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          "es" => "<p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La imagen histopatol&#243;gica muestra una escara fibrino-necr&#243;tica bajo la que se extiende una proliferaci&#243;n linfoide con afectaci&#243;n difusa de todo el espesor del corion mucoso &#40;hematoxilina-eosina&#44; &#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&#46;</p>"
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psoriasis&#44; dermatomiositis&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#44; y puede semejar un linfoma B de c&#233;lulas grandes&#44; un linfoma de Hodgkin o un proceso linfoproliferativo postrasplante polimorfo&#46; Suelen asociarse a infecci&#243;n por el virus de Epstein-Barr &#40;VEB&#41; y pueden involucionar con la interrupci&#243;n del metotrexato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta un caso de proceso linfoproliferativo con morfolog&#237;a de linfoma B difuso de c&#233;lula grande&#44; positivo para el VEB&#44; de localizaci&#243;n primaria y exclusiva en mucosa oral&#44; y cl&#237;nica de &#250;lceras orales&#44; en una paciente con artritis reumatoide de larga evoluci&#243;n tratada con metotrexato&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Caso cl&#237;nico</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una mujer de 79 a&#241;os con artritis reumatoide de 20 a&#241;os de evoluci&#243;n&#44; en tratamiento con metotrexato desde hace 17 a&#241;os&#44; en dosis variables entre 5 y 12&#44;5 mg&#47;semana&#44; que consult&#243; por lesiones dolorosas en la cavidad oral de 2 meses de evoluci&#243;n&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones consist&#237;an en amplias &#250;lceras recubiertas de exudado gris&#225;ceo&#44; induradas a la palpaci&#243;n&#44; localizadas en la cara ventral de la lengua&#44; mucosa yugal&#44; suelo de la boca y labio inferior &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En el estudio histopatol&#243;gico se identific&#243; un denso infiltrado compuesto por c&#233;lulas linfoides de gran tama&#241;o y morfolog&#237;a irregular&#44; ocupando difusamente todo el espesor del corion seg&#250;n un patr&#243;n &#171;en s&#225;bana&#187;&#44; con abundantes figuras de mitosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0010">figs&#46; 2 y 3</a>&#41;&#46; El estudio con t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica mostr&#243; 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respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica se detect&#243; restricci&#243;n de cadenas ligeras <span class="elsevierStyleSmallCaps"><span class="elsevierStyleBold">&#1082;</span></span>&#46; La clonalidad del infiltrado fue confirmada mediante an&#225;lisis por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas &#40;IgH&#41; y electroforesis capilar &#40;GeneScan&#41;&#46; El estudio con inmunofluorescencia directa fue negativo&#46; El hemograma y la bioqu&#237;mica sangu&#237;nea fueron normales&#44; a excepci&#243;n de un aumento de la lactato deshidrogenasa &#40;LDH&#41; &#40;210 UI&#47;l&#59; valores de referencia&#58; 98&#8211;192 UI&#47;l&#41; y de la &#40;&#946;2-microglobulina &#40;3&#44;68 mg&#47;l&#59; valores de referencia&#58; &#60; 2&#44;4 mg&#47;l&#41;&#46; No se observaron alteraciones en los niveles de &#225;cido f&#243;lico&#46; No se detectaron otros hallazgos patol&#243;gicos en la exploraci&#243;n cut&#225;neo-mucosa ni adenopat&#237;as&#44; y el estudio de extensi&#243;n &#40;tomograf&#237;a axial computarizada &#91;TAC&#93; craneal&#44; c&#233;rvico-tor&#225;cica y abd&#243;mino-p&#233;lvica&#41; fue negativo&#46; Con el diagn&#243;stico de proceso linfoproliferativo asociado a metotrexato &#40;tipo linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes VEB-positivo&#41; se suspendi&#243; el mismo&#44; observ&#225;ndose una completa epitelizaci&#243;n de las &#250;lceras en 6 semanas&#46; La remisi&#243;n de las lesiones se confirm&#243; histol&#243;gicamente&#46; Dieciocho meses despu&#233;s del diagn&#243;stico la paciente permanece en remisi&#243;n completa&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Discusi&#243;n</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procesos linfoproliferativos que afectan a pacientes con enfermedades autoinmunes tratados con metotrexato pueden presentar una morfolog&#237;a histopatol&#243;gica muy variada&#46; El 35 &#37; de los casos corresponden al tipo linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes&#46; Con menor frecuencia se han descrito casos de linfoma de Hodgkin &#40;25 &#37;&#41;&#44; lesiones Hodgkin-like &#40;8 &#37;&#41;&#44; linfoma folicular &#40;10 &#37;&#41;&#44; linfoma de Burkitt &#40;4 &#37;&#41; y linfoma T perif&#233;rico &#40;4 &#37;&#41;&#46; En un 14 &#37; de los casos se han descrito infiltrados linfocitarios o linfoplasmocitarios polimorfos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Aproximadamente la mitad de los casos son positivos para VEB&#46; La frecuencia de la infecci&#243;n por el el VEB est&#225; determinada por el tipo histol&#243;gico&#46; Se detecta positividad para el VEB en el 50 &#37; de los casos de linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes&#44; en el 75 &#37; de linfomas de Hodgkin y lesiones Hodgkin-like&#44; en el 50 &#37; de los infiltrados linfoplasmocitarios y en el 40 &#37; de los linfomas foliculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proporci&#243;n de casos que involucionan tras la suspensi&#243;n del metotrexato est&#225; condicionada por la infecci&#243;n por el VEB y por el tipo histol&#243;gico&#46; La mayor&#237;a de los casos que responden a esta medida son positivos para el VEB&#46; El 40 &#37; de los casos de linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes y el 30 &#37; de los casos de linfoma de Hodgkin se resuelven tras la suspensi&#243;n del metotrexato&#46; Aquellos que no remiten deben recibir quimioterapia&#46; La supervivencia global es del 50 &#37; en los pacientes con linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes y del 75 &#37; en los pacientes con linfoma de Hodgkin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La localizaci&#243;n extraganglionar &#40;tracto gastrointestinal&#44; piel&#44; pulm&#243;n&#44; ri&#241;&#243;n&#44; tejidos blandos&#41; se ha descrito en el 40 &#37; de los casos&#44; aunque var&#237;a en funci&#243;n del tipo histol&#243;gico&#46; El 50 &#37; de los casos de linfoma B difuso de c&#233;lula grande&#44; el 20 &#37; de los linfomas de Hodgkin&#44; el 100 &#37; de los linfomas linfoplasmocitarios e infiltrados linfoplasmocitarios at&#237;picos y el 40 &#37; de los linfomas foliculares asientan en localizaciones extraganglionares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato tipo linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes con afectaci&#243;n cut&#225;nea primaria son extremadamente raros&#44; habi&#233;ndose publicado un n&#250;mero muy escaso de pacientes con esta patolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;6</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#243;lo un 2 &#37; de los linfomas en general se presentan inicialmente en la cavidad oral&#44; y raramente se manifiestan en forma de &#250;lceras&#44; siendo la tumefacci&#243;n el signo predominante en la mayor&#237;a de los casos&#46; En una serie de 58 casos de linfomas de la cavidad oral&#44; s&#243;lo dos presentaron cl&#237;nica de ulceraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La afectaci&#243;n primaria de cavidad oral con cl&#237;nica de &#250;lceras es muy infrecuente en los procesos linfoproliferativos asociados a estados de inmunodeficiencia&#46; Elad et al&#44; en un art&#237;culo publicado en 2008&#44; han revisado los 10 casos publicados de proceso linfoproliferativo postrasplante con afectaci&#243;n oral primaria&#46; De estos 10 casos&#44; s&#243;lo 3 se hab&#237;an manifestado en forma de ulceraciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esta revisi&#243;n no citaba un art&#237;culo previo de Bruce et al en el que se describ&#237;a un linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes asociado con la infecci&#243;n por el VEB en una paciente trasplantada de p&#225;ncreas&#44; con cl&#237;nica de &#250;lcera lingual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La literatura s&#243;lo recoge dos casos de proceso linfoproliferativo asociado a metotrexato con presentaci&#243;n cl&#237;nica de &#250;lceras orales y destrucci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#41;&#46; El caso que se describe es excepcional por la afectaci&#243;n exclusiva de la mucosa oral&#44; y la presentaci&#243;n cl&#237;nica de &#250;lceras orales sin afectaci&#243;n &#243;sea&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico diferencial de los procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato se plantea con otros linfomas cut&#225;neos asociados a la infecci&#243;n por el VEB como el linfoma plasmabl&#225;stico&#44; el linfoma de Burkitt y el linfoma T&#47;<span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41; tipo nasal&#46; El linfoma plasmabl&#225;stico es una variante rara del linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes con un inmunofenotipo &#40;CD20-negativo o &#43;&#47;-&#44; CD138&#43;&#44; Bcl-6-negativo&#41;&#44; que refleja un estadio terminal en la diferenciaci&#243;n de la c&#233;lula B&#46; Suele asentar en la cavidad oral de pacientes VIH-positivos&#44; aunque se ha descrito en trasplantados VIH-negativos&#44; y se asocia con un pron&#243;stico desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;12&#44;13</span></a>&#46; El linfoma de Burkitt es un linfoma B&#44; altamente agresivo&#44; que se puede desarrollar en la regi&#243;n maxilofacial y extenderse a la cavidad oral con cl&#237;nica de ulceraci&#243;n&#46; Se caracteriza por una proliferaci&#243;n relativamente uniforme de c&#233;lulas B de mediano tama&#241;o con el inmunofenotipo CD5-&#44; CD10&#43;&#44; CD20&#43;&#44; Bcl-2- y translocaci&#243;n c-Myc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; El linfoma T&#47;NK tipo nasal de la cavidad oral suele asentarse en el paladar o las enc&#237;as y se caracteriza por un comportamiento agresivo y una infiltraci&#243;n difusa&#44; angioc&#233;ntrica y angioinvasiva&#44; de c&#233;lulas medianas o grandes positivas para CD3&#44; CD43&#44; CD45RO&#44; CD56 y TIA-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Conflicto de intereses</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedad de base&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipo histol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecci&#243;n por VEB&#47;t&#233;cnica de diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evoluci&#243;n&#47;tiempo de seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kalantzis et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;2005&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#47;72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#218;lcera en mucosa maxilar anterior&#44; hueso expuesto&#44; p&#233;rdida de dientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proceso linfoproliferativo B policlonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&#47;NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resoluci&#243;n tras suspensi&#243;n de metotrexato&#47;NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acero et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;2006&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#47;79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#218;lcera maxilar en vest&#237;bulo oral superior y enc&#237;as&#46; Resorci&#243;n &#243;sea de procesos alveolares de maxilar superior y paladar duro&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes con numerosos plasmablastos y c&#233;lulas plasm&#225;ticas at&#237;picas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#47;serolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resoluci&#243;n tras suspensi&#243;n de metotrexato y MACOP-B&#47;1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Presente caso &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#47;79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#218;lceras orales en lengua&#44; suelo de la boca y labio inferior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&#47;LMP-1 &#40;IHQ&#41; y EBER &#40;His&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Vol. 100. Núm. 2.
Páginas 142-146 (marzo 2009)
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CASOS CLÍNICOS
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Úlceras orales como manifestación clínica de proceso linfoproliferativo asociado a metotrexato en una paciente con artritis reumatoide
Methotrexate-associated lymphoproliferative disorder presenting as oral ulcers in a patient with rheumatoid arthritis
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M.A. Pastor-Nietoa,
Autor para correspondencia
tonales@terra.es

Correspondencia: María Antonia Pastor Nieto. Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Guadalajara. C/ Donante de Sangre s/n. 19002 Guadalajara. España.
, L.G. Kilmurrayb, A. López-Chumillasb, F. O’Vallec, R. García-del Moralc, A.M. Puigb, P. Bautistaa
a Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Guadalajara. España
b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Santa Bárbara. Puertollano. Ciudad Real. España
c IBIMER y Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. Granada. España
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Tabla 1. Casos publicados de procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato de localización primaria en la cavidad oral con clínica de úlceras
Resumen

Los procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato son un grupo heterogéneo de proliferaciones linfoides o linfomas que se desarrollan en pacientes con enfermedades autoinmunes tratados con metotrexato. Con frecuencia, se asocian a infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) y, ocasionalmente, involucionan al suspender el metotrexato.

Se presenta un caso de proceso linfoproliferativo tipo linfoma B difuso de célula grande, con una presentación clínica inusual de úlceras orales, afectando a una paciente de 79 años, con artritis reumatoide de larga evolución en tratamiento con metotrexato. Se detectó positividad para LMP-1 (proteína latente de membrana-1) y EBER (Epstein-Barr encoded RNA) por inmunohistoquímica e hibridación in situ cromogénica, respectivamente. Se confirmó la clonalidad del infiltrado por inmunohistoquímica (restricción de cadenas ligeras κ), PCR (reordenamiento monoclonal del gen IgH) y electroforesis capilar (GeneScan). El estudio de extensión fue negativo. La suspensión del metotrexato condujo a la remisión completa en 6 semanas. Dieciocho meses después del diagnóstico la paciente continúa libre de enfermedad.

Los procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato raramente afectan primariamente a la cavidad oral y, sólo excepcionalmente, se manifiestan en forma de úlceras. Se revisa la literatura relativa a procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato con presentación clínica de úlceras orales.

Palabras clave:
úlceras orales
linfoma B difuso de células grandes
metotrexato
virus de Epstein-Barr
arthritis reumatoide
Abstract

Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders are a heterogeneous group of lymphoid proliferations or lymphomas that develop in patients with autoimmune diseases treated using methotrexate.

These lymphoproliferative disorders are often associated with Epstein-Barr virus infection and occasionally regress after the withdrawal of methotrexate therapy. The lymphoproliferative disorder in this case was diffuse large B-cell lymphoma, unusually presenting as oral ulcers in a 79-year-old woman on treatment with methotrexate for longstanding rheumatoid arthritis. Latent membrane protein 1 positivity was detected by immunohistochemistry and Epstein-Barr-virus encoded small RNA positivity by chromogenic in situ hybridization. Clonality was confirmed by immunohistochemistry (κ light-chain restriction), polymerase chain reaction (monoclonal immunoglobulin H gene rearrangement), and capillary electrophoresis (GeneScan). Staging procedures were negative. Withdrawal of methotrexate therapy led to complete remission within 6 weeks, and the patient is alive and disease-free 18 months after the diagnosis was made.

The oral cavity is not often involved in the initial presentation of methotrexate-associated lymphoproliferative disorders, and presentation with intraoral ulcers is very rare. We have performed a review of the literature on methotrexate-associated lymphoproliferative disorders presenting as ulcers in the oral cavity.

Key words:
oral ulcers
diffuse large B-cell lymphoma
methotrexate
Epstein-Barr virus
rheumatoid arthritis
Texto completo
Introducción

La clasificación actual de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS (Organización Mundial de la Salud) de 2001 reconoce 4 categorías de linfomas y procesos linfoproliferativos asociados a estados de inmunodeficiencia o inmunosupresión: a) procesos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia primaria; b) linfomas asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); c) procesos linfoproliferativos postrasplante, y d) procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato1.

Estos últimos se definen como proliferaciones linfoides o linfomas que afectan a pacientes inmunodeprimidos con metotrexato por diversas enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, psoriasis, dermatomiositis)1,2, y puede semejar un linfoma B de células grandes, un linfoma de Hodgkin o un proceso linfoproliferativo postrasplante polimorfo. Suelen asociarse a infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) y pueden involucionar con la interrupción del metotrexato1.

Se presenta un caso de proceso linfoproliferativo con morfología de linfoma B difuso de célula grande, positivo para el VEB, de localización primaria y exclusiva en mucosa oral, y clínica de úlceras orales, en una paciente con artritis reumatoide de larga evolución tratada con metotrexato.

Caso clínico

Se trata de una mujer de 79 años con artritis reumatoide de 20 años de evolución, en tratamiento con metotrexato desde hace 17 años, en dosis variables entre 5 y 12,5 mg/semana, que consultó por lesiones dolorosas en la cavidad oral de 2 meses de evolución.

Las lesiones consistían en amplias úlceras recubiertas de exudado grisáceo, induradas a la palpación, localizadas en la cara ventral de la lengua, mucosa yugal, suelo de la boca y labio inferior (fig. 1). En el estudio histopatológico se identificó un denso infiltrado compuesto por células linfoides de gran tamaño y morfología irregular, ocupando difusamente todo el espesor del corion según un patrón «en sábana», con abundantes figuras de mitosis (figs. 2 y 3). El estudio con técnicas de inmunohistoquímica mostró que las células neoplásicas eran positivas para CD45, CD20 y CD79a con numerosas células activadas CD30-positivas (fig. 4). Los marcadores CD15, CD21 y CD23 fueron negativos. La neoplasia presentaba un índice proliferativo medido por Ki-67 mayor del 70 %. Se reconoció una población minoritaria de linfocitos T de pequeño tamaño (CD3+ y CD43+), macrófagos (CD68+) y células natural killer (NK) (CD56+). Se detectó positividad para LMP-1 (proteína latente de membrana-1 del VEB) y EBER (Epstein-Barr encoded RNA) en una alta proporción de células tumorales por inmunohistoquímica e hibridación in situ cromogénica, respectivamente (fig. 5).

Figura 1.

La imagen muestra una gran ulceración de márgenes irregulares recubierta por un exudado blanco-grisáceo en la superficie ventral de la lengua y áreas úlcero-costrosas en la semimucosa del labio inferior.

(0.09MB).
Figura 2.

La imagen histopatológica muestra una escara fibrino-necrótica bajo la que se extiende una proliferación linfoide con afectación difusa de todo el espesor del corion mucoso (hematoxilina-eosina, ×10).

(0.19MB).
Figura 3.

La neoplasia está compuesta por células linfoides de núcleos grandes, pleomórficos e hipercromáticos, con figuras de mitosis (hematoxilina-eosina, ×20).

(0.2MB).
Figura 4.

La gran mayoría de las células neoplásicas son intensamente positivas para CD20 (marcador inmunohistoquímico de linfocito B) (×40).

(0.21MB).
Figura 5.

Se detecta ARN (EBER [Epstein-Barr encoded RNA]) del virus de Epstein-Barr en la mayoría de las células que componen la proliferación linfoide mediante hibridación in situ cromogénica (×40).

(0.19MB).

Con técnicas de inmunohistoquímica se detectó restricción de cadenas ligeras к. La clonalidad del infiltrado fue confirmada mediante análisis por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) y electroforesis capilar (GeneScan). El estudio con inmunofluorescencia directa fue negativo. El hemograma y la bioquímica sanguínea fueron normales, a excepción de un aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) (210 UI/l; valores de referencia: 98–192 UI/l) y de la (β2-microglobulina (3,68 mg/l; valores de referencia: < 2,4 mg/l). No se observaron alteraciones en los niveles de ácido fólico. No se detectaron otros hallazgos patológicos en la exploración cutáneo-mucosa ni adenopatías, y el estudio de extensión (tomografía axial computarizada [TAC] craneal, cérvico-torácica y abdómino-pélvica) fue negativo. Con el diagnóstico de proceso linfoproliferativo asociado a metotrexato (tipo linfoma B difuso de células grandes VEB-positivo) se suspendió el mismo, observándose una completa epitelización de las úlceras en 6 semanas. La remisión de las lesiones se confirmó histológicamente. Dieciocho meses después del diagnóstico la paciente permanece en remisión completa.

Discusión

Los procesos linfoproliferativos que afectan a pacientes con enfermedades autoinmunes tratados con metotrexato pueden presentar una morfología histopatológica muy variada. El 35 % de los casos corresponden al tipo linfoma B difuso de células grandes. Con menor frecuencia se han descrito casos de linfoma de Hodgkin (25 %), lesiones Hodgkin-like (8 %), linfoma folicular (10 %), linfoma de Burkitt (4 %) y linfoma T periférico (4 %). En un 14 % de los casos se han descrito infiltrados linfocitarios o linfoplasmocitarios polimorfos1. Aproximadamente la mitad de los casos son positivos para VEB. La frecuencia de la infección por el el VEB está determinada por el tipo histológico. Se detecta positividad para el VEB en el 50 % de los casos de linfoma B difuso de células grandes, en el 75 % de linfomas de Hodgkin y lesiones Hodgkin-like, en el 50 % de los infiltrados linfoplasmocitarios y en el 40 % de los linfomas foliculares1.

La proporción de casos que involucionan tras la suspensión del metotrexato está condicionada por la infección por el VEB y por el tipo histológico. La mayoría de los casos que responden a esta medida son positivos para el VEB. El 40 % de los casos de linfoma B difuso de células grandes y el 30 % de los casos de linfoma de Hodgkin se resuelven tras la suspensión del metotrexato. Aquellos que no remiten deben recibir quimioterapia. La supervivencia global es del 50 % en los pacientes con linfoma B difuso de células grandes y del 75 % en los pacientes con linfoma de Hodgkin1.

La localización extraganglionar (tracto gastrointestinal, piel, pulmón, riñón, tejidos blandos) se ha descrito en el 40 % de los casos, aunque varía en función del tipo histológico. El 50 % de los casos de linfoma B difuso de célula grande, el 20 % de los linfomas de Hodgkin, el 100 % de los linfomas linfoplasmocitarios e infiltrados linfoplasmocitarios atípicos y el 40 % de los linfomas foliculares asientan en localizaciones extraganglionares1. Los procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato tipo linfoma B difuso de células grandes con afectación cutánea primaria son extremadamente raros, habiéndose publicado un número muy escaso de pacientes con esta patología3–6.

Sólo un 2 % de los linfomas en general se presentan inicialmente en la cavidad oral, y raramente se manifiestan en forma de úlceras, siendo la tumefacción el signo predominante en la mayoría de los casos. En una serie de 58 casos de linfomas de la cavidad oral, sólo dos presentaron clínica de ulceración7. La afectación primaria de cavidad oral con clínica de úlceras es muy infrecuente en los procesos linfoproliferativos asociados a estados de inmunodeficiencia. Elad et al, en un artículo publicado en 2008, han revisado los 10 casos publicados de proceso linfoproliferativo postrasplante con afectación oral primaria. De estos 10 casos, sólo 3 se habían manifestado en forma de ulceraciones8. Esta revisión no citaba un artículo previo de Bruce et al en el que se describía un linfoma B difuso de células grandes asociado con la infección por el VEB en una paciente trasplantada de páncreas, con clínica de úlcera lingual9. La literatura sólo recoge dos casos de proceso linfoproliferativo asociado a metotrexato con presentación clínica de úlceras orales y destrucción ósea10,11 (tabla 1). El caso que se describe es excepcional por la afectación exclusiva de la mucosa oral, y la presentación clínica de úlceras orales sin afectación ósea.

Tabla 1.

Casos publicados de procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato de localización primaria en la cavidad oral con clínica de úlceras

Caso  Sexo/edad  Enfermedad de base  Clínica  Tipo histológico  Infección por VEB/técnica de diagnóstico  Evolución/tiempo de seguimiento 
Kalantzis et al10 (2005)  M/72  NE  Úlcera en mucosa maxilar anterior, hueso expuesto, pérdida de dientes  Proceso linfoproliferativo B policlonal  +/NE  Resolución tras suspensión de metotrexato/NE 
Acero et al11 (2006)  M/79  Artritis reumatoide  Úlcera maxilar en vestíbulo oral superior y encías. Resorción ósea de procesos alveolares de maxilar superior y paladar duro.  Linfoma B difuso de células grandes con numerosos plasmablastos y células plasmáticas atípicas  +/serología  Resolución tras suspensión de metotrexato y MACOP-B/1 año 
Presente caso (2008)  M/79  Artritis reumatoide  Úlceras orales en lengua, suelo de la boca y labio inferior  Linfoma B difuso de células grandes  +/LMP-1 (IHQ) y EBER (His)  Resolución tras suspensión de metotrexato/18 meses 

EBER: Epstein-Barr encoded RNA; His: hibridación in situ; IHQ: inmunohistoquímica; LMP-1: proteína latente de membrana-1; M: mujer; MACOP-B: mitoxantrona, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina; NE: no especificada; VEB: virus de Epstein-Barr.

El diagnóstico diferencial de los procesos linfoproliferativos asociados a metotrexato se plantea con otros linfomas cutáneos asociados a la infección por el VEB como el linfoma plasmablástico, el linfoma de Burkitt y el linfoma T/natural killer (NK) tipo nasal. El linfoma plasmablástico es una variante rara del linfoma B difuso de células grandes con un inmunofenotipo (CD20-negativo o +/-, CD138+, Bcl-6-negativo), que refleja un estadio terminal en la diferenciación de la célula B. Suele asentar en la cavidad oral de pacientes VIH-positivos, aunque se ha descrito en trasplantados VIH-negativos, y se asocia con un pronóstico desfavorable4,12,13. El linfoma de Burkitt es un linfoma B, altamente agresivo, que se puede desarrollar en la región maxilofacial y extenderse a la cavidad oral con clínica de ulceración. Se caracteriza por una proliferación relativamente uniforme de células B de mediano tamaño con el inmunofenotipo CD5-, CD10+, CD20+, Bcl-2- y translocación c-Myc14,15. El linfoma T/NK tipo nasal de la cavidad oral suele asentarse en el paladar o las encías y se caracteriza por un comportamiento agresivo y una infiltración difusa, angiocéntrica y angioinvasiva, de células medianas o grandes positivas para CD3, CD43, CD45RO, CD56 y TIA-116.

Conflicto de intereses

Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.

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