Actas Dermosifiliogr., 1998;89:91-97

ESTUDIOS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO

Respuesta inmune inflamatoria en la dermatitis (eccema) por autosensibilización

RAÚL VIGNALE*

JOSÉ PACIEL**

DANIELA PACIEL**

JORGE ABULAFIA***

*Clínica Dermatológica. Montevideo, Uruguay. **Centro Departamental de Salud Pública. Hospital de Melo. Melo. Cerro Lago. Uruguay. ***INBEST. Melo, Cerro Largo, Uruguay. ****Profesor de Dermatología, Dermatopatólogo. Universidad de Buenos Aires. Argentina.

Correspondencia:

RAÚL VIGNALE. Palmar 2542. CP 11600. Montevideo. Uruguay.

Aceptado el 9 de noviembre de 1997.

Resumen.--Se conoce como dermatitis por autosensibilización (DA) a una dermatitis aguda localizada en sitios cutáneos alejados de un foco inflamatorio y en que esa dermatitis secundaria no es explicada por la causa iniciadora de la lesión primaria.

Este estudio incluye 16 casos bajo esta descripción clínica y 12 controles sanos. Las pruebas inmunológicas que se llevaron a cabo fueron: numeración de linfocitos circulantes (CD3, CD4, CD8, CD25, CD45RA, CD71, DR, CD19, CD23, CD16, CD56), nivel sérico de citocinas (IL-1b, IL-4, IL-6, IL-8, TFNa, IFNg), estudio de la función del neutrófilo con la prueba NAT y detección en el suero de la sustancia HMW-NCA (high molecular weight neutrophil chemotatic activity) liberada por mastocitos activados. Los resultados mostraron: a) aumento del número de linfocitos T DR+ circulantes en DA (282 mm3 EEM 28) comparado con los controles (23 mm3 EEM 6) P < 0,01; b) aumento del nivel sérico de IL-6 en DA (47,7 ug/mL EEM 21,0) comparado con los controles (1,2 ug/mL EEM 0,2) P < 0,05; c) aumento del nivel sérico de IL-8 en DA (164,0 ug/mL EEM 14,4) comparado con los controles (2,0 ug/mL EEM 0,3) P < 0,01; d) aumento de la actividad del neutrófilo durante la fagocitosis estudiada por la prueba NAT en DA (0,299 DO EEM 0,020) comparado con los controles (0,235 DO EEM 0,066) P < 0,01; y e) detección de HMW-NCA en DA (3,84 im EEM 0,91) comparado a controles (1,01 im EEM 0,08) P < 0,01.

Los resultados sugieren que en la DA ocurre: a) una activación inmune demostrada por el aumento de linfocitos T HLA DR+ circulantes; b) una activación y degranulación del mastocito demostrada por la detección de la sustancia HMW-NCA y del aumento de IL-8 e IL-6 séricas; y c) una respuesta inflamatoria dada por la actividad durante la fagocitosis del neutrófilo y demostrada por la prueba NAT.

Palabras clave: Dermatitis por autosensibilización. Linfocitos. Citocinas. Mastocitos. Neutrófilos.

INTRODUCCIÓN

Se conoce como dermatitis o eccema por autosensibilización (DA) a una dermatitis aguda localizada en sitios cutáneos alejados de un foco inflamatorio y en que esa dermatitis secundaria no es explicada por la causa iniciadora de la lesión primaria (1-6). La DA se expresa clínicamente por diversas lesiones: a) eritematosas, morbiliformes y urticarianas diseminadas en tronco y miembros, que suceden a una lesión traumática de la piel; o b) por una dermatitis pápulo-vesiculosa generalizada y pruriginosa secundaria a una dermatitis de estasis en los miembros inferiores en donde se desarrolló el eccema gravitacional de naturaleza inmune causada por distintas etiologías (2, 3, 7-9). Aunque el término de autosensibilización no es correcto, puesto que no se ha reportado en forma experimental un reconocimiento contra antígenos epidérmicos, este término ha permitido que la definición de DA y el «síndrome de piel irritable» puedan encuadrarse dentro de este síndrome (10, 11). Por esta misma razón, las reacciones llamadas «ides» asociadas a infecciones, también fueron consideradas dentro de la DA (2, 3, 12-17). No obstante, actualmente consideramos como DA únicamente a las erupciones pápulo-vesiculosas diseminadas y pruriginosas. El cuadro histológico muestra una dermatitis esponjiótica con linfocitos T CD3+ CD8+ y un infiltrado linfohistiocitario a localización perivascular superficial con participación de linfocitos T CD3+ CD4+ y eosinófilos a nivel de la dermis (18, 19).

En su fisiopatología se han planteado diversos mecanismos inmunoalérgicos celulares y humorales e incluso no inmunológicos (5, 19). La patogenia inmunológica a considerar es aquella en que intervienen integrantes de la respuesta inflamatoria específica por los linfocitos T y B y sus citocinas (19, 21). También interviene la respuesta inflamatoria no específica integrada por monocitos y macrófagos tisulares, basófilos, mastocitos y eosinófilos, así como sus mediadores (19-21). Desde su inicio, la lesión primaria es el eccema gravitacional localizado en los miembros inferiores que aparece sobre una dermatitis de estasis causada por la hipertensión venosa con una respuesta secundaria inflamatoria inespecífica dada por los granulocitos, que secuestrados en las vénulas, liberan enzimas proteolíticas y radicales libres que producen la lesión tisular y en forma secundaria se alteran la epidermis y dermis y podría ser en ese momento, con la unión de todos estos fenómenos, que se inicie la respuesta inmune específica que producirá posteriormente las lesiones observadas en DA (21-23).

MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes

Para el estudio se consideraron dos grupos:

1) DA: 16 casos (11 hombres y cinco mujeres) entre 57 y 79 años de edad con una media de 69 años, todos ellos de raza blanca (hombres entre 57 y 79, media 69; mujeres entre 67 y 79 años, media 73 años). Para ser incluidos en el estudio se consideró únicamente pacientes con lesiones papulosas y vesiculosas cutáneas generalizadas y pruriginosas en tronco y miembros con las características clínicas de un eccema secundarias a un eccema gravitacional. La evolución de las lesiones por DA se ubicó entre un mes y seis meses con una media de dos meses, no recibiendo en el momento de ser incluidos en el estudio ninguna medicación sistémica ni tópica con un intervalo libre de tres semanas, pues con anterioridad fueron aplicadas localmente al inicio de las lesiones. No fue posible en todos ellos establecer el tiempo exacto de evolución del eccema gravitacional. No se incluyó en el protocolo pacientes con antecedentes personales ni familiares de enfermedades alérgicas ni de atopia. En ningún paciente se realizaron pruebas epicutáneas de contacto como ha sido referido en estudios con estas lesiones (9, 15, 16, 21), desde que los pacientes presentaban lesiones generalizadas en forma aguda y muy pruriginosas.

2) Controles: Doce individuos en aparente buen estado de salud (siete hombres y cinco mujeres) entre 49 y 69 años, media de 58 años, todos de raza blanca (hombres entre 49 y 65 años, media 57, mujeres entre 56 y 69 años, media 61 años). En todos ellos se descartó clínicamente otras patologías cutáneas o sistémicas o que recibieran algún tipo de drogas que podrían modificar los resultados.

Numeración de linfocitos circulantes

Para la numeración de linfocitos circulantes se obtuvo sangre periférica a partir de la cual se obtuvo una suspensión de células linfocitarias empleando gradiente de Ficoll-Hypaque (D = 1.077). Para la obtención de linfocitos T puros se realizó la deplección de linfocitos B (Dynabeads = CD19, DYNAL, Noruega). Mediante pruebas de microscopía de fluorescencia indirecta realizadas por duplicado se numeraron los linfocitos circulantes empleando diferentes productos (BIODESIGN International, Kennebunk, Maine, USA). Los anticuerpos monoclonales empleados fueron (24): CD3 (linfocitos T), CD4 (linfocitos T colaboradores), CD8 (linfocitos T citotóxicos/supresores), CD19 (linfocitos B), CD23 (linfocitos B activados), CD25 (Receptor IL-2, linfocitos T activados), CD45RA (Linfocitos T memoria), CD16 (células NK), CD56 (células NK activadas), CD57 (linfocitos T activados) y DR (linfocitos T activados).

Nivel de citocinas circulantes

Para la dosificación del nivel de citocinas se obtuvo el suero, que fue congelado y procesado posteriormente mediante enzimo-inmuno análisis con reactivos (Genzyme, USA y Medgenix, Bélgica). Los métodos fueron seguidos de acuerdo con las instrucciones de los respectivos fabricantes. Las citocinas dosificadas fueron: IL-1b, IL-4, IL-6, IL-8, INFa y IFNq (25). En esos mismos sueros se determinó el nivel de proteína C reactiva empleando la prueba de látex (Bohering, Germany).

Prueba NAT (Nitroazul de Tetrazolio)

Con esta prueba se estudió el poder reductor del neutrófilo, como índice de su actividad. Se empleó la prueba descrita por Bahener y Nathan (25), según protocolo que hemos descrito anteriormente (27). Los resultados se expresan en D.O., con lecturas obtenidas en pruebas con granulocitos neutrófilos circulantes (basal), en granulocitos neutrófilos durante la fagocitosis de partículas de latex (estimulada) y la diferencial entre ambas.

Detección de la sustancia de alto peso molecular quimiotáctica de neutrófilos (HMW-NCA) liberada tras la activación de mastocitos

La HMW-NCA se detectó en una prueba quimiotáctica de agarosa, como modificación de la descrita por Atkins y col (28) y Wasserman y col (29), cuyo desarrollo experimental lo hemos mencionado anteriormente (30). Se calculó el índice de migración (IM) de acuerdo a la relación entre ambos frentes de migración contra suero autólogo conteniendo HMW-NCA y solución salina).

Análisis e interpretación de los resultados

Para el estudio entre las diferencias obtenidas entre pacientes y controles se empleó la prueba t de Student, considerándose significativo todo valor de P menor o igual al 5% (0,05).

RESULTADOS

Los resultados obtenidos en las diferentes pruebas con DA y controles se muestran en la tabla I. La numeración de las diferentes subpoblaciones de linfocitos circulantes permitió observar un aumento de linfocitos T DR+ (282 mm3-EEM 28) en los pacientes con DA comparados con los controles (23 mm3-EEM 6, P < 0,01). El nivel de IL-6 se encontró elevado en los pacientes con DA (47,7 ug/ml-EEM 21,0) comparados con los controles (1,2 ug/ml-EEM 0,2), (P < 0,05). También se encontró un aumento de IL-8 en los pacientes con DA (164,0 ug/ml-EEM 14,4) comparados con los controles (2,0 ug/ml-EEM 0,3), (P < 0,01). La prueba NAT demostró una activación durante la fagocitosis en la DA (0,299 DO-EEM 0,020) en relación con los controles (0,235 DO-EEM 0,066) (P < 0,01). Se detectó la presencia de la sustancia de gran peso molecular quimiotáctico de neutrófilos (HMW-NCA) en el suero con DA (3,84 IM-EEM 0,94) comparado con los controles (1,0 IM-EEM 0,08) (P < 0,01).

DISCUSIÓN

Los resultados muestran diversos fenómenos inmunológicos e inflamatorios sistémicos en pacientes portadores de una DA que se expresan por un aumento de linfocitos T DR+ circulantes, del nivel sérico de IL-6 e IL-8, por una actividad aumentada del neutrófilo durante la fagocitosis y por la presencia de HMW-NCA en el suero.

Los linfocitos circulantes inmunocompetentes expresan fenotipos que les identifican (CD3, CD4, CD8), pero cuando se activan en una respuesta inmune específica son capaces de mostrar fenotipos diferenciales, entre ellos la presencia del receptor de IL-2 o CD25 y de moléculas del tipo II del sistema mayor de histocompatibilidad (SMH) o HLA-DR (31). La presencia de CD25 en la membrana se vincula fundamentalmente con activaciones recientes del sistema celular T, mientras que la presencia de moléculas de DR se vincula además con la activación prolongada de éste. En nuestro estudio hemos encontrado un aumento de linfocitos T DR+ circulantes que ha sido descrito por otros autores (32, 33). No obstante, el aumento de células CD25+ en los pacientes no ha sido significativo comparado con los controles. El aumento de linfocitos T DR+ es consistente, ya que lo hemos observado en 15 de los 16 pacientes, mientras que el aumento de linfocitos T CD25+ lo hemos encontrado únicamente en tres de esos mismos pacientes. Esto establece una diferencia con estudios anteriores donde el aumento de CD25+ parecería ser más frecuente. El aumento de linfocitos T DR+, al igual que otros autores, lo hemos observado además en el eccema gravitacional sin lesiones segundas, aunque con una frecuencia menor que la observada en la DA (tres en cinco pacientes, resultados no publicados) y no hemos encontrado ningún caso con linfocitos T CD25+ tal como observan otros autores (32, 33). El aumento de linfocitos T DR+ circulantes ha sido observado en otras afecciones donde la estimulación de la respuesta inmune juega un papel preponderante en su fisiopatogenia, aunque el significado de este aumento no está aún detalladamente explicado (31, 34-36).

Sin embargo, en esas afecciones e inclusive en la DA, tratamientos con drogas antiinflamatorias del tipo de los corticoides e incluso inmunomoduladores como la ciclosporina A muestran una disminución del número de células circulantes que se acompañan de una mejoría clínica (35). Una explicación de la discordancia entre el hallazgo del número de linfocitos T CD25+ circulantes entre nuestro estudio y el de otros autores podría estar dado por el tiempo de evolución e intensidad de las lesiones, ya que es conocido que el número puede disminuir con la evolución en el tiempo de las lesiones o aún ser consecuencia de una neoactivación inmune, por ejemplo, sobreinfección de las lesiones, en especial las observadas en esta afección que inducen al continuo rascado.

La Il-8 posee una actividad quimiotáctica de neutrófilos y es liberada después de la estimulación in vitro y de la activación de mastocitos en la urticaria por el frío y en el asma inducido por antígenos (25, 37-40). Esta citocina no está preformada en los mastocitos cutáneos no estimulados, razón por la que su liberación siempre debe ser considerada como debida a su activación. Su liberación contribuye a la atracción de células inflamatorias y de numerosas células inmunes o a la activación e inducción de la proliferación epidérmica y endotelial. En los pacientes con DA hemos encontrado un aumento significativo de los niveles séricos de la IL-8 que sugerimos es consecuencia de la activación de los mastocitos en las lesiones.

La IL-6 está aumentada en una variedad de enfermedades de la piel como esclerodermia, psoriasis, o urticaria de presión, afecciones asociadas a un aumento de mastocitos cutáneos (25, 38). El nivel elevado de IL-6 encontrado en DA agrega un elemento adicional para establecer que el mastocito se activa en esta afección (40).

La confirmación de la participación del mastocito en las lesiones de DA está dada además por la detección de la sustancia quimiotáctica de neutrófilos (HMW-NCA) encontrada en el suero de ellos. La HMW-NCA descrita por Atkins y col (28), Wasserman y col (29), Nagy y col (41), Lee y col (42-44) y Metzger y col (45), es liberada exclusivamente tras la activación del mastocito. La HMW-NCA está relacionada a las respuestas tardías de la hipersensibilidad inmediata, vinculándose a la respuesta vascular que conduce a la infiltración en los tejidos de células inflamatorias. La producción de la HMW-NCA como quimiotáctica del neutrófilo en el proceso inflamatorio cutáneo toma carácter primordial desde que la IL-8, aunque necesaria para la atracción de células hacia la piel, no es suficiente por sí sola, requiriendo de otras citocinas o de factores quimiotácticas tales como la HMW-NCA para cumplir con esa función (25, 37-39).

En pacientes con DA se encontró que la función del neutrófilo estaba estimulada durante la fagocitosis, lo que sugiere la presencia de un proceso inflamatorio, dada la función esencial proinflamatoria de esta célula. Pero fundamentalmente demuestra la activación de la célula eferente de la respuesta inflamatoria, estimulada in vivo por la IL-8 y por la HMW-NCA. La activación del neutrófilo estudiada por la prueba NAT ha sido encontrada en afecciones cutáneas como psoriasis, lupus, diferentes eccemas e infecciones crónicas. Pero siempre son demostrativas de la participación de esta célula, ya sea en forma inespecífica o secundaria a una respuesta inmune específica (46).

Los resultados obtenidos permiten sugerir la inmunopatogenia de las lesiones observadas en la DA, aunque no son evidencia de la causa original de ésta. En la fase clínica del DA, cuando existen lesiones pápulo-vesiculosas diseminadas y pruriginosas se asociaría a una respuesta inmune específica evidenciada por la presencia de linfocitos T DR+ circulantes. La activación de este sistema ha sido sugerida por la presencia de autoantígenos de piel o por superantígenos microbianos, desde que la lesión inicial es un eccema gravitacional de naturaleza inmune puede inducir al reconocimiento de ambos (2, 21, 47-50). Recordemos que en esta afección la sobreinfección es muy frecuente a distintos gérmenes microbianos, como también a dermatofitos (51). La secuencia inmunopatogénica de la DA estaría dada además por la presencia de estas células T activadas locales, lo que inducirían por sí mismas el proceso inflamatorio, así como la activación del mastocito y la participación de los queratinocitos, que una vez activados son fuente de distintas citocinas. Todas estas células pueden a su vez constituir un fenómeno de automantenimiento, pues todas esas sustancias son proinflamatorias, quimiotácticas y muy pruriginosas (40).

Sugerimos que la DA es un proceso inflamatorio (dermatitis eccematosa espongiótica linfocitaria) con participación de numerosas células a nivel local como consecuencia final de una respuesta inflamatoria inmune específica. Por estos hallazgos, y dada la gran participación de diversas células y sus productos se podría plantear que la DA es una forma especial de eccema con la presencia combinada de factores exógenos-endógenos.

Pero en todo caso, el proceso inflamatorio es consecuencia final de una respuesta inflamatoria específica.

Abstract.--Autosensitization dermatitis (AD) refers to a phenomenon where an acute dermatitis develops at cutaneous sites distant from inflammatory focus and where the secondary acute dermatitis is not explained by the inciting cause of the primary inflammation.

This study include 16 cases under this clinical description and 12 healthy people as controls. The immunological tests performed were: numeration of cirulating lymphocytes (CD3, CD4, CD8, CD25, CD45A, CD71, DR, CD19, CD23, CD16, CD56), serum level of cytokines (IL-1b, IL-4, IL-6, IL-8, TNFa, IFNg), the NBT test for neutrophil activity and the detection of serum HMW-NCA (high molecular weight neutrophil chemotatic activity) substance. The results were: a) increased number of circulating HLA DR+ T cells in AD (282 mm3 SEM 28) compared to controls (23 mm3 SEM 6)

(P < 0,01); b) increased serum level of IL-6 in AD (47,4 ug/mL SEM 21,0) compared to controls (1,2 ug/mL SEM 0,2) P < 0,05; c) increased level of IL-8 en AD (164,0 ug/mL SEM 14,4) compared to controls (2,0 ug/mL SEM 0,3) P < 0,01; d) increased neutrophil activity during phagocitosis estimated by the NBT test en AD (0,299 OD SEM 0,020) compared to controls (0,235 OD SEM 0,066); and e) positive detection of serum HMW-NCA in AD (3,84 mi SEM 0,91) compared to controls (1,01 mi SEM 0,08) P < 0,01.

The results suggest that in AD there is: a) an immune activation demonstrated by the increased number of circulating HLA DR+ T cells; b) an activation and degranulation of cutaneous mast cells demonstrated by the serum HMW-NCA and the increased level of IL-8 and IL-6; and c) an inflammatory response demonstrated by a neutrophil activity studied by the NBT test.

Vignale R, Paciel J, Paciel D, Abulafia J. Immune inflammatory response in autosensitization dermatitis. Actas Dermosifiliogr 1998;89:91-97.

Key words: Autosensitization dermatitis. Lymphocytes. Cytokines. Mast cells. Neutrophils.

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AGRADECIMIENTOS

Por las subvenciones de los Laboratorios Sandoz Química Farmacéutica, S. A. Uruguay, Hemoclin SRL (Biodesign y Dynal), Visur SRL (Genzyme) y Enol SRL (Medgenix).