Actas Dermosifiliogr., 1998;89:107-111

CASOS CLÍNICOS

Úlcera de pierna como marcador de un síndrome antifosfolípido primario

AMALIA PÉREZ-GIL

ANA M.ª PÉREZ-BERNAL

MERCEDES MORILLO

JUAN J. RÍOS*

FRANCISCO M. CAMACHO

Departamento de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología. * Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Virgen Macarena. Avda. Dr. Fedriani, s/n. 41009 Sevilla

Correspondencia:

HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA. Avda. Dr. Fedriani, s/n. 41009 Sevilla

Aceptado el 9 de noviembre de 1997.

Resumen.--El síndrome antifosfolípido, caracterizado por un estado de hipercoagulabilidad sanguínea que ocasiona trombosis recidivantes, abortos de repetición y trombocitopenia, debido a la presencia de anticuerpos antifosfolípidos en sangre, puede ser primario o secundario. Sus manifestaciones cutáneas, por trombosis microvasculares, son livedo reticular, úlceras de extremidades, atrofia blanca y otras de menor importancia. Constituyen por su precocidad una clave diagnóstica.

Se describe el caso de una mujer de 38 años con antecedentes de cuatro abortos espontáneos, trombosis venosa de miembro superior derecho y úlcera de gran tamaño en pierna, que cumple los criterios clínicos y de laboratorio diagnósticos de síndrome antifosfolípido primario. Su tratamiento con anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios logró evolución favorable.

Palabras clave: Síndrome antifosfolípido. Anticuerpos antifosfolípidos. Abortos. Úlcera.

INTRODUCCIÓN

En 1952, Conley y Hartman (1) demostraron en pacientes con lupus eritematoso (LE) un anticoagulante circulante no dializable ni dirigido contra ningún factor concreto de la coagulación, que se asociaba a la positividad de pruebas serológicas sifilíticas indirectas: VDRL (veneral disease research laboratory) y RPR (rapid plasma reagin). Más adelante, se comprobó que se trataba de anticuerpos antifosfolípidos que se manifestaban como anticuerpos frente a fosfolípidos de carga negativa (anticuerpos anticardiolipina) o con actividad anticoagulante lúpico (AL) prolongando los tiempos de coagulación (2).

La presencia de estos anticuerpos, junto a fenómenos trombóticos recidivantes, abortos de repetición y trombocitopenia, definen el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAAF) (2, 3) que puede aparecer en individuos sin ninguna otra patología asociada (SAAF primario) o en afectos de lupus eritematoso, artritis reumatoide, infecciones víricas, incluido el SIDA, y por consumo de fármacos (SAAF secundario).

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Mujer de 38 años de raza gitana que consultó en noviembre de 1995 por presentar una úlcera de gran tamaño en pierna derecha, de cinco años de evolución, que no respondía a tratamientos locales.

Antecedentes personales: cuatro abortos espontáneos de menos de 20 semanas de gestación, trombosis venosa de miembro superior derecho tres años antes, hipertensión arterial en tratamiento con hidroclorotiazida (50 mg/dia) y clorhidrato de amiloride (5 mg/día) y fumadora de un paquete de cigarrillos/día. No refería historia previa de insuficiencia venosa crónica ni de tromboflebitis en miembros inferiores.

Exploración clínica: paciente obesa con buen estado general. Úlcera en superficie antero-externa, tercio medio-inferior de pierna derecha de 20 x 15 cm de diámetro, fondo fibrino-necrótico bordes duros sin signos de epitelización (Fig. 1 izquierda). Pulsos periféricos palpables; no se visualizan cordones varicosos en ambas piernas. Tensión arterial dentro de valores normales.

FIG. 1. (Izquierda)--Gran úlcera en tercio medio inferior de superficie ántero-externa de pierna derecha con fondo fibrinonecrótico. (Centro). A las 48 horas de iniciado el tratamiento, importante mejoría de la úlcera con tejido de granulación de buen aspecto en el fondo y crecimiento de los bordes. (Derecha) Aspecto de la úlcera a los dos meses de tratamiento, previo a la colocación del injerto.

Exploraciones complementarias: en el hemograma rutinario inicial destacó un importante alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) de 48,6'''' (25-38''''), que motivó estudio completo de coagulación, donde se comprobó alargamiento muy significativo de la vía intrínseca que no se corregía a temperatura ambiente ni a 37° C tras incubación, lo que indujo a pensar en la presencia de un potente anticoagulante circulante que se identificó como AL, con la técnica PNP (platelet neutralization procedure) del Laboratorio Diagnóstico Stago.

Los anticuerpos anticardiolipina (AAC) fueron positivos para IgG: 28 UGPL (unidades fosfolípido tipo IgG) (N = 15 UGPL) e IgM: 30 UMPL (unidades fosfolipido tipo IgM) (N = 15 UMPL). También se halló hipergammaglobulinemia (IgG: 2021 mg/dl, IgM: 444 mg/dl e IgA: 469mg/dl) junto con serología luética falsamente positiva (VDRL 1/64, FTA Abs.-fluorescent treponemal antibody absortion: negativo). ANA negativos.

La biopsia cutánea, practicada en el borde de la úlcera, mostró trombos hemorrágicos hialinos obliterando parcial o totalmente la microcirculación dérmica. Abundante tejido de granulación formando parte de necrosis isquémica. Ausencia de fenómenos de vasculitis. Alrededor de los vasos se observa infiltrado inflamatorio mononuclear (Fig. 2).

FIG. 2. (Izquierda)--Microtrombos hialinos infiltrados por abundantes células mononucleadas ocupando todos los vasos de dermis papilar. (Derecha). Microtrombo hemorrágico hialino en dermis papilar. Ausencia de vasculitis. Por encima, abundante tejido de granulación.

Evolución y tratamiento: entre otras medidas terapeúticas iniciales, se realizó hemoterapia local (aplicación sobre la úlcera de sangre autóloga heparinizada bajo apósito hidrocoloide) (4), pero, al no obtenerse respuesta, y sin conocer aún los resultados de la analítica, se le realizaron microinjertos sobre la superficie de la úlcera obtenidos de la pierna contralateral que no prendieron.

Una semana después de la intervención quirúrgica, la paciente presentó un cuadro brusco de desviación de la comisura bucal, hemiparesia derecha y afasia motora pura. En las pruebas de imagen (TAC y RNM) se detectaron lesiones isquémicas en hemisferio cerebral izquierdo. Coincidiendo con el accidente vascular cerebral (AVC) se completó estudio de coagulación y de anticuerpos. Los resultados analíticos obtenidos junto con la clínica y los antecedentes personales condujo al diagnóstico de SAAF.

Se comenzó tratamiento antiagregante y anticoagulante (ticlopidina clorhidrato, 250 mg/12 horas via oral y heparina subcutánea, 0,7 cc/12 horas) notándose, ya a las 48 horas de iniciado, notable mejoría de la úlcera cuyos bordes mostraban signos de epitelización activa (Fig. 1, centro) creciendo desde el fondo tejido de granulación homogéneo que englobaba los microinjertos. A los 15 días se notaba visible reducción del tamaño de la úlcera que continuó evolucionando de forma favorable. La heparina fue sustituida por anticoagulantes orales (warfarina sódica, 0,75 mg/día).

A los dos meses, la epitelización de los bordes había avanzado considerablemente (Fig. 1, derecha). En estas circunstancias, se aplicó injerto dermo-epidérmico obtenido de superficie externa de muslo izquierdo, que prendió.

DISCUSIÓN

La hipercoagulabilidad resultante del SAAF conduce a la aparición de trombosis venosas y arteriales (5) con amplias manifestaciones clínicas según el territorio afecto. Los vasos ocluidos pueden tener diferente tramaño e histológicamente no muestran signos de vasculitis ni infiltrado inflamatorio (6). A nivel venoso, las trombosis aparecen principalmente en extremidades inferiores estimándose que padecen SAAF el 19% de pacientes con trombosis venosas profundas y/o tromboembolismo pulmonar (7). La oclusión de las arterias intracraneales es muy frecuente ocasionando AVC en la mayoría de los pacientes. Las lesiones cardíacas ocasionan infartos de miocardio sobre todo en personas jóvenes. Las manifestaciones clínicas trombóticas del SAAF se recogen en la tabla I (7). Existe además un cuadro agudo de trombosis multisistémica (SAAF catastrófico) (8), de escasa supervivencia si no es reconocido y tratado a tiempo, asociado a títulos muy elevados de anticuerpos.

Hay muchas manifestaciones cutáneas en pacientes con SAAF. Una de las más frecuentes es la livedo retircular, que puede encontrarse formando parte del sindrome de Sneddon junto con afectación neurológica por AVC. Otros hallazgos cutáneos incluyen atrofia blanca, infartos, necrosis cutáneas, úlceras de extremidades, hemorragias ungueales (9), uñas en «vidrio de reloj», pseudosarcoma de Kaposi, pseudo-enfermedad de Behcet (2, 10), anetodermia (11), acrocianosis y eritrocianosis (12).

Otra de las manifestaciones relacionadas con la presencia de AAF son las pérdidas fetales, probablemente debidas a trombosis progresivas de la microcirculación placentaria (13). Son abortos espontáneos, recidivantes, que ocurren alrededor del segundo trimestre de gestación.

La trombocitopenia, raramente sintomática, es el otro hallazgo que define al síndrome.

Para explicar la naturaleza protrombótica del SAAF se ha propuesto un efecto de los anticuerpos antifosfolípidos sobre: a) las membranas de las plaquetas incrementando su agregación; b) las células endoteliales alterando la síntesis y secreción de prostaciclina por el endotelio vascular (14); y c) sobre componentes de la coagulación, como la proteína S, proteína C y antitrombina III (15), o sobre la beta-2-glicoproteína I o apoproteína H1 que constituye la teoría de mayor aceptación en la actualidad (16). La beta-2-glicoproteína tiene un papel esencial en el reconocimiento de la cardiolipina por parte de los AAC en las enfermedades autoinmunes; «in vitro» tiene un papel anticoagulante, pero su déficit no va acompañado de un mayor riesgo de trombosis. Los pacientes con AAF tienen niveles normales o elevados de beta-2-glicoproteína (7).

Los aspectos clínicos son de gran importancia en el diagnóstico de la enfermedad, debiéndose sospechar SAAF en todo paciente con episodios trombóticos que no tenga factores de riesgo. Sería el caso de aparición de trombosis venosa de miembros inferiores, infarto agudo de miocardio, AVC en personas jóvenes o abortos espontáneos recidivantes sin causa intrínseca o extrínseca aparente.

Los AAF se identifican analíticamente utilizando pruebas coagulométricas (AL), pruebas inmunológicas en fase sólida (AAC) o técnicas reagínicas (RPR, VDRL) que ofrecen una serología luética falsamente positiva, indicando la existencia de anticuerpos dirigidos contra una mezcla de cardiolipina, lecitina y colesterol.

Para el AL se efectúan pruebas de despistaje si existe prolongación de los tiempos de coagulación (TTPA, TP ­tiempo de protrombina­). También puede demostrarse la presencia de anticoagulante por falta de corrección de la prolongación del TTPA al mezclar plasma problema con plasma control. La prueba más sensible para la detección de AAF es la determinación de AAC mediante inmunoensayo enzimático (ELISA), que detecta AAC tipo IgM e IgG, expresándose los resultados en unidades GPL (UGPL) para IgG y en unidades MPL para IgM (UMPL). Se consideran valores límite superior de la normalidad más de 10 UGPL o más de 10 UMPL

Se han propuesto una serie de criterios diagnósticos del SAAF. Los criterios clínicos son trombosis arterial y/o venosa, abortos y/o muertes fetales de repetición. Los analíticos son trombocitopenia, AAC-IgG y AAC-IgM a título medio-alto y AL positivo. Se requieren como mínimo un criterio clínico y otro analítico, en más de una ocasión, separados por un intervalo superior a ocho semanas.

Nuestra paciente cumple dos de los criterios clínicos (trombosis arterial y/o venosa y abortos de repetición) y todos los parámetros analíticos (AAC-IgG, AAC-IgM a títulos medio-alto y AL positivo).

El tratamiento en los episodios agudos del SAAF consiste en anticoagulación principalmente con heparina, asociando en ciertos casos corticoides, inmunosupresores e incluso plasmaféresis, y empleándose, como profilaxis de nuevas trombosis, anticoagulantes orales y antiagregantes durante un tiempo mínimo de tres meses. En formas asintomáticas ha de evitarse el riesgo de trombosis mediante control de la tensión arterial, supresión del tabaco, evitando anticonceptivos orales, etc. (17).

Queremos terminar destacando nuevamente que las manifestaciones cutáneas constituyen un aspecto clínico importante del SAAF que pueden llegar a ser la clave diagnóstica que conduzca a la instauración de un tratamiento precoz o preventivo.

Abstract.--The antiphospholipid antibodies syndrome is characterized by a state of blood hipercoagulability that causes recurrent thrombosis, pregnancy loss and thrombocytopenia due to the antiphospholipid antibodies presence in blood. It may be either primary or secondary. The skin manifestations in relation with a microvascular thrombosis are livedo reticularis, arm and leg ulcers, white atrophy and other less important alterations. They represent a diagnostic clues because of their early appearance.

We describe the case of a 38 year-old woman with antecedents of four miscarriages, venous thrombosis of the right arm and the presence of an ulcer of great size on her right leg, all of which fulfilled the clinical and laboratory diagnostic criteria for primary antiphospholipid antibodies syndrome. The treatment with anticoagulants and platelet antiaggregants achieved a good evolution.

Pérez-Gil A, Pérez Bernal AM, Morillo M, Ríos JJ, Camacho FM. Leg ulcer as a marker of primary antiphospholipid syndrome. Actas Dermosifiliogr 1998;89:107-111.

Key words: Antiphospholipid syndrome. Antiphospholipid antibodies. Abortions. Ulcer.

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