuvante en presencia de IPN, especialmente en casos de afectación extensa o en nervios de ≥ 0,1mm7,67. La guía europea la recomienda también en caso de márgenes positivos tras la cirugía, si no es posible la reintervención7, al igual que la guía americana. La guía australiana es la que confiere mayor número de indicaciones a la radioterapia como tratamiento adyuvante y de hecho establece su utilidad en caso de tumores con márgenes positivos, también cuando hay < 5mm de márgenes en tumores de alto riesgo, en tumores de crecimiento rápido, tumores T4 (según estadificación UICC-2009) y en tumores recurrentes67 (tabla 3).

La radioterapia es un tratamiento útil en el control de CEC. Por un lado, puede emplearse como alternativa en casos seleccionados de pacientes inoperables y tumores irresecables. No existe evidencia aún que permita indicar de forma concluyente la RAP en función del diámetro del nervio con IPN. Por el contrario, existe evidencia a favor de su uso en el caso de la IPN de nervios gruesos (con clínica o radiología positiva)39, así como en casos con IPN microscópica (incidental) que afecta a más de 2nervios (IPN microscópica extensa)39,50,52. La RAP es útil asimismo en el control local de la enfermedad en caso de CEC con afectación parotídea71,72 y con progresión a ganglios locorregionales cervicales76,80. La presencia de metástasis combinadas en parótida y territorio ganglionar cervical es frecuente y se ha descrito la utilidad de la irradiación ganglionar cervical electiva sin linfadenectomía cervical en el control local de casos de CEC con diseminación confirmada únicamente en la parótida81,82,88. Debe considerarse también el uso de RAP en los anteriores escenarios en pacientes inmunosuprimidos, teniendo en cuenta que los beneficios de la radioterapia compensarían su contraindicación en esta población. Existe cierta controversia respecto a la utilidad de la quimiorradioterapia ya que algunos estudios demuestran su superioridad sobre la RAP sola84,85,89, pero en otros se ha puesto de manifiesto el aumento de la toxicidad con la combinación86. La RAP parece útil y a este respecto existe consenso en las guías para el tratamiento de CEC con márgenes positivos que no pueden ser reextirpados, aunque existen pocos estudios que traten de evaluarlo66. Finalmente, puede ser útil la RAP en algunos casos de CEC de alto riesgo (aún sin IPN y con márgenes libres de tumor tras la extirpación) y hay recomendaciones al respecto en algunas guías, aunque los estudios al respecto son escasos y una revisión sistemática parece haber reconocido que si los márgenes son negativos, la cirugía en monoterapia no es inferior a la cirugía más RAP40.

J.C. ha sido parcialmente financiado por el programa de intensificación INT/M/16/17 de la Gerencia Regional de Salud de Castilla y León.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.