La enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) es la causa más importante de mortalidad tardía no relacionada con la recidiva del trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas. La EICHc esclerodermiforme suele ser refractaria a los corticosteroides y supone todo un reto terapéutico. Se han descrito anticuerpos activadores contra el RFCDP en pacientes con EICHc esclerodermiforme. Estos anticuerpos inducen la fosforilación del RFCDP, produciendo fibrosis. Hay cada vez más evidencias de la efectividad de imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa, en el tratamiento de la EICHc esclerodermiforme.
ObjetivoEvaluar la respuesta de la EICHc esclerodermiforme al imatinib.
Materiales y métodosEstudio retrospectivo de 18 pacientes con EICHc cutánea esclerodermiforme refractaria a inmunosupresores tratada con imatinib en un único centro. La evaluación de la respuesta al tratamiento se realizó mediante valoración clínica del dermatólogo y percepción subjetiva del paciente tras uno, 3, 6, 9, 12 y 18 meses de iniciar el tratamiento con imatinib. La respuesta fue valorada como completa, parcial, significativa, sin cambios o progresión. El descenso de la dosis de esteroides se catalogó como completo, parcial o no posible.
ResultadosEn nuestra serie, 4 (22%) pacientes lograron una respuesta completa, 9 (50%) alcanzaron una respuesta parcial, 2 (11%) tuvieron un grado significativo de respuesta, 2 (11%) no presentaron ningún cambio y uno (6%) experimentó avance de la enfermedad en el último seguimiento que se llevó a cabo. El tiempo medio transcurrido desde el inicio del imatinib hasta mostrar algún grado de respuesta fue de 2,75 meses (rango 1-9 meses).
ConclusionesEste estudio apoya la evidencia de la utilidad del imatinib en el tratamiento de la EICHc esclerodermiforme.
Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is the most important cause of late non-relapse mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Sclerodermatous cGVHD is usually steroid refractory and remains a therapeutic challenge. Activating antibodies against the PDGFR have been reported in patients with sclerodermatous cGVHD. These antibodies induce PDGFR phosphorylation and lead to fibrosis. There is increasing evidence of successful treatment of sclerodermatous cGVHD with imatinib, a tyrosine kinase inhibitor.
ObjectiveTo evaluate the response of cutaneous sclerodermatous cGVHD to imatinib.
Materials and methodsRetrospective study of 18 patients with sclerodermatous cGVHD refractory to immunosuppressants treated with imatinib in a single center. Evaluation of treatment response was performed by clinicians’ assessment and patients’ subjective response at one, 3, 6, 9, 12 and 18 months after initiation of imatinib. Response was assessed as complete, partial, significant, no change or progression. Tapper off steroids was complete, partial or not possible.
ResultsIn our series, 4 (22%) patients achieved complete response, 9 (50%) patients partial response, 2 (11%) patients significant response, 2 (11%) patients had no change and one (6%) patient progressive disease at last follow-up. Mean time from initiation of imatinib to any degree of response was 2,75 months (range 1-9 months).
ConclusionsThis study provides further evidence of the role of imatinib for the treatment of steroid refractory sclerodermatous cGVHD.
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo de varias enfermedades. El uso cada vez más frecuente de este procedimiento, junto con el mayor número de donantes no relacionados, pacientes ancianos, utilización de sangre periférica y la menor mortalidad asociada al tratamiento, han hecho que aumente la prevalencia de la enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)1. La EICHc es responsable del 20-40% de las muertes2–4 y es un factor determinante clave en la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes que reciben un trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico, no solo por los síntomas, sino también por las complicaciones de la inmunosupresión a largo plazo5.
La EICHc está causada por procesos autoinmunes, aloinmunes y de inmunodeficiencia. La alorreactividad está inducida por incompatibilidades del complejo de histocompatibilidad entre donante y receptor. A menudo se asemeja a otras enfermedades autoinmunes, con pérdida de tolerancia inmunológica por una selección tímica negativa alterada que permite tanto la expansión como la activación de células T y B autorreactivas6.
La EICH esclerodermiforme es una forma rara y grave de EICHc que representa entre el 10 y el 15% de los casos7 habitualmente refractarios al tratamiento con corticosteroides y otros inmunosupresores. Se han descrito anticuerpos activadores contra el RFCDP8 en pacientes con EICHc esclerodermiforme. Estos anticuerpos desencadenan un bucle intracelular, con implicación de la cinasa regulada por señal extracelular 1/2 asociada a Ras, una especie reactiva de oxígeno que acarrea, a su vez, una mayor expresión del colágeno tipo 1 y la conversión fenotípica a miofibroblastos de fibroblastos normales4. Asimismo, se han identificado otras citocinas profibróticas, tales como TGF-β, y anticuerpos anti-TGF-β han evitado el desarrollo de fibrosis cutánea en un modelo murino9.
El imatinib mesilato (IM) (Glivec® y Gleevec®; Novartis, Basilea, Suiza) es un potente inhibidor de las tirosinas cinasas BCR-ABL, RFCDP α y β, c-KIT y ABL, entre otras, que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de malignidades que albergan una activación constitutiva de estas cinasas. Recientes estudios han revelado que el IM también es un potente inhibidor de TGF-β10. En vista de que el IM es un inhibidor doble de las vías RFCDP y TGF-β, se ha utilizado en pacientes con características fibróticas, obteniendo en la mayoría de los casos una respuesta completa o parcial11. A continuación, describimos los resultados de 15 pacientes con EICHc esclerodermiforme refractaria tratados con IM.
Materiales y métodosSelección de pacientesSe llevó a cabo un estudio retrospectivo en un único centro especializado en trasplantes alogénicos progenitores hematopoyéticos. Fueron incluidos todos los pacientes con EICHc esclerodermiforme refractaria tratados con IM y derivados a la Unidad de Dermatología entre los años 2001 y 2016.
Recopilación de datosSe recopilaron datos extraídos de historiales electrónicos. Los datos demográficos, la historia médica y el tipo de trasplante realizado quedaron registrados, incluido el régimen de acondicionamiento y la profilaxis contra la EICH.
Criterios de respuestaLa evaluación de la respuesta al tratamiento se realizó mediante valoración clínica del dermatólogo y percepción subjetiva del paciente tras uno, 3, 6, 9, 12 y 18 meses de iniciar el tratamiento con IM. La respuesta fue valorada como completa, parcial, significativa, sin cambios o progresión. Se definió como respuesta completa la resolución de todas las manifestaciones; respuesta parcial, una mejoría por encima del 50% sin afectación de otros órganos ni avance de la enfermedad en un órgano ya comprometido; y respuesta significativa, una respuesta por debajo del 50%. El descenso de la dosis de esteroides se catalogó como completo, parcial o no posible. La duración del tratamiento quedó a criterio médico.
ResultadosCaracterísticas de los pacientesSe incluyó un total de 18 pacientes (10 varones y 8 mujeres). Las características tanto del paciente como del trasplante están resumidas en la tabla 1. La leucemia mieloide aguda fue el diagnóstico previo más frecuente. La edad media a la que se llevó a cabo el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos fue 39 años (rango 13-63 años). Quince (83%) trasplantes fueron de hermanos con HLA idéntico. Todos los pacientes recibieron profilaxis contra la EICH, siendo la ciclosporina más un curso corto de metotrexato el régimen más comúnmente administrado. Nueve (50%) pacientes presentaban antecedentes de EICH aguda. El número medio de órganos afectados por la EICHc fue de 3,5. La piel, los ojos y el hígado fueron los órganos más frecuentemente comprometidos (tabla 2).
Características de los pacientes y los trasplantes
| Caso | Sexo | Edad (años) | Enfermedad | Tipo de acondicionamiento | Tipo de trasplante | Origen de las células | Profilaxis de la EICH | Antecedente de EICH aguda (localización) | Localizaciones de la EICHc | Inmunosupresión previa al imatinib |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | V | 63 | LMA | AMA | HLA id | SP | CS-TAC | No | Piel, intestino, pulmón, contractura articular | MMF |
| 2 | V | 24 | LMA | AMA | HLA id | MO | CSA-MTX | Piel (1), hígado (3) | Piel, boca, hígado | CS, MMF, FT |
| 3 | M | 23 | LMC | AMA | DNR | TSCU | CS-CSA | No | Piel, intestino, pulmón | MMF, CS |
| 4 | V | 43 | LMA | AMA | HLA id | SP | CS-CSA | Piel (3) | Piel, boca, ojos | TAC, CS, FT, ETN |
| 5 | M | 35 | LLC | AIR | HLA id | SP | CSA-MMF | No | Piel, boca, ojos, hígado | CS |
| 6 | M | 37 | LLA | AMA | HLA id | SP | CSA-MTX | No | Piel, ojos, hígado, contractura articular | CS |
| 7 | M | 54 | LMA | AMA | HLA id | SP | CSA-MTX | No | Piel, boca, ojos, hígado | CS, CSA |
| 8 | V | 34 | AA | AMA | HLA id | SP | CSA-MTX | No | Piel, boca, ojos, pulmón | TAC, CS, FT |
| 9 | M | 27 | LMA | AMA | HLA id | SP | CSA-MTX | No | Piel, boca, ojos, hígado, pulmón | CS |
| 10 | M | 31 | LMA | AMA | HLA id | SP | CSA-MTX | Piel (1) | Piel, boca, ojos, intestino, hígado, pulmón, | MMF |
| 11 | V | 48 | LMA | AMA | DNR | TSCU | CS-CSA | Piel (1) | Piel, ojos, intestino, pulmón | CS |
| 12 | V | 52 | LLC | AIR | HLA id | SP | CSA-MTX | Piel (2) | Piel, boca, ojos, intestino | CS, CSA, ATG, MMF |
| 13 | V | 46 | LNH | AIR | HLA id | SP | CSA-MTX | Piel (2) | Piel, uñas, ojos | CS |
| 14 | V | 13 | LLA | AMA | Haplo | SP | CY-MMF-TAC | Piel (3) | Piel, boca, ojos, hígado | No |
| 15 | M | 30 | LMA | AMA | HLA id | SP | CSA-MTX | Hígado (1), intestino (1) | Piel, boca, hígado | CS, FT |
| 16 | M | 50 | LMA | AMA | HLA id | SP | CSA-MTX | No | Piel, ojos | No |
| 17 | M | 55 | LMA | IR | HLA id | SP | CSA-MTX | No | Piel, hígado, hematopoyético | CS, TAC |
| 18 | V | 43 | LLA | AMA | HLA id | SP | CSA-MTX | Piel (2), GI | Piel, intestino | No |
AA: anemia aplásica; AIR: acondicionamiento de intensidad reducida; AMA: acondicionamiento mieloablativo; ATG: antitimoglobulina; CS: corticosteroides; CSA: ciclosporina A; CY: ciclofosfamida; DNR: donante no relacionado; EICH: enfermedad de injerto contra huésped; EICHc: enfermedad de injerto contra huésped crónica; ETN: etanercept; FT: fototerapia; GI: gastrointestinal; Haplo: HLA haploidéntico; HLA id: HLA idéntico; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLC: leucemia linfocítica crónica; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia mieloide crónica; LNH: linfoma no Hodgkin; M: mujer;MMF: micofenolato de mofetilo; MO: médula ósea; MTX: metotrexato; NE: no evaluable; SP: sangre periférica; TAC: tacrolimus; TSCU: trasplante de sangre de cordón umbilical; V: varón.
Los pacientes recibieron, de media, 1,6 inmunosupresores antes del tratamiento con IM. El tiempo medio de seguimiento transcurrido hasta la suspensión del tratamiento tras estabilización de la respuesta o tras fracaso del tratamiento fue de 27 meses (rango 1-89 meses). Solo el paciente número 6 recibió IM intermitentemente, quedando los restantes pacientes a tratamiento continuo con IM. La dosis de IM estuvo entre los 100 y los 300mg diarios (en 2 dosis).
Respuesta al tratamientoEl tiempo medio transcurrido desde el inicio del tratamiento con IM hasta lograr algún grado de respuesta fue de 2,75 meses (rango 1-9 meses). Transcurrido un mes, 10 (66,7%) pacientes lograron respuestas parciales o significativas, pero ninguno obtuvo una respuesta completa y 6 (33,3%) no experimentaron cambio alguno. De los 13 (86,7%) pacientes evaluados al cabo de 6 meses, solo uno (7,7%) experimentó una respuesta completa, 5 (38,5%) mostraron una respuesta parcial o significativa, 6 (46%) no experimentaron cambio alguno y en uno (7,7%) se observó un avance de los síntomas. Diez (55,6%) pacientes fueron evaluados transcurridos 12 meses, de los cuales uno (10%) experimentó una respuesta completa, 7 (70%), una respuesta significativa o parcial, uno (10%) no experimentó cambio alguno y otro (10%) experimentó avance de los síntomas. Solo 8 (44,4%) pacientes fueron seguidos durante 18 meses, de los cuales 3 (37,5%) alcanzaron una respuesta completa, 4 (50%) una respuesta parcial y uno (12,5%) no experimentó cambio alguno.
En total, 4 (22%) pacientes lograron una respuesta completa, 9 (50%), una respuesta parcial, 2 (11%), una respuesta significativa, 2 (11%) no experimentaron cambio alguno y en uno (6%) avanzó la enfermedad durante el último seguimiento al que se sometió a los pacientes. La suspensión completa de los corticosteroides se llevó a cabo en 4 (22%) pacientes, la reducción parcial de la dosis en 10 (55,6%) y en 4 (22%) pacientes no fue posible reducir la dosis.
Cabe destacar que los pacientes que tuvieron una respuesta precoz al IM la mantuvieron durante todo el seguimiento, y que aquellos que no respondieron a la dosis durante los primeros meses no mejoraron con el paso del tiempo. Solo el paciente número 12 tuvo una respuesta parcial inicial con un avance posterior de la enfermedad tras 12 meses de seguimiento.
Siete (39%) pacientes experimentaron reacciones adversas consistentes en calambres, cefaleas, hipofosfatemia, edema y trombocitopenia. Ninguno abandonó el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos. Todos los pacientes (93,3%), salvo el número 12, siguen vivos y 11 (61%) continúan, indefinidamente, en tratamiento con IM (tabla 3).
Respuesta uno, 3, 6, 9, 12 y 18 meses después de iniciar el tratamiento con imatinib
| Caso | Dosis diaria máxima tolerada de IM (mg) | Duración del tratamiento con IM durante el último seguimiento realizado (meses) | Efectos secundarios | Interrupción de IM durante el último seguimiento realizado | Estado de la EICHc tras un mes de tratamiento con IM | Estado de la EICHc tras 3 meses de tratamiento con IM | Estado de la EICHc tras 6 meses de tratamiento con IM | Estado de la EICHc tras 9 meses de tratamiento con IM | Estado de la EICHc tras 12 meses de tratamiento con IM | Estado de la EICHc tras 18 meses de tratamiento con IM | Reducción de CS | Estado del paciente |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 200 | 10 | No | Sí | SC | SC | SC | RS | Tratamiento suspendido | Parcial | Vivo | |
| 2 | 100 | 2 | No | Sí | RS | Tratamiento suspendido | Completa | Vivo | ||||
| 3 | 200 | 5 | No | Sí | RP | RP | Tratamiento suspendido | Parcial | Vivo | |||
| 4 | 200 | 32 | Hipofosfatemia | No | SC | SC | SC | RS | RP | RP | Parcial | Vivo |
| 5 | 200 | 6 | Calambres | Sí | RS | SC | SC | RP | No alcanzado | No alcanzado | Parcial | Vivo |
| 6 | 200 | 24 | Calambres, cefaleas | No | RP | RP | RP | RP | RP | RP | Parcial | Vivo |
| 7 | 200 | 48 | Edema | No | RP | RP | RP | RP | RP | RC | Completa | Vivo |
| 8 | 200 | 1 | No | Sí | RP | Tratamiento suspendido | No | Vivo | ||||
| 9 | 200 | 15 | No | No | SC | RS | RS | RS | SC | RC | Parcial | Vivo |
| 10 | 200 | 1 | No | Sí | SC | SC | Tratamiento suspendido | No | Vivo | |||
| 11 | 200 | 14 | No | No | RS | RC | RC | RC | RC | No alcanzado | Parcial | Vivo |
| 12 | 200 | 21 | No | No | RP | RP | Prog | SC | Prog | SC | No | Muerto |
| 13 | 200 | 16 | Calambres | Sí | SC | RS | RP | RP | RP | No alcanzado | No | Vivo |
| 14 | 300 | 1 | Trombocitopenia | Sí | RP | Tratamiento suspendido | Parcial | Vivo | ||||
| 15 | 200 | 5 | No | No | SC | SC | SC | Tratamiento suspendido | Parcial | Vivo | ||
| 16 | 200 | 84 | Calambres | No | RS | RS | RS | RS | RS | RP | Completa | Vivo |
| 17 | 100 | 58 | No | No | RS | RS | SC | RS | RS | RP | Completa | Vivo |
| 18 | 200 | 89 | No | No | RS | SG | SC | SC | RP | RC | Parcial | Vivo |
CS: corticosteroides; EICHc: enfermedad de injerto contra huésped crónica; IM: imatinib; Prog: progresión/avance; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; RS: respuesta significativa; SC: sin cambios.
La EICHc esclerodermiforme se caracteriza por un cuadro de inflamación crónica y fibrosis de la piel, los pulmones y el tracto gastrointestinal que recuerda a la esclerosis sistémica. Los corticosteroides tópicos y sistémicos son el tratamiento estándar; no obstante, se necesita un tratamiento de segunda línea en el 50% de los casos, como, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, metotrexato, globulina antitimocítica, fototerapia y fotoféresis extracorpórea12. Estos tratamientos se ven limitados por sus efectos adversos y no han demostrado ser capaces de mejorar los resultados a largo plazo. De ahí que, a día de hoy, la administración norteamericana para el control de alimentos y fármacos (FDA) no haya aprobado ningún tratamiento para la EICHc, por lo que se recomienda que la EICHc refractaria se trate con protocolos experimentales11.
Este estudio revela que el IM resulta efectivo en el tratamiento de la EICHc esclerodermiforme, incluso en dosis bajas. En nuestra serie, 15 de los 18 (83%) pacientes lograron una respuesta completa, parcial o significativa, 2 (11%) no experimentaron cambio alguno y en uno (6%) la enfermedad avanzó durante el último seguimiento al que fueron sometidos los pacientes. Nuestros resultados son similares a los del estudio realizado por Olivieri et al., en el que 19 pacientes fueron tratados con IM de su EICHc refractaria con características fibróticas. La dosis de IM fue de 100-400mg/día. Quince pacientes (79%) respondieron al tratamiento al cabo de 6 meses, arrojando una tasa de supervivencia global del 84% al cabo de 18 meses11. Posteriormente, Magro et al. confirmaron una respuesta global del 50% en un estudio retrospectivo de 14 pacientes con EICHc esclerótica refractaria13. En cambio, De Masson et al. hablaron de una eficacia y tolerancia limitadas del IM en un cuadro de EICHc esclerodermiforme grave en 39 pacientes. Atribuyeron los malos resultados a una mayor edad de los pacientes, a una mayor gravedad de la enfermedad y a un período más largo de seguimiento14.
Se ha descrito que en torno al 10% de los pacientes no toleran el IM15. Los efectos secundarios más habituales reportados en una serie de EICHc son la retención de fluidos y las citopenias. En nuestro estudio, casi todos los pacientes toleraron el IM razonablemente bien. No obstante, las dosis utilizadas fueron menores que las usadas para el manejo de la leucemia mieloide crónica (400mg/día).
Otro beneficio que ofrece el tratamiento con IM es que permite reducir la dosis de corticosteroides, lo cual fue posible, hasta cierto punto, en 14 (77,8%) de los pacientes. Hasta la fecha, se desconoce si el freno del proceso inmunológico está asociado a la resolución de la fibrosis o si el IM es útil también cuando no existen manifestaciones escleróticas. Tampoco fue posible saber a priori qué pacientes son los que se beneficiarán y cuáles no.
Otros 2 inhibidores más potentes de las cinasas y el RFCDP (dasatinib y nilotinib) se encuentran, ahora, en las primeras fases de investigación16. Además de las vías del RFCDP, el RFCE también está implicado en las enfermedades fibróticas. En este contexto, erlotinib es un potente inhibidor de la tirosina cinasa del RFCE que se emplea en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en fase avanzada y que, recientemente, se ha probado para la prevención de lesiones esclerodermiformes cutáneas y viscerales en un modelo de ratón con EICHc7.
En resumen, el IM es una opción válida para el tratamiento de pacientes con EICHc esclerodermiforme; es sencillo, no precisa hospitalización ni acceso venoso central y tiene un perfil de seguridad aceptable. No obstante, el IM no es efectivo en todos los pacientes con EICHc, y la respuesta suele ser parcial. Necesitamos más evidencias procedentes de ensayos prospectivos, multicéntricos, aleatorizados y bien controlados, sujetos a los Criterios de Respuesta de Consenso del Instituto Nacional de Salud y que nos ayuden a confirmar la verdadera eficacia del IM.
Las limitaciones del presente estudio son el reducido número de pacientes y su diseño retrospectivo. Tanto la esclerosis cutánea como la respuesta al tratamiento se evaluaron de forma subjetiva y el grado de toxicidad al IM no quedó registrado en la historia clínica de los pacientes.
A medida que vayamos sabiendo más acerca de su fisiopatología, irá avanzando, rápidamente, el tratamiento de la EICHc. Nuevas estrategias, tales como tratamientos que actúan sobre los linfocitos B, expanden las células reguladoras y actúan sobre el proceso fibrótico, se encuentran, en la actualidad, en fase de investigación17. En un futuro, quizá podamos instaurar tratamientos individualizados para cada paciente y separar el efecto injerto contra tumor de los debilitantes síntomas de esta enfermedad18.
FinanciaciónEste estudio viene avalado por el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, que ha financiado parte del proyecto (IISLaFe 2015/0369).
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
