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algunos pacientes llegan&#44; incluso&#44; a desarrollar reca&#237;das persistentes o cr&#243;nicas de la enfermedad&#44; mientras en otros grupos de pacientes todos los s&#237;ntomas no se resuelven del todo hasta llegada la adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; La DA se asocia a otras comorbilidades al&#233;rgicas tales como el asma&#44; la rinosinusitis&#44; las alergias alimentarias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades psicol&#243;gicas como&#44; por ejemplo&#44; depresi&#243;n&#44; ansiedad e ideas suicidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12&#8211;15</span></a> debido a los problemas de sue&#241;o que genera la intensa comez&#243;n que ocasiona&#46; Recientemente&#44; la DA se ha asociado a otras comorbilidades tales como la obesidad y la enfermedad cardiovascular&#44; lo cual pone de manifiesto la posibilidad de que la DA sea un trastorno sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la DA se asocia a un alto coste socioecon&#243;mico y en asistencia sanitaria debido a la p&#233;rdida de trabajo y resultados negativos que ocasiona al empresario&#44; tanto a nivel de productividad como de rentabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Patog&#233;nesis de la dermatitis at&#243;pica</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DA es un trastorno multifactorial que incluye factores gen&#233;ticos y medioambientales&#46; La mutaci&#243;n de la prote&#237;na epid&#233;rmica filagrina es un riesgo gen&#233;tico de desarrollar DA&#44; si bien dicha mutaci&#243;n no se da en todos los pacientes con DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La DA se caracteriza por una disrupci&#243;n de la barrera epid&#233;rmica que acarrea inflamaci&#243;n cr&#243;nica acompa&#241;ada de hiperplasia epid&#233;rmica e infiltrados celulares&#44; incluidas linfocitos T&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; eosin&#243;filos y linfocitos T colaboradores tipo 2 &#40;Th2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;21</span></a>&#46; Las v&#237;as de respuesta inmunol&#243;gica que se observan en una epidermis con DA son Th2 dominantes y secretan interleucinas &#40;IL&#41;-4&#44; IL-5&#44; IL-13&#44; IL-25 e IL-31&#44; con algunas c&#233;lulas colaboradoras Th1&#44; Th17 y Th22<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;22&#8211;24</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las interleucinas IL-4 y IL-13 son citoquinas claves que conducen la actividad de los linfocitos Th2 y algunas de sus acciones son&#58; 1&#41; una mayor producci&#243;n de inmunoglobulina E&#59; 2&#41; una mayor expresi&#243;n de quimioquinas como&#44; por ejemplo&#44; quimioquinas reguladas por el timo y por activaci&#243;n y eotaxina-3&#59; 3&#41; la atracci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias tales como eosin&#243;filos y c&#233;lulas Th2&#59; y 4&#41; la inhibici&#243;n de la diferenciaci&#243;n de queratinocitos&#44; la expresi&#243;n de prote&#237;nas barrera como las filagrinas y la s&#237;ntesis de l&#237;pidos y p&#233;ptidos antimicrobianos que resulta&#44; todo ello&#44; en una disfunci&#243;n de la barrera epid&#233;rmica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;33</span></a>&#46; El defecto de la barrera epid&#233;rmica de pacientes con DA ocasiona sequedad cut&#225;nea y una mayor cantidad de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> en piel lesional&#44; as&#237; como un mayor riesgo de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Necesidades no cubiertas en el tratamiento de la dermatitis at&#243;pica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la DA sigue siendo un desaf&#237;o y es limitado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La mayor&#237;a de pacientes presentan esta enfermedad de car&#225;cter leve&#44; si bien la quinta parte la sufre de forma entre moderada y grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;37&#44;38</span></a>&#46; En las formas leves de la enfermedad los emolientes y los agentes t&#243;picos &#40;glucocorticoides t&#243;picos &#91;GCT&#93;&#41; e inhibidores t&#243;picos de la calcineurina suelen bastar para controlar los s&#237;ntomas de la enfermedad&#44; si bien el tratamiento de la enfermedad de car&#225;cter moderado y grave plantea m&#225;s retos&#46; El tratamiento t&#243;pico no suele ser satisfactorio y el uso de agentes inmunosupresores sist&#233;micos&#44; tales como ciclosporinas &#40;el &#250;nico agente sist&#233;mico aprobado para el tratamiento de la DA&#41;&#44; metotrexato&#44; azatioprina y micofenolato de mofetilo se ve limitado por sus posibles toxicidades y efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39&#8211;44</span></a>&#46; Por eso necesitamos nuevas opciones terap&#233;uticas sist&#233;micas seguras y efectivas que nos ayuden a tratar la DA de car&#225;cter entre moderado y grave&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Dupilumab</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano &#40;mAb&#41; dirigido contra la subunidad del receptor &#945; de la interleucina 4 &#40;IL-4R&#945;&#41; que bloquea la se&#241;alizaci&#243;n tanto de la IL-4 como de la IL-13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Las interleucinas IL-4 e IL-13 est&#225;n altamente expresadas en lesiones epid&#233;rmicas agudas y cr&#243;nicas de pacientes con DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;46</span></a>&#44; y su inhibici&#243;n ha resultado enormemente efectiva en pacientes adultos con DA de car&#225;cter moderado y grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;50</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El dupilumab es el &#250;nico f&#225;rmaco biol&#243;gico que ha pasado a la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de un ensayo cl&#237;nico para el tratamiento de la DA de car&#225;cter entre moderado y grave&#44; y est&#225; tambi&#233;n en fase de investigaci&#243;n para el tratamiento del asma&#44; la sinusitis cr&#243;nica&#44; la poliposis nasal y la esofagitis esosinof&#237;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Eficacia cl&#237;nica del dupilumab</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Fase I</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llevaron a cabo los estudios M4A y M4B fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; doble ciegos&#44; aleatorizados y controlados por placebo&#44; con aumento de dosis&#44; de 4 semanas de duraci&#243;n&#44; con monotratamiento con dupilumab en pacientes adultos con DA de car&#225;cter entre moderado y grave&#44; a fin de evaluar los perfiles de seguridad y eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En el estudio M4A 30 pacientes fueron aleatorizados en 4 grupos que recibieron placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41; o dupilumab en dosis de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&#44; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41; o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41; una vez por semana&#46; En el M4B 37 pacientes fueron aleatorizados en 3 grupos que recibieron placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41; o dupilumab 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez por semana &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#41; o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez por semana &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#41;&#46; En ambos estudios el tratamiento con dupilumab gener&#243; una r&#225;pida eficacia dependiente de la dosis en todos los resultados cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; El hecho de alcanzar un descenso del 50&#37; en el &#205;ndice de gravedad y &#225;rea de eccema &#40;EASI-50&#41; el d&#237;a 29 fue mucho m&#225;s significativo con todas la dosis de dupilumab que cuando los pacientes recibieron placebo &#40;del 59&#37; vs 19&#37;&#44; respectivamente&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; El d&#237;a 29 se observaron&#44; tambi&#233;n&#44; mejoras notables en otros puntos finales cl&#237;nicos en grupos de tratamiento combinado frente al placebo&#44; incluidas la Escala de evaluaci&#243;n global del investigador &#40;IGA&#41;&#44; el porcentaje de &#193;rea de superficie corporal &#40;ASC&#41; y la Escala de gradaci&#243;n num&#233;rica &#40;NRS&#41; de prurito&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se observaron importantes y r&#225;pidos cambios dependientes de la dosis en el perfil de expresi&#243;n del ARN en la piel lesional tras 4 semanas de tratamiento con dupilumab&#44; alcanz&#225;ndose perfiles de expresi&#243;n no lesional y mejoras en el &#237;ndice EASI&#46; Se observaron mejor&#237;as del 24&#37; y 49&#37; en el transcriptoma lesional de pacientes tratados con 150 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de dupilumab&#44; respectivamente&#44; comparado con un cambio del 21&#37; a fenotipo molecular lesional en el grupo que recibi&#243; placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 para todos los grupos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; la supresi&#243;n de la expresi&#243;n de K16&#44; marcador de la proliferaci&#243;n de queratinocitos y regulador de la inmunidad innata&#44; sugestivo de que el dupilumab reduce la hiperplasia epid&#233;rmica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fase IIb</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo fase IIb fue un estudio doble ciego&#44; aleatorizado&#44; controlado por placebo&#44; con aumento de dosis&#44; de 16 semanas de duraci&#243;n&#44; de individuos adultos con AD de car&#225;cter entre moderado y grave que fueron aleatorizados a recibir placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>61&#41; o dupilumab en dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4 semanas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65&#41;&#44; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2 semanas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>61&#41; o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;una vez por semana &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63&#41;&#44; cada 2 semanas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64&#41; o cada 4 semanas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; En l&#237;neas generales el dupilumab demostr&#243; una mayor eficacia que el placebo en todos los niveles de dosis&#46; En la semana 16 las puntuaciones obtenidas en el &#237;ndice EASI mejoraron notablemente en los grupos en tratamiento con dupilumab&#44; comparado con los grupos que recibieron placebo&#46; El cambio porcentual medio ajustado por m&#237;nimos cuadrados en las puntuaciones obtenidas en el &#237;ndice EASI fue del &#8211;74&#37; &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;una vez por semana&#41;&#44; &#8211;68&#37; &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;cada 2 semanas&#41;&#44; &#8211;65&#37; &#40;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;cada 2 semanas&#41;&#44; &#8211;64&#37; &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;cada 4 semanas&#41; y &#8211;45&#37; &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;cada 4 semanas&#41; frente a un &#8211;18&#37; para el placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 para todas las comparativas&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; muchos m&#225;s pacientes de los grupos en tratamiento con dupilumab alcanzaron puntuaciones de 0&#47;1 en la escala IGA&#46; Tambi&#233;n se observaron mejor&#237;as notables&#44; tanto en las puntuaciones obtenidas en la Escala de dermatitis at&#243;pica &#40;SCORAD&#41; &#40;de hasta el &#8211;56&#44;9&#37; con dosis de dupilumab de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;una vez por semana vs un &#8211;13&#44;8&#37; para el placebo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 vs placebo&#41; como en las puntuaciones obtenidas en las escala ASC &#40;de hasta el &#8211;65&#44;6&#37; para dosis de dupilumab de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;una vez por semana&#44; vs un &#8211;7&#44;7&#37; para el placebo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 vs placebo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;52</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; dupilumab se asoci&#243; a una mejora del prurito en la primera semana&#46; Salvo por la dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;cada 4 semanas&#44; todas las dosis de dupilumab redujeron el cambio porcentual medio ajustado por m&#237;nimos cuadrados entre un 32&#44;63&#37; y un 46&#44;9&#37; a la semana 16 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 para cada comparativa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Dupilumab tambi&#233;n mejor&#243; la calidad de vida de los pacientes con DA&#44; observ&#225;ndose mejoras dependientes de la dosis en el &#205;ndice de calidad de vida en dermatolog&#237;a &#40;DLQI&#41;&#44; desde que se inici&#243; el tratamiento hasta transcurridas 16 semanas&#44; para todos los reg&#237;menes de dosis &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; incluida la dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;cada 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fase III</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; doble ciegos&#44; aleatorizados&#44; controlados por placebo&#44; de id&#233;ntico dise&#241;o y de 16 semanas de duraci&#243;n evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia del dupilumab&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio SOLO 1 671 individuos fueron aleatorizados para recibir placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>224&#41;&#44; una dosis de dupilumab de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;una vez por semana &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>224&#41; o la misma dosis de dupilumab cada 2 semanas alternando con placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>223&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Las puntuaciones de 0&#47;1 en la escala IGA en la semana 16 se alcanzaron en el 38&#37; y 37&#37; de los pacientes que recibieron dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana&#44; respectivamente&#44; frente al 10&#37; de los pacientes que recibieron placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Las mejoras medias observadas en la escala EASI fueron de&#44; aproximadamente&#44; el 70&#37; en ambos grupos en tratamiento con dupilumab&#44; alcanzando el 51&#37; y 52&#37; de los pacientes en tratamiento con dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana&#44; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 vs placebo&#41;&#44; un EASI-75 en la semana 16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Asimismo&#44; en la semana 16 el cambio porcentual medio ajustado por m&#237;nimos cuadrados con respecto al inicio del tratamiento fue del &#8211;51&#44;0&#37; y &#8211;48&#44;9&#37; en la escala NRS de m&#225;ximo prurito y del &#8211;57&#44;7&#37; y &#8211;57&#44;0&#37; en la escala SCORAD&#44; tambi&#233;n en la semana 16&#44; en los grupos que recibieron dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana&#44; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 vs placebo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio SOLO 2 un total de 708 pacientes fueron aleatorizados en 3 grupos que recibieron placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>236&#41;&#44; una dosis de dupilumab de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;una vez por semana &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>239&#41;&#44; o la misma dosis de dupilumab cada 2 semanas alterando con placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>233&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En la semana 16 el punto final de obtener una puntuaci&#243;n de 0&#47;1 en la escala IGA lo alcanzaron el 36&#37; de los pacientes en ambos reg&#237;menes de dosis de dupilumab&#44; frente al 20&#37; de los pacientes del grupo que recibi&#243; placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; En la semana 16 pudo confirmarse un EASI-75 en el 44&#37; y 48&#37; de los pacientes que recibieron dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana&#44; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 vs placebo&#41;&#46; El cambio porcentual medio por m&#237;nimos cuadrados con respecto al inicio del tratamiento fue del &#8211;44&#44;3&#37; y &#8211;48&#44;3&#37; en la escala NRS de m&#225;ximo prurito y del &#8211;51&#44;1&#37; y &#8211;53&#44;5&#37; en la escala SCORAD&#44; en la semana 16&#44; en los grupos que recibieron dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana&#44; respectivamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 vs placebo&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en ambos estudios&#44; las puntuaciones obtenidas en las escalas ASC y DLQI experimentaron&#44; tambi&#233;n&#44; mejoras importantes en la semana 16 con todos los reg&#237;menes de dosis de dupilumab&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ambos ensayos SOLO se observ&#243; un impacto importante en la calidad de vida de los pacientes&#44; confirm&#225;ndose remisiones importantes de los s&#237;ntomas de ansiedad y depresi&#243;n en la Escala de ansiedad y depresi&#243;n hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Ensayo cl&#237;nico LIBERTY AD CHRONOS</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llev&#243; a cabo un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; doble ciego&#44; aleatorizado&#44; controlado por placebo&#44; en pacientes adultos con DA de car&#225;cter moderado-grave a fin de evaluar los perfiles de seguridad y eficacia del dupilumab m&#225;s GCT&#46; Setecientos cuarenta pacientes fueron aleatorizados en 3 grupos que recibieron placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>315&#41; o dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;una vez por semana &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>319&#41; o una vez cada 2 semanas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>106&#41;&#44; m&#225;s GCT&#46; Se obtuvo una puntuaci&#243;n de 0&#47;1 en la escala IGA en la semana 16 en el 39&#37; de los pacientes de ambos grupos en tratamiento con dupilumab&#44; frente al 12&#37; de los pacientes del grupo que recibi&#243; placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 vs placebo&#41;&#59; el 64&#37; de los pacientes que recibieron dupilumab una vez por semana y el 69&#37; de los que lo recibi&#243; una vez cada 2 semanas alcanz&#243; un EASI-75 en la semana 16&#44; frente al 23&#37; de los pacientes del grupo de control &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 vs placebo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#59; m&#225;s de la mitad de los pacientes en tratamiento&#44; en ambos grupos&#44; con dupilumab alcanz&#243; una mejor&#237;a en la escala NRS de m&#225;ximo prurito de 4 o m&#225;s puntos en la semana 16&#44; frente al 20&#37; de los pacientes que recibi&#243; placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 vs placebo&#41;&#46; Se observ&#243; una eficacia id&#233;ntica en la semana 52 para estos 3 puntos finales cl&#237;nicos&#46; Dupilumab tambi&#233;n mejor&#243; todos los dem&#225;s &#237;ndices en las semanas 16 y 52&#44; incluidas las escalas SCORAD&#44; ASC y DLQI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Comparado con el placebo&#44; el dupilumab tambi&#233;n se asoci&#243; con m&#225;s d&#237;as sin GCT&#44; con &#237;ndices m&#225;s bajos de uso de f&#225;rmacos de rescate y a un descenso de los brotes de DA en un per&#237;odo de tratamiento de 52 semanas de duraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">El perfil de seguridad del dupilumab</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dupilumab se toler&#243; bien y presenta un perfil favorable de seguridad en todos los estudios&#44; clasific&#225;ndose la mayor&#237;a de episodios adversos &#40;EA&#41; como episodios de car&#225;cter leve o moderado y transitorios en su duraci&#243;n&#46; Los EA de car&#225;cter grave fueron&#44; por regla general&#44; poco comunes en todos los estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52&#44;54</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tablas 3 y 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> los EA m&#225;s frecuentes fueron nasofaringitis&#44; reacciones en el punto de inyecci&#243;n&#44; cefalea&#44; exacerbaci&#243;n de la DA e infecciones de la piel&#46; En todos estos ensayos la incidencia de la nasofaringitis estuvo equilibrada entre el grupo que recibi&#243; dupilumab y el que recibi&#243; placebo&#44; mientras que las exacerbaciones de la DA y las infecciones de la piel fueron m&#225;s comunes en los pacientes que recibieron placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos de car&#225;cter grave fueron m&#225;s habituales con el placebo que con el dupilumab en todos los estudios&#44; as&#237; como los efectos adversos de car&#225;cter grave de infecciones de la piel&#44; arrojando una incidencia&#44; en todos los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y IIa&#44; 4 veces m&#225;s alta que la incidencia descrita en los grupos a tratamiento con dupilumab &#40;0&#44;20 vs 0&#44;05&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En un estudio fase IIb tanto las exacerbaciones de la DA de car&#225;cter grave &#40;del 2&#37; en ambos grupos&#41; como las infecciones serias &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37; con dupilumab vs 0&#37; con placebo&#41; fueron similares y raras en los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; En los ensayos SOLO-1 y -2 las infecciones de la piel sobrevinieron en&#44; aproximadamente&#44; el 6&#37; de los pacientes que recibieron dupilumab&#44; y en el 8-11&#37; de los pacientes que recibieron placebo&#44; si bien el dupilumab no se asoci&#243; a un mayor riesgo total de infecciones en el ensayo CHRONOS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones herp&#233;ticas fueron m&#225;s habituales en los sujetos que recibieron dupilumab que en los que recibieron placebo en un estudio fase IIb &#40;del 8&#37; vs 2&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; en los estudios SOLO-1 y -2 &#40;del 5&#37; en ambos estudios vs 4&#37; y 3&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; as&#237; como en el estudio CHRONOS &#40;del 7&#37; vs 8&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; Hallazgo que no se report&#243; en ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y IIa&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se observ&#243; una mayor incidencia de conjuntivitis en los grupos a tratamiento que en los que recibieron placebo en un estudio fase IIb &#40;del 7&#37; vs 3&#37;&#44; respectivamente&#41; en los estudios SOLO-1 y -2 &#40;del 8&#37; y 5&#37; vs 2&#37; y 1&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; as&#237; como en el CHRONOS &#40;del 18&#37; vs 8&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; siendo la mayor&#237;a de los casos de car&#225;cter entre leve y moderado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;55</span></a>&#46; Solo 2 pacientes en tratamiento con dupilumab interrumpieron el tratamiento del estudio por presentar cuadros de conjuntivitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No sobrevino ninguna muerte en los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; pero s&#237; 3 muertes en los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; aunque parece que ninguna asociada al tratamiento con dupilumab&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los episodios adversos de car&#225;cter grave que hicieron que se abandonara el f&#225;rmaco y el estudio fueron pocos en todos los estudios&#44; sobreviniendo la mayor&#237;a de ellos con el placebo&#44; salvo en un estudio fase IIb &#40;del 7&#37; con dupilumab vs 5&#37; con placebo&#41;&#46; En el estudio CHRONOS la mitad de los pacientes abandon&#243; el estudio por presentar brotes de DA en el grupo en tratamiento con placebo&#44; por uno que present&#243; conjuntivitis en el grupo que recibi&#243; dupilumab una vez por semana&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Discusi&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de los ensayos sobre el dupilumab de m&#225;s de 2&#46;000 pacientes vienen a confirmar su eficacia cl&#237;nica en pacientes adultos con DA de car&#225;cter entre moderado y grave&#46; La solidez de estos hallazgos viene avalada por importantes mejoras en varios &#237;ndices de eficacia&#44; incluidos las escalas EASI&#44; IGA&#44; ASC&#44; la escala de gradaci&#243;n num&#233;rica NRS de m&#225;ximo prurito y la escala DLQI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Se obtuvo una respuesta EASI-75 en m&#225;s de la mitad de los pacientes inscritos en todos los ensayos&#44; alcanz&#225;ndose una puntuaci&#243;n de 0&#47;1 en la escala IGA con mayor frecuencia en todos los grupos del estudio en tratamiento con dupilumab&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; un importante y significativo descenso del cuadro de prurito con el tratamiento con dupilumab y marcados descensos en los s&#237;ntomas de ansiedad y depresi&#243;n&#46; Como el prurito es un importante factor que contribuye al impacto negativo que tiene la DA en la calidad de vida de los pacientes&#44; el dupilumab podr&#237;a tener beneficios que cambiar&#237;an tanto la calidad de vida como la salud mental de muchos de estos pacientes&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En l&#237;neas generales&#44; el dupilumab se toler&#243; bien y tuvo un perfil de seguridad favorable en todos los estudios&#44; clasific&#225;ndose la mayor&#237;a de EA como episodios de car&#225;cter entre leve o moderado&#44; con un &#237;ndice similar en los pacientes que recibieron placebo y sin efectos t&#243;xicos limitados por la dosis&#46; Las infecciones herp&#233;ticas sobrevinieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con dupilumab&#44; si bien&#44; hasta la fecha&#44; el bloqueo de la se&#241;alizaci&#243;n de las interleucinas IL-4 y IL-13 no se ha considerado como un posible factor de riesgo para estas infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;54</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes con DA corren un mayor riesgo de desarrollar infecciones cut&#225;neas que la poblaci&#243;n general&#44; presumiblemente debido a una disrupci&#243;n de la barrera epid&#233;rmica&#46; Resulta interesante que se observaran infecciones cut&#225;neas con mayor frecuencia en los grupos en tratamiento con placebo&#44; porque las perturbaciones cut&#225;neas no se trataron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Dupilumab podr&#237;a no ser inmunosupresor ni asociarse a un mayor riesgo de infecciones&#44; aunque s&#237; que ser&#237;a capaz de restaurar tanto la barrera epid&#233;rmica como la funci&#243;n inmunol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Se observ&#243; una mayor incidencia de conjuntivitis al&#233;rgica y no al&#233;rgica en todos los estudios&#44; aunque la causa no termina de estar clara&#46; La conjuntivitis sobrevino con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad grave o conjuntivitis al&#233;rgica coexistente&#44; siendo la inmensa mayor&#237;a de car&#225;cter entre leve y moderado&#44; y resolvi&#233;ndose durante el tratamiento del estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#59; se trata de un EA que no aument&#243; con el dupilumab en estudios con pacientes asm&#225;ticos ni con poliposis nasal&#44; lo cual sugiere que existe un mecanismo espec&#237;fico asociado a la DA y no un efecto inherente al dupilumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54&#8211;57</span></a>&#46; Parece existir una relaci&#243;n inversa entre las concentraciones en suero de dupilumab y la conjuntivitis&#44; sugestivo de que un tratamiento insuficiente local podr&#237;a desempe&#241;ar un papel en todo esto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta dif&#237;cil extrapolar los datos del dupilumab a ni&#241;os&#44; la poblaci&#243;n m&#225;s vulnerable&#44; si bien ahora mismo hay en marcha sendos estudios fase IIa y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con ni&#241;os &#40;los estudios <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT02407756">NCT02407756</a> y <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT02612454">NCT02612454</a>&#41; cuyos resultados ayudar&#225;n a determinar cu&#225;l es la eficacia del dupilumab en este grupo de edad&#46; Adem&#225;s&#44; se necesitan datos de seguimiento a largo plazo procedentes de estudios y registros de extensi&#243;n para excluir la presencia de EA raros y poder evaluar los perfiles de eficacia&#44; tolerabilidad y seguridad de un tratamiento a largo plazo con dupilumab&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros f&#225;rmacos en fase de prueba en pacientes con DA son&#58; 1&#41; nemolizumab &#40;anti-IL-31&#41;&#44; con resultados de un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que revelan un importante descenso de los indicadores de prurito frente al placebo&#44; con ciertos descensos en otros par&#225;metros cl&#237;nicos asociados a la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#59; 2&#41; tralokinumab y lebrikizumab &#40;anti-IL-13&#41;&#44; que hasta la fecha han demostrado buenos perfiles de seguridad&#59; 3&#41; tezepelumab &#40;anti-TSLP&#41;&#44; un antagonista del ligando OX40&#44; ILV-094 &#40;anti-IL-22&#41;&#44; secukinumab &#40;anti-IL-17&#41;&#44; omalizumab &#40;receptor de la inmunoglobulina E anti-Fc&#41;&#44; apremilast &#40;anti-PDE4&#41; e inhibidores de la JAK tofacitinib y baricitinib&#44; en estudios en curso de los que todav&#237;a no hay resultados&#59; y 4&#41; tocilizumab &#40;receptor de la IL-6&#47;antagonista de la IL-6R&#41;&#46; Todos estos f&#225;rmacos vienen a confirmar mejoras notables en los &#237;ndices cl&#237;nicos de la DA&#44; aunque se han descrito &#237;ndices de infecci&#243;n m&#225;s altos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Estos agentes son prometedores para el tratamiento de la DA&#44; aunque necesitamos estudios m&#225;s extensos que nos ayuden a evaluar qu&#233; papel pueden desempe&#241;ar en el tratamiento de esta enfermedad cut&#225;nea&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dupilumab puede llegar a revolucionar el manejo de la DA durante los pr&#243;ximos a&#241;os&#44; posibilitando un abordaje terap&#233;utico dirigido en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; algo parecido a lo ocurrido con la psoriasis hace varios a&#241;os&#46; Dupilumab podr&#237;a llegar a ser para la DA lo que los inhibidores del TNF-&#945; fueron para la psoriasis&#58; tratamientos seguros y efectivos que podr&#237;an ser un salto cualitativo en la capacidad de los m&#233;dicos de mejorar las vidas de sus pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Los pr&#243;ximos a&#241;os puede que la carga econ&#243;mica de los sistemas sanitarios se vea aliviada con el uso del dupilumab como f&#225;rmaco sist&#233;mico para el manejo de la DA&#44; si bien este probablemente se reserve para casos graves de DA que no responden a los tratamientos tradicionales&#44; aunque se muestre superior en los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado</th><th class="td" title="table-head  " colspan="6" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio fase IIb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;&#40;sem 52&#41;</span></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>1 vez&#47;semana<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>cada 2 semanas<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>cada 2 semanas<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19 &#40;30&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;73&#44;7&#37; &#40;5&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;63&#44;5&#37; &#40;4&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;44&#44;8&#37; &#40;5&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;18&#44;1&#37; &#40;5&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaciones de m&#225;ximo prurito en la escala NRS&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;46&#44;90&#37; &#40;4&#44;61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;40&#44;06&#37; &#40;4&#44;54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;34&#44;12&#37; &#40;4&#44;72&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;32&#44;63&#37; &#40;4&#44;52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;15&#44;67&#37; &#40;4&#44;49&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;15&#37; &#40;4&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala SCORAD&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;56&#44;9&#37; &#40;4&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;51&#44;2&#37; &#40;4&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;46&#44;0&#37; &#40;4&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;48&#44;8&#37; &#40;4&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;26&#44;6&#37; &#40;4&#44;0&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;13&#44;8&#37; &#40;4&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala ASC&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;65&#44;6&#37; &#40;6&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;52&#44;1&#37; &#40;6&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;54&#44;5&#37; &#40;6&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;48&#44;8&#37; &#40;6&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;26&#44;2&#37; &#40;6&#44;4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;7&#44;7&#37; &#40;6&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala DLQI&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;59&#44;0&#37; &#40;7&#44;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;39&#44;6&#37; &#40;7&#44;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;43&#44;3&#37; &#40;7&#44;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;37&#44;4&#37; &#40;6&#44;88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;11&#44;9&#37; &#40;6&#44;88&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;6&#37; &#40;7&#44;34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SOLO 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;&#40;sem 54&#41;</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SOLO 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;&#40;sem 54&#41;</span></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 1 vez cada 2 semanas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>224&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg todas las semanas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>223&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>224&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 1 vez cada 2 semanas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>233&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg todas las semanas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>239&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>236&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IGA 0&#47;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">85 &#40;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83 &#40;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84 &#40;36&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">87 &#40;36&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala EASI&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;72&#44;3&#37; &#40;2&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;72&#44;0&#37; &#40;2&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;37&#44;6&#37; &#40;3&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;67&#44;1&#37; &#40;2&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;69&#44;1&#37; &#40;2&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;30&#44;9&#37; &#40;3&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaciones de m&#225;ximo prurito en la escala NRS&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;51&#44;0&#37; &#40;2&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;48&#44;9&#37; &#40;2&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;26&#46;1&#37; &#40;3&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;44&#44;3&#37; &#40;2&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;48&#44;3&#37; &#40;2&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;15&#44;4&#37; &#40;3&#46;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala SCORAD&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;57&#44;7&#37; &#40;2&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;57&#44;0&#37; &#40;2&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;29&#44;0&#37; &#40;3&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;51&#44;1&#37; &#40;2&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;53&#44;5&#37; &#40;2&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;19&#44;7&#37; &#40;2&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala ASC&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;33&#44;4 &#40;1&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;34&#44;3 &#40;1&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;15&#44;4 &#40;1&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;30&#44;6 &#40;1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;32&#44;1 &#40;1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;12&#44;6 &#40;1&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala DLQI&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;9&#44;3 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;9&#44;0 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;3 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;9&#44;3 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;9&#44;5 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;3&#44;6 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala HADS&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;2 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;2 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;1 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;8 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;0&#44;8 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " rowspan="3" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado</th><th class="td" title="table-head  " colspan="6" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">LIBERTY AD CHRONOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;&#40;sem 55&#41;</span></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Semana 16</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Semana 52</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>cada 2 semanas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GCT<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>106&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>1 vez&#47;semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GCT<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>319&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo<br>1 vez&#47;semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GCT<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>315&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>cada 2 semanas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GCT<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>89&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>1 vez&#47;semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GCT<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>270&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo<br>1 vez&#47;semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GCT<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>264&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IGA 0&#47;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39&#37; &#40;41&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39&#37; &#40;125&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#37; &#40;39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&#37; &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&#37; &#40;108&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#37; &#40;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EASI-75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">69&#37; &#40;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64&#37; &#40;204&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#37; &#40;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">65&#37; &#40;58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64&#37; &#40;173&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#37; &#40;57&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala EASI&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;76&#44;7&#37; &#40;3&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;77&#44;3&#37; &#40;2&#44;22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;43&#44;2&#37; &#40;2&#44;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;78&#44;3&#37; &#40;4&#44;44&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;80&#44;3&#37; &#40;82&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;45&#44;8&#37; &#40;2&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaciones de m&#225;ximo prurito en la escala NRS&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;56&#44;2&#37; &#40;3&#44;38&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;54&#44;8&#37; &#40;1&#44;99&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;28&#44;6&#37; &#40;2&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;56&#44;2&#37; &#40;4&#44;38&#41;<span class="elsevierStyleBold">&#42;</span><br>p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;54&#44;4&#37; &#40;2&#44;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;27&#44;1&#37; &#40;2&#44;66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala SCORAD&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;62&#44;1&#37; &#40;2&#44;61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;63&#44;35 &#40;1&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;31&#44;8&#37; &#40;1&#44;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;66&#44;2&#37; &#40;3&#44;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;66&#44;1&#37; &#40;1&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;34&#44;1&#37; &#40;1&#44;88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala ASC&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;38&#44;6 &#40;1&#44;88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;37&#44;4 &#40;1&#44;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;18&#44;6 &#40;1&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;41&#44;5 &#40;2&#44;19&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;39&#44;9 &#40;1&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;20&#44;3 &#40;1&#44;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala DLQI&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;9&#44;7 &#40;0&#44;51&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;10&#44;5 &#40;0&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;3 &#40;0&#44;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;10&#44;9 &#40;0&#44;59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;10&#44;7 &#40;0&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;6 &#40;0&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n en la escala HADS&#44; cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;4&#44;9 &#40;0&#44;56&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a><br>p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;2 &#40;0&#44;33&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><br>p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;3&#44;6 &#40;0&#44;34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;3 &#40;0&#44;65&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><br>p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0109&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;5&#44;5 &#40;0&#44;39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;3&#44;4 &#40;0&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ambos estudios M4 A y M4B<span class="elsevierStyleSup">&#40;sem 49&#41; &#40;sem 51&#41;</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M12<span class="elsevierStyleSup">&#40;sem 49&#41; &#40;sem 51&#41;</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C4<span class="elsevierStyleSup">&#40;sem 49&#41; &#40;sem 51&#41;</span></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GCT &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GCT &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cualquier EA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44 &#40;86&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14 &#40;88&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42 &#40;76&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43 &#40;80&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;57&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 &#40;70&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EA graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 &#40;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EA que obligaron a interrumpir el estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Infecciones de la piel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 &#40;24&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EA</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase IIb <span class="elsevierStyleSup">&#40;sem 52&#41;</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SOLO 1 y SOLO 2 <span class="elsevierStyleSup">&#40;sem 54&#41;</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">LIBERTY AD CHRONOS <span class="elsevierStyleSup">&#40;sem 55&#41;</span></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab &#40;todos los grupos de dosis incluidos&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>318&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab &#40;todos los grupos de dosis incluidos&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>920&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>460&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dupilumab &#40;todos los grupos de dosis incluidos&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>415&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>315&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Al menos un EA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">258 &#40;81&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49 &#40;80&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">628 &#40;68&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">313 &#40;69&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">358 &#40;86&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">266 &#40;84&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Al menos un EA grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 &#40;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EA que obligaron a interrumpir el estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 &#40;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 &#40;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reacciones en el punto de inyecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22 &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">123 &#40;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28 &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66 &#40;16&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nasofaringitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">89 &#40;28&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 &#40;26&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">87 &#40;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39 &#40;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">85 &#40;20&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">61 &#40;19&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Infecci&#243;n de v&#237;as respiratorias altas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23 &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 &#40;18&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33 &#40;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54 &#40;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Infecciones herp&#233;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">46 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17 &#40;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30 &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Infecciones de la piel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55 &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 &#40;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">56 &#40;18&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Conjuntivitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60 &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">76 &#40;18&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Exacerbaci&#243;n de la DA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54 &#40;17&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 &#40;18&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">121 &#40;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">148 &#40;32&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72 &#40;17&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">144 &#40;46&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34 &#40;11&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">73 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29 &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19 &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 109. Núm. 3.
Páginas 230-240 (abril 2018)
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Dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica
Dupilumab for the Treatment of Atopic Dermatitis
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S. Ferreiraa, T. Torresa,b,
Autor para correspondencia
torres.tiago@outlook.com

Autor para correspondencia.
a Unidad de Dermatología, Centro Hospitalar Universitário do Porto, Oporto, Portugal
b Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto, Oporto, Portugal
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Tabla 1. Resultados de eficacia en estudios fase IIb y iii (SOLO-1 y -2) del dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica en la semana 16
Tabla 2. Resultados de eficacia en un estudio fase iii de dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica, LIBERTY AD CHRONOS, en las semanas 16 y 52
Tabla 3. Episodios adversos en las fases i (M4A y M4B) y IIa (M12 y C4) de los estudios de dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica
Tabla 4. Episodios adversos en las fases IIb y III (SOLO 1 y 2 y LIBERTY AD CHRONOS) de los estudios de dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica
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Resumen

La dermatitis atópica (DA) es una frecuente enfermedad crónica e inflamatoria de la piel que acarrea una fuerte carga física y emocional. La DA suele comenzar a edades tempranas y tiene un curso heterogéneo. Las últimas evidencias a este respecto sugieren que las interleucinas IL-4 e IL-3 son citoquinas claves en la inmunopatogénesis de la DA. El dupilumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la subunidad del receptor alfa de la IL-4 que bloquea la señalización tanto de la IL-4 como de la IL-3. Datos extraídos de estudios fase i-iii revelan que administrado como monotratamiento o acompañado de corticosteroides tópicos, el dupilumab se tolera bien y resulta efectivo en el tratamiento de pacientes adultos con DA de carácter entre moderado y grave. Un gran número de pacientes que recibieron dupilumab experimentaron mejorías notables en varios índices de eficacia, incluidos el Índice de gravedad y área de eccema, la Escala de evaluación global del investigador y la Escala de dermatitis atópica. Estos resultados abren una nueva era a tratamientos dirigidos en el manejo de la DA.

Palabras clave:
Dupilumab
Dermatitis atópica
Eccema atópico
Interleucina-4
Interleucina-13
Terapia biológica
Abstract

Atopic dermatitis (AD) is a common, chronic, inflammatory skin disorder with high physical and emotional burden. AD usually starts in early childhood and has a heterogeneous course. Emerging evidence suggests that IL-4 and IL-13 are key cytokines in the immunopathogenesis of AD. Dupilumab is a monoclonal antibody directed against IL-4 receptor α subunit, that blocks both IL-4 and IL-13 signaling. Data from Phase I-III studies revealed that dupilumab, administered as monotherapy or with topical corticosteroids, is effective and well tolerated in the treatment of adult patients with moderate-to-severe AD. A large proportion of patients receiving dupilumab had significant improvements in multiple efficacy indexes, including Eczema Area and Severity Index, Investigator's Global Assessment and SCORing Atopic Dermatitis scores. These results introduce a new era of targeted therapies in the management of AD.

Keywords:
Dupilumab
Atopic dermatitis
Atopic eczema
Interleukin-4
Interleukin-13
Biologic therapy
Texto completo
Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una frecuente enfermedad crónica, inflamatoria e incurable de la piel cuya prevalencia mundial es de hasta el 25% en niños y del 5% en adultos1–5. La DA suele comenzar a edades tempranas, si bien hasta el 10% de los casos se da en adultos4,6,7. Casi el 20% de los pacientes padece la enfermedad en grado entre moderado y grave2. El curso de la DA es heterogéneo y suele presentarse con brotes intermitentes, algunos pacientes llegan, incluso, a desarrollar recaídas persistentes o crónicas de la enfermedad, mientras en otros grupos de pacientes todos los síntomas no se resuelven del todo hasta llegada la adolescencia8,9. La DA se asocia a otras comorbilidades alérgicas tales como el asma, la rinosinusitis, las alergias alimentarias10,11 y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades psicológicas como, por ejemplo, depresión, ansiedad e ideas suicidas8,12–15 debido a los problemas de sueño que genera la intensa comezón que ocasiona. Recientemente, la DA se ha asociado a otras comorbilidades tales como la obesidad y la enfermedad cardiovascular, lo cual pone de manifiesto la posibilidad de que la DA sea un trastorno sistémico16. Además, la DA se asocia a un alto coste socioeconómico y en asistencia sanitaria debido a la pérdida de trabajo y resultados negativos que ocasiona al empresario, tanto a nivel de productividad como de rentabilidad17.

Patogénesis de la dermatitis atópica

La DA es un trastorno multifactorial que incluye factores genéticos y medioambientales. La mutación de la proteína epidérmica filagrina es un riesgo genético de desarrollar DA, si bien dicha mutación no se da en todos los pacientes con DA18. La DA se caracteriza por una disrupción de la barrera epidérmica que acarrea inflamación crónica acompañada de hiperplasia epidérmica e infiltrados celulares, incluidas linfocitos T, células dendríticas, eosinófilos y linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2)19–21. Las vías de respuesta inmunológica que se observan en una epidermis con DA son Th2 dominantes y secretan interleucinas (IL)-4, IL-5, IL-13, IL-25 e IL-31, con algunas células colaboradoras Th1, Th17 y Th2219,22–24.

Las interleucinas IL-4 y IL-13 son citoquinas claves que conducen la actividad de los linfocitos Th2 y algunas de sus acciones son: 1) una mayor producción de inmunoglobulina E; 2) una mayor expresión de quimioquinas como, por ejemplo, quimioquinas reguladas por el timo y por activación y eotaxina-3; 3) la atracción de células inflamatorias tales como eosinófilos y células Th2; y 4) la inhibición de la diferenciación de queratinocitos, la expresión de proteínas barrera como las filagrinas y la síntesis de lípidos y péptidos antimicrobianos que resulta, todo ello, en una disfunción de la barrera epidérmica25–33. El defecto de la barrera epidérmica de pacientes con DA ocasiona sequedad cutánea y una mayor cantidad de Staphylococcus aureus en piel lesional, así como un mayor riesgo de infecciones34,35.

Necesidades no cubiertas en el tratamiento de la dermatitis atópica

El tratamiento de la DA sigue siendo un desafío y es limitado36. La mayoría de pacientes presentan esta enfermedad de carácter leve, si bien la quinta parte la sufre de forma entre moderada y grave2,37,38. En las formas leves de la enfermedad los emolientes y los agentes tópicos (glucocorticoides tópicos [GCT]) e inhibidores tópicos de la calcineurina suelen bastar para controlar los síntomas de la enfermedad, si bien el tratamiento de la enfermedad de carácter moderado y grave plantea más retos. El tratamiento tópico no suele ser satisfactorio y el uso de agentes inmunosupresores sistémicos, tales como ciclosporinas (el único agente sistémico aprobado para el tratamiento de la DA), metotrexato, azatioprina y micofenolato de mofetilo se ve limitado por sus posibles toxicidades y efectos secundarios39–44. Por eso necesitamos nuevas opciones terapéuticas sistémicas seguras y efectivas que nos ayuden a tratar la DA de carácter entre moderado y grave.

Dupilumab

El dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano (mAb) dirigido contra la subunidad del receptor α de la interleucina 4 (IL-4Rα) que bloquea la señalización tanto de la IL-4 como de la IL-1345. Las interleucinas IL-4 e IL-13 están altamente expresadas en lesiones epidérmicas agudas y crónicas de pacientes con DA19,46, y su inhibición ha resultado enormemente efectiva en pacientes adultos con DA de carácter moderado y grave45–50 (fig. 1). El dupilumab es el único fármaco biológico que ha pasado a la fase iii de un ensayo clínico para el tratamiento de la DA de carácter entre moderado y grave, y está también en fase de investigación para el tratamiento del asma, la sinusitis crónica, la poliposis nasal y la esofagitis esosinofílica49.

Figura 1.

Mecanismo de acción de dupilumab: Dupilumab actúa sobre la subunidad α del receptor de la interleucina 4 (IL-4Rα). El IL-4Rα es parte tanto de los receptores de la IL-4 tipos I y II como del receptor de la IL-13, de ahí que dupilumab inhiba la señalización en cascada de las interleucinas IL-4 and IL-13.

(0.23MB).
Eficacia clínica del dupilumabFase I

Se llevaron a cabo los estudios M4A y M4B fase i, doble ciegos, aleatorizados y controlados por placebo, con aumento de dosis, de 4 semanas de duración, con monotratamiento con dupilumab en pacientes adultos con DA de carácter entre moderado y grave, a fin de evaluar los perfiles de seguridad y eficacia51. En el estudio M4A 30 pacientes fueron aleatorizados en 4 grupos que recibieron placebo (n=6) o dupilumab en dosis de 75mg (n=8), 150mg (n=8) o 300mg (n=8) una vez por semana. En el M4B 37 pacientes fueron aleatorizados en 3 grupos que recibieron placebo (n=10) o dupilumab 150mg una vez por semana (n=14) o 300mg una vez por semana (n=13). En ambos estudios el tratamiento con dupilumab generó una rápida eficacia dependiente de la dosis en todos los resultados clínicos51. El hecho de alcanzar un descenso del 50% en el Índice de gravedad y área de eccema (EASI-50) el día 29 fue mucho más significativo con todas la dosis de dupilumab que cuando los pacientes recibieron placebo (del 59% vs 19%, respectivamente; p<0,05). El día 29 se observaron, también, mejoras notables en otros puntos finales clínicos en grupos de tratamiento combinado frente al placebo, incluidas la Escala de evaluación global del investigador (IGA), el porcentaje de Área de superficie corporal (ASC) y la Escala de gradación numérica (NRS) de prurito.

También se observaron importantes y rápidos cambios dependientes de la dosis en el perfil de expresión del ARN en la piel lesional tras 4 semanas de tratamiento con dupilumab, alcanzándose perfiles de expresión no lesional y mejoras en el índice EASI. Se observaron mejorías del 24% y 49% en el transcriptoma lesional de pacientes tratados con 150 y 300mg de dupilumab, respectivamente, comparado con un cambio del 21% a fenotipo molecular lesional en el grupo que recibió placebo (p<0,0001 para todos los grupos)49. También se observó la supresión de la expresión de K16, marcador de la proliferación de queratinocitos y regulador de la inmunidad innata, sugestivo de que el dupilumab reduce la hiperplasia epidérmica47.

Fase IIb

El ensayo fase IIb fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, con aumento de dosis, de 16 semanas de duración, de individuos adultos con AD de carácter entre moderado y grave que fueron aleatorizados a recibir placebo (n=61) o dupilumab en dosis de 100mg cada 4 semanas (n=65), 200mg cada 2 semanas (n=61) o 300mg/una vez por semana (n=63), cada 2 semanas (n=64) o cada 4 semanas (n=65)52,53. En líneas generales el dupilumab demostró una mayor eficacia que el placebo en todos los niveles de dosis. En la semana 16 las puntuaciones obtenidas en el índice EASI mejoraron notablemente en los grupos en tratamiento con dupilumab, comparado con los grupos que recibieron placebo. El cambio porcentual medio ajustado por mínimos cuadrados en las puntuaciones obtenidas en el índice EASI fue del –74% (300mg/una vez por semana), –68% (300mg/cada 2 semanas), –65% (200mg/cada 2 semanas), –64% (300mg/cada 4 semanas) y –45% (100mg/cada 4 semanas) frente a un –18% para el placebo (p<0,0001 para todas las comparativas). Además, muchos más pacientes de los grupos en tratamiento con dupilumab alcanzaron puntuaciones de 0/1 en la escala IGA. También se observaron mejorías notables, tanto en las puntuaciones obtenidas en la Escala de dermatitis atópica (SCORAD) (de hasta el –56,9% con dosis de dupilumab de 300mg/una vez por semana vs un –13,8% para el placebo; p<0,0001 vs placebo) como en las puntuaciones obtenidas en las escala ASC (de hasta el –65,6% para dosis de dupilumab de 300mg/una vez por semana, vs un –7,7% para el placebo; p<0,0001 vs placebo)49,52. Además, dupilumab se asoció a una mejora del prurito en la primera semana. Salvo por la dosis de 100mg/cada 4 semanas, todas las dosis de dupilumab redujeron el cambio porcentual medio ajustado por mínimos cuadrados entre un 32,63% y un 46,9% a la semana 16 (p<0,0001 para cada comparativa)52. Dupilumab también mejoró la calidad de vida de los pacientes con DA, observándose mejoras dependientes de la dosis en el Índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), desde que se inició el tratamiento hasta transcurridas 16 semanas, para todos los regímenes de dosis (p<0,0001), incluida la dosis de 100mg/cada 4 semanas52 (tabla 1).

Tabla 1.

Resultados de eficacia en estudios fase IIb y iii (SOLO-1 y -2) del dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica en la semana 16

ResultadoEstudio fase IIba,(sem 52)
Dupilumab 300mg
1 vez/semana
(n=63) 
Dupilumab 300mg
cada 2 semanas
(n=64) 
Dupilumab 200mg
cada 2 semanas
(n=61) 
Dupilumab 300mg
cada 4 semanas
(n=65) 
Dupilumab 100mg
cada 4 semanas
(n=65) 
Placebo
1 vez/semana
(n=61) 
IGA 0/1  21 (33%)  19 (30%)  17 (28%)  14 (22%)  8 (12%)*  1 (2%) 
Puntuación en la escala EASI, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –73,7% (5,2)  –68,2% (5,1)  –65,4% (5,2)  –63,5% (4,9)  –44,8% (5,0)  –18,1% (5,2) 
Puntuaciones de máximo prurito en la escala NRS, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –46,90% (4,61)  –40,06% (4,54)  –34,12% (4,72)  –32,63% (4,52)  –15,67% (4,49)  5,15% (4,77) 
Puntuación en la escala SCORAD, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –56,9% (4,1)  –51,2% (4,1)  –46,0% (4,1)  –48,8% (4,0)  –26,6% (4,0)*  –13,8% (4,1) 
Puntuación en la escala ASC, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –65,6% (6,7)  –52,1% (6,6)  –54,5% (6,7)  –48,8% (6,4)  –26,2% (6,4)*  –7,7% (6,7) 
Puntuación en la escala DLQI, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –59,0% (7,14)  –39,6% (7,01)  –43,3% (7,18)  –37,4% (6,88)  –11,9% (6,88)**  2,6% (7,34) 
ResultadoSOLO 1a,(sem 54)SOLO 2a,(sem 54)
Dupilumab 300mg 1 vez cada 2 semanas (n=224)  Dupilumab 300mg todas las semanas (n=223)  Placebo
(n=224) 
Dupilumab 300mg 1 vez cada 2 semanas (n=233)  Dupilumab 300mg todas las semanas (n=239)  Placebo
(n=236) 
IGA 0/1  85 (38%)  83 (38%)  23 (10%)  84 (36%)  87 (36%)  20 (8%) 
Puntuación en la escala EASI, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –72,3% (2,6)  –72,0% (2,6)  –37,6% (3,3)  –67,1% (2,5)  –69,1% (2,5)  –30,9% (3,0) 
Puntuaciones de máximo prurito en la escala NRS, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –51,0% (2,5)  –48,9% (2,6)  –26.1% (3,0)  –44,3% (2,3)  –48,3% (2,4)  –15,4% (3.0) 
Puntuación en la escala SCORAD, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –57,7% (2,1)  –57,0% (2,1)  –29,0% (3,2)  –51,1% (2,0)  –53,5% (2,0)  –19,7% (2,5) 
Puntuación en la escala ASC, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –33,4 (1,4)  –34,3 (1,4)  –15,4 (1,9)  –30,6 (1,3)  –32,1 (1,3)  –12,6 (1,6) 
Puntuación en la escala DLQI, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –9,3 (0,4)  –9,0 (0,4)  –5,3 (0,5)  –9,3 (0,4)  –9,5 (0,4)  –3,6 (0,5) 
Puntuación en la escala HADS, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –5,2 (0,5)  –5,2 (0,5)  –3,0 (0,7)  –5,1 (0,4)  –5,8 (0,4)  –0,8 (0,4) 

Los datos se presentan en porcentajes (n), cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento (EE) o cambio medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento (EE).

ASC: Área de superficie corporal; DLQI: Índice de calidad de vida en dermatología; EASI: Índice de severidad y área de eccema; EE: error estándar; HADS: Escala de ansiedad y depresión hospitalaria; IGA: Escala de evaluación global del investigador; MC: mínimos cuadrados; NRS: Escala de gradación numérica; SCORAD: Escala de dermatitis atópica.

a

Salvo que se indique lo contrario, p<0,001 para la comparativa entre cada régimen de dupilumab.

*

p<0,05 vs placebo.

**

p=0,120 vs placebo.

(sem 52) Datos recopilados en la semana 52.

(sem 54) Datos recopilados en la semana 54.

Fase III

Dos estudios fase iii, doble ciegos, aleatorizados, controlados por placebo, de idéntico diseño y de 16 semanas de duración evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia del dupilumab.

En el estudio SOLO 1 671 individuos fueron aleatorizados para recibir placebo (n=224), una dosis de dupilumab de 300mg/una vez por semana (n=224) o la misma dosis de dupilumab cada 2 semanas alternando con placebo (n=223)54. Las puntuaciones de 0/1 en la escala IGA en la semana 16 se alcanzaron en el 38% y 37% de los pacientes que recibieron dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana, respectivamente, frente al 10% de los pacientes que recibieron placebo (p<0,001). Las mejoras medias observadas en la escala EASI fueron de, aproximadamente, el 70% en ambos grupos en tratamiento con dupilumab, alcanzando el 51% y 52% de los pacientes en tratamiento con dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana, respectivamente (p<0,001 vs placebo), un EASI-75 en la semana 1654. Asimismo, en la semana 16 el cambio porcentual medio ajustado por mínimos cuadrados con respecto al inicio del tratamiento fue del –51,0% y –48,9% en la escala NRS de máximo prurito y del –57,7% y –57,0% en la escala SCORAD, también en la semana 16, en los grupos que recibieron dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana, respectivamente (p<0,001 vs placebo)54.

En el estudio SOLO 2 un total de 708 pacientes fueron aleatorizados en 3 grupos que recibieron placebo (n=236), una dosis de dupilumab de 300mg/una vez por semana (n=239), o la misma dosis de dupilumab cada 2 semanas alterando con placebo (n=233)54. En la semana 16 el punto final de obtener una puntuación de 0/1 en la escala IGA lo alcanzaron el 36% de los pacientes en ambos regímenes de dosis de dupilumab, frente al 20% de los pacientes del grupo que recibió placebo (p<0,001). En la semana 16 pudo confirmarse un EASI-75 en el 44% y 48% de los pacientes que recibieron dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana, respectivamente (p<0,001 vs placebo). El cambio porcentual medio por mínimos cuadrados con respecto al inicio del tratamiento fue del –44,3% y –48,3% en la escala NRS de máximo prurito y del –51,1% y –53,5% en la escala SCORAD, en la semana 16, en los grupos que recibieron dupilumab cada 2 semanas y una vez por semana, respectivamente (p<0,001 vs placebo). Además, en ambos estudios, las puntuaciones obtenidas en las escalas ASC y DLQI experimentaron, también, mejoras importantes en la semana 16 con todos los regímenes de dosis de dupilumab.

En ambos ensayos SOLO se observó un impacto importante en la calidad de vida de los pacientes, confirmándose remisiones importantes de los síntomas de ansiedad y depresión en la Escala de ansiedad y depresión hospitalaria54 (tabla 1).

Ensayo clínico LIBERTY AD CHRONOS

Se llevó a cabo un estudio fase iii, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, en pacientes adultos con DA de carácter moderado-grave a fin de evaluar los perfiles de seguridad y eficacia del dupilumab más GCT. Setecientos cuarenta pacientes fueron aleatorizados en 3 grupos que recibieron placebo (n=315) o dupilumab 300mg/una vez por semana (n=319) o una vez cada 2 semanas (n=106), más GCT. Se obtuvo una puntuación de 0/1 en la escala IGA en la semana 16 en el 39% de los pacientes de ambos grupos en tratamiento con dupilumab, frente al 12% de los pacientes del grupo que recibió placebo (p<0,0001 vs placebo); el 64% de los pacientes que recibieron dupilumab una vez por semana y el 69% de los que lo recibió una vez cada 2 semanas alcanzó un EASI-75 en la semana 16, frente al 23% de los pacientes del grupo de control (p<0,0001 vs placebo)55; más de la mitad de los pacientes en tratamiento, en ambos grupos, con dupilumab alcanzó una mejoría en la escala NRS de máximo prurito de 4 o más puntos en la semana 16, frente al 20% de los pacientes que recibió placebo (p<0,0001 vs placebo). Se observó una eficacia idéntica en la semana 52 para estos 3 puntos finales clínicos. Dupilumab también mejoró todos los demás índices en las semanas 16 y 52, incluidas las escalas SCORAD, ASC y DLQI (tabla 2). Comparado con el placebo, el dupilumab también se asoció con más días sin GCT, con índices más bajos de uso de fármacos de rescate y a un descenso de los brotes de DA en un período de tratamiento de 52 semanas de duración55.

Tabla 2.

Resultados de eficacia en un estudio fase iii de dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica, LIBERTY AD CHRONOS, en las semanas 16 y 52

ResultadoLIBERTY AD CHRONOSa,(sem 55)
Semana 16Semana 52
Dupilumab 300mg
cada 2 semanas+GCT
(n=106) 
Dupilumab 300mg
1 vez/semana+GCT
(n=319) 
Placebo
1 vez/semana+GCT
(n=315) 
Dupilumab 300mg
cada 2 semanas+GCT
(n=89) 
Dupilumab 300mg
1 vez/semana+GCT
(n=270) 
Placebo
1 vez/semana+GCT
(n=264) 
IGA 0/1  39% (41)  39% (125)  12% (39)  36% (32)  40% (108)  13% (33) 
EASI-75  69% (73)  64% (204)  23% (73)  65% (58)  64% (173)  22% (57) 
Puntuación en la escala EASI, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –76,7% (3,77)  –77,3% (2,22)  –43,2% (2,26)  –78,3% (4,44)  –80,3% (82,64)  –45,8% (2,70) 
Puntuaciones de máximo prurito en la escala NRS, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –56,2% (3,38)  –54,8% (1,99)  –28,6% (2,03)  –56,2% (4,38)*
p=0,0001 
–54,4% (2,60)  –27,1% (2,66) 
Puntuación en la escala SCORAD, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –62,1% (2,61)  –63,35 (1,53)  –31,8% (1,55)  –66,2% (3,14)  –66,1% (1,85)  –34,1% (1,88) 
Puntuación en la escala ASC, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –38,6 (1,88)  –37,4 (1,11)  –18,6 (1,13)  –41,5 (2,19)  –39,9 (1,30)  –20,3 (1,33) 
Puntuación en la escala DLQI, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –9,7 (0,51)  –10,5 (0,30)  –5,3 (0,31)  –10,9 (0,59)  –10,7 (0,36)  –5,6 (0,36) 
Puntuación en la escala HADS, cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento  –4,9 (0,56)**
p=0,03 
–5,2 (0,33)*
p=0,0004 
–3,6 (0,34)  –5,3 (0,65)*
p=0,0109 
–5,5 (0,39)  –3,4 (0,40) 

Los datos se presentan en tantos pòrcentajes (n), cambio porcentual medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento (EE) o cambio medio ajustado por MC con respecto al inicio del tratamiento (EE).

ASC: área de superficie corporal; DLQI: Índice de calidad de vida en dermatología; EASI: Índice de severidad y área de eccema; EE: error estándar; HADS: Escala de ansiedad y depresión hospitalaria; IGA: Escala de evaluación global del investigador; MC: mínimos cuadrados; NRS: Escala de gradación numérica; SCORAD: Escala de dermatitis atópica.

a

Salvo que se indique lo contrario, p<0,001 para la comparativa entre cada régimen de dupilumab y placebo.

*

Valor de p estadísticamente relevante a nivel nominal.

**

Valor de p irrelevante a nivel estadístico.

(sem 55).Datos recopilados en la semana 55.

El perfil de seguridad del dupilumab

El dupilumab se toleró bien y presenta un perfil favorable de seguridad en todos los estudios, clasificándose la mayoría de episodios adversos (EA) como episodios de carácter leve o moderado y transitorios en su duración. Los EA de carácter grave fueron, por regla general, poco comunes en todos los estudios51,52,54 (tablas 3 y 4).

Tabla 3.

Episodios adversos en las fases i (M4A y M4B) y IIa (M12 y C4) de los estudios de dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica

EAAmbos estudios M4 A y M4B(sem 49) (sem 51)M12(sem 49) (sem 51)C4(sem 49) (sem 51)
Dupilumab (n=51)  Placebo
(n=16) 
Dupilumab (n=55)  Placebo
(n=54) 
Dupilumab+GCT (n=21)  Placebo+GCT (n=10) 
Cualquier EA  44 (86%)  14 (88%)  42 (76%)  43 (80%)  12 (57%)  7 (70%) 
EA graves  1 (2%)  1 (6%)  1 (2%)  7 (13%)  1 (10%) 
EA que obligaron a interrumpir el estudio  1 (6%)  1 (2%)  3 (6%)  1 (10%) 
Infecciones de la piel  2 (4%)  2 (13%)  3 (5%)  13 (24%)  1 (5%)  1 (10%) 

Estos resultados se expresan en número de pacientes (porcentaje).

EA: episodios adversos.

(sem 49) Datos recopilados en la semana 49.

(sem 51) Datos recopilados en la semana 51.

Tabla 4.

Episodios adversos en las fases IIb y III (SOLO 1 y 2 y LIBERTY AD CHRONOS) de los estudios de dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica

EAFase IIb (sem 52)SOLO 1 y SOLO 2 (sem 54)LIBERTY AD CHRONOS (sem 55)
Dupilumab (todos los grupos de dosis incluidos) (n=318)  Placebo (n=61)  Dupilumab (todos los grupos de dosis incluidos) (n=920)  Placebo (n=460)  Dupilumab (todos los grupos de dosis incluidos) (n=415)  Placebo (n=315) 
Al menos un EA  258 (81%)  49 (80%)  628 (68%)  313 (69%)  358 (86%)  266 (84%) 
Al menos un EA grave  12 (4%)  4 (7%)  21 (2%)  24 (5%)  13 (3%)  16 (5%) 
EA que obligaron a interrumpir el estudio  21 (7%)  3 (5%)  13 (1%)  7 (2%)  11 (3%)  24 (8%) 
Reacciones en el punto de inyección  22 (7%)  2 (3%)  123 (13%)  28 (6%)  66 (16%)  24 (8%) 
Nasofaringitis  89 (28%)  16 (26%)  87 (9%)  39 (9%)  85 (20%)  61 (19%) 
Infección de vías respiratorias altas  23 (7%)  11 (18%)  33 (4%)  10 (2%)  54 (13%)  32 (10%) 
Infecciones herpéticas  26 (8%)  1 (2%)  46 (5%)  17 (4%)  30 (7%)  25 (8%) 
Infecciones de la piel  21 (7%)  5 (8%)  55 (6%)  44 (10%)  38 (9%)  56 (18%) 
Conjuntivitisa  21 (7%)  2 (3%)  60 (7%)  7 (2%)  76 (18%)  25 (8%) 
Exacerbación de la DA  54 (17%)  11 (18%)  121 (13%)  148 (32%)  72 (17%)  144 (46%) 
Cefalea  34 (11%)  2 (3%)  73 (8%)  24 (5%)  29 (7%)  19 (6%) 

DA: dermatitis atópica; EA: episodios adversos.

Estos resultados se expresan en número de pacientes (porcentaje). Los EA descritos aquí sobrevinieron en el 5% de los pacientes de cualquier grupo de estudio.

a

Incluidas la conjuntivitis de origen inespecífico y la conjuntivitis alérgica.

(sem 52) Datos recopilados en la semana 52.

(sem 54) Datos recopilados en la semana 54.

(sem 55) Datos recopilados en la semana 55.

En los estudios fase i-iii los EA más frecuentes fueron nasofaringitis, reacciones en el punto de inyección, cefalea, exacerbación de la DA e infecciones de la piel. En todos estos ensayos la incidencia de la nasofaringitis estuvo equilibrada entre el grupo que recibió dupilumab y el que recibió placebo, mientras que las exacerbaciones de la DA y las infecciones de la piel fueron más comunes en los pacientes que recibieron placebo54.

Los efectos adversos de carácter grave fueron más habituales con el placebo que con el dupilumab en todos los estudios, así como los efectos adversos de carácter grave de infecciones de la piel, arrojando una incidencia, en todos los estudios fase i y IIa, 4 veces más alta que la incidencia descrita en los grupos a tratamiento con dupilumab (0,20 vs 0,05, respectivamente)51. En un estudio fase IIb tanto las exacerbaciones de la DA de carácter grave (del 2% en ambos grupos) como las infecciones serias (<1% con dupilumab vs 0% con placebo) fueron similares y raras en los 2 grupos52. En los ensayos SOLO-1 y -2 las infecciones de la piel sobrevinieron en, aproximadamente, el 6% de los pacientes que recibieron dupilumab, y en el 8-11% de los pacientes que recibieron placebo, si bien el dupilumab no se asoció a un mayor riesgo total de infecciones en el ensayo CHRONOS54,55.

Las infecciones herpéticas fueron más habituales en los sujetos que recibieron dupilumab que en los que recibieron placebo en un estudio fase IIb (del 8% vs 2%, respectivamente), en los estudios SOLO-1 y -2 (del 5% en ambos estudios vs 4% y 3%, respectivamente), así como en el estudio CHRONOS (del 7% vs 8%, respectivamente). Hallazgo que no se reportó en ensayos fase i y IIa.

Se observó una mayor incidencia de conjuntivitis en los grupos a tratamiento que en los que recibieron placebo en un estudio fase IIb (del 7% vs 3%, respectivamente) en los estudios SOLO-1 y -2 (del 8% y 5% vs 2% y 1%, respectivamente), así como en el CHRONOS (del 18% vs 8%, respectivamente), siendo la mayoría de los casos de carácter entre leve y moderado52,55. Solo 2 pacientes en tratamiento con dupilumab interrumpieron el tratamiento del estudio por presentar cuadros de conjuntivitis56.

No sobrevino ninguna muerte en los estudios fase i y ii, pero sí 3 muertes en los estudios fase iii, aunque parece que ninguna asociada al tratamiento con dupilumab.

Los episodios adversos de carácter grave que hicieron que se abandonara el fármaco y el estudio fueron pocos en todos los estudios, sobreviniendo la mayoría de ellos con el placebo, salvo en un estudio fase IIb (del 7% con dupilumab vs 5% con placebo). En el estudio CHRONOS la mitad de los pacientes abandonó el estudio por presentar brotes de DA en el grupo en tratamiento con placebo, por uno que presentó conjuntivitis en el grupo que recibió dupilumab una vez por semana.

Discusión

Los datos de los ensayos sobre el dupilumab de más de 2.000 pacientes vienen a confirmar su eficacia clínica en pacientes adultos con DA de carácter entre moderado y grave. La solidez de estos hallazgos viene avalada por importantes mejoras en varios índices de eficacia, incluidos las escalas EASI, IGA, ASC, la escala de gradación numérica NRS de máximo prurito y la escala DLQI52. Se obtuvo una respuesta EASI-75 en más de la mitad de los pacientes inscritos en todos los ensayos, alcanzándose una puntuación de 0/1 en la escala IGA con mayor frecuencia en todos los grupos del estudio en tratamiento con dupilumab. También se observó un importante y significativo descenso del cuadro de prurito con el tratamiento con dupilumab y marcados descensos en los síntomas de ansiedad y depresión. Como el prurito es un importante factor que contribuye al impacto negativo que tiene la DA en la calidad de vida de los pacientes, el dupilumab podría tener beneficios que cambiarían tanto la calidad de vida como la salud mental de muchos de estos pacientes.

En líneas generales, el dupilumab se toleró bien y tuvo un perfil de seguridad favorable en todos los estudios, clasificándose la mayoría de EA como episodios de carácter entre leve o moderado, con un índice similar en los pacientes que recibieron placebo y sin efectos tóxicos limitados por la dosis. Las infecciones herpéticas sobrevinieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con dupilumab, si bien, hasta la fecha, el bloqueo de la señalización de las interleucinas IL-4 y IL-13 no se ha considerado como un posible factor de riesgo para estas infecciones52,54. Además, los pacientes con DA corren un mayor riesgo de desarrollar infecciones cutáneas que la población general, presumiblemente debido a una disrupción de la barrera epidérmica. Resulta interesante que se observaran infecciones cutáneas con mayor frecuencia en los grupos en tratamiento con placebo, porque las perturbaciones cutáneas no se trataron26. Dupilumab podría no ser inmunosupresor ni asociarse a un mayor riesgo de infecciones, aunque sí que sería capaz de restaurar tanto la barrera epidérmica como la función inmunológica55. Se observó una mayor incidencia de conjuntivitis alérgica y no alérgica en todos los estudios, aunque la causa no termina de estar clara. La conjuntivitis sobrevino con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad grave o conjuntivitis alérgica coexistente, siendo la inmensa mayoría de carácter entre leve y moderado, y resolviéndose durante el tratamiento del estudio55,56; se trata de un EA que no aumentó con el dupilumab en estudios con pacientes asmáticos ni con poliposis nasal, lo cual sugiere que existe un mecanismo específico asociado a la DA y no un efecto inherente al dupilumab54–57. Parece existir una relación inversa entre las concentraciones en suero de dupilumab y la conjuntivitis, sugestivo de que un tratamiento insuficiente local podría desempeñar un papel en todo esto56.

Resulta difícil extrapolar los datos del dupilumab a niños, la población más vulnerable, si bien ahora mismo hay en marcha sendos estudios fase IIa y iii con niños (los estudios NCT02407756 y NCT02612454) cuyos resultados ayudarán a determinar cuál es la eficacia del dupilumab en este grupo de edad. Además, se necesitan datos de seguimiento a largo plazo procedentes de estudios y registros de extensión para excluir la presencia de EA raros y poder evaluar los perfiles de eficacia, tolerabilidad y seguridad de un tratamiento a largo plazo con dupilumab.

Otros fármacos en fase de prueba en pacientes con DA son: 1) nemolizumab (anti-IL-31), con resultados de un estudio fase ii que revelan un importante descenso de los indicadores de prurito frente al placebo, con ciertos descensos en otros parámetros clínicos asociados a la DA58; 2) tralokinumab y lebrikizumab (anti-IL-13), que hasta la fecha han demostrado buenos perfiles de seguridad; 3) tezepelumab (anti-TSLP), un antagonista del ligando OX40, ILV-094 (anti-IL-22), secukinumab (anti-IL-17), omalizumab (receptor de la inmunoglobulina E anti-Fc), apremilast (anti-PDE4) e inhibidores de la JAK tofacitinib y baricitinib, en estudios en curso de los que todavía no hay resultados; y 4) tocilizumab (receptor de la IL-6/antagonista de la IL-6R). Todos estos fármacos vienen a confirmar mejoras notables en los índices clínicos de la DA, aunque se han descrito índices de infección más altos59. Estos agentes son prometedores para el tratamiento de la DA, aunque necesitamos estudios más extensos que nos ayuden a evaluar qué papel pueden desempeñar en el tratamiento de esta enfermedad cutánea.

El dupilumab puede llegar a revolucionar el manejo de la DA durante los próximos años, posibilitando un abordaje terapéutico dirigido en la práctica clínica, algo parecido a lo ocurrido con la psoriasis hace varios años. Dupilumab podría llegar a ser para la DA lo que los inhibidores del TNF-α fueron para la psoriasis: tratamientos seguros y efectivos que podrían ser un salto cualitativo en la capacidad de los médicos de mejorar las vidas de sus pacientes60. Los próximos años puede que la carga económica de los sistemas sanitarios se vea aliviada con el uso del dupilumab como fármaco sistémico para el manejo de la DA, si bien este probablemente se reserve para casos graves de DA que no responden a los tratamientos tradicionales, aunque se muestre superior en los ensayos clínicos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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