El término «psoriasis en localizaciones difíciles» se ha empleado para hacer referencia a la psoriasis localizada en las uñas, el cuero cabelludo, las palmas y las plantas. Estas áreas suelen caracterizarse por asociarse a un importante impacto físico, emocional y funcional, y donde la mayoría de los tratamientos tópicos resultan incómodos o ineficaces58-60. La evidencia derivada de ensayos clínicos controlados que evalúen comparativamente la eficacia y la seguridad de los tratamientos sistémicos, fototerapia y tratamiento con biológicos en estas localizaciones es escasa.

En el caso de la psoriasis ungueal, una revisión sistemática elaborada por el grupo Cochrane61, en la que se incluían 18 ensayos clínicos controlados con un total de 1.266 pacientes publicados entre 1946 y 1982, ya señalaba que la heterogeneidad de los estudios impedía presentar resultados concluyentes. Aunque los tratamientos sistémicos han mostrado beneficio, sus efectos adversos potencialmente graves limitan su uso, de modo que no parecen una opción realista en la psoriasis ungueal, a menos que se indiquen por la existencia concomitante de psoriasis cutánea o artritis psoriásica, psoriasis ungueal grave, refractaria a otros tratamientos, o que determine un impacto notable en la calidad de vida del paciente. La evidencia de los tratamientos tópicos es poco concluyente y de baja calidad metodológica61. En un análisis post hoc del ensayo clínico BELIEVE se presentaba un subanálisis del tratamiento con adalimumab en 733 pacientes con psoriasis ungueal y/o del cuero cabelludo. En todas las variables (PASI-75, escala analógica visual, Dermatology Life Quality Index [DLQI]) el efecto de adalimumab fue mejor en la psoriasis del cuero cabelludo que en la ungueal62. Recientemente, la Fundación Nacional de Psoriasis de Estados Unidos ha elaborado unas recomendaciones para el tratamiento de la psoriasis ungueal tras haber revisado las publicaciones sobre el tema incluidas en la base de datos PubMed desde 1947 a 2014, sin restricciones referentes al idioma de publicación de los artículos63. Se señala la conveniencia de que los pacientes sean evaluados para descartar la presencia de una onicomicosis que complicaría el tratamiento. En pacientes con enfermedad limitada a las uñas, los corticoides tópicos de alta potencia con o sin análogos de la vitaminaD sería la opción inicial, seguida de tratamiento con fármacos biológicos (adalimumab, etanercept, ustekinumab) o sistémicos (metotrexato, acitretina) en el caso de fracaso del tratamiento tópico. Para pacientes con psoriasis ungueal y psoriasis cutánea y/o afectación articular, adalimumab, etanercept, ustekinumab, metotrexato, acitretina e infliximab serían recomendables de acuerdo con las características individuales de la enfermedad y criterio del especialista63. Por otra parte, en un estudio retrospectivo sobre la eficacia de infliximab, adalimumab, etanercept, ustekinumab en psoriasis ungueal, las diferencias en la mejoría del NAPSI a las 12, 24 y 36 semanas no fueron significativas entre los grupos de tratamiento64.

Con respecto a la psoriasis en el cuero cabelludo, una revisión sistemática de los tratamientos tópicos utilizados en 26 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con 8.020 participantes puso en evidencia que los corticoides tópicos potentes resultaban más eficaces que los análogos de la vitaminaD en esta localización, aunque no hay datos sobre seguridad en el tratamiento a largo plazo65. Los resultados de un metaanálisis en red también coinciden en la indicación de los corticoides tópicos potentes asociados o no con análogos de la vitaminaD (calcipotriol/betametasona)66,67. Las recomendaciones basadas en consensos de expertos sugieren reservar la fototerapia y el tratamiento con biológicos para pacientes con enfermedad grave y recalcitrante68, así como para aquellos en los que la afectación del cuero cabelludo se acompañe de psoriasis generalizada69.

Aunque hay datos de eficacia de infliximab, adalimumab y etanercept en localizaciones difíciles, incluyendo las palmas y las plantas, no se han publicado ensayos prospectivos comparativos que justifiquen la priorización de un determinado biológico. En un estudio de 15 pacientes con psoriasis palmoplantar pustulosa (PPP) asignados a tratamiento con etanercept 50mg 2 veces a la semana durante 3 meses o placebo (tras los 3 meses todos los pacientes fueron tratados con etanercept durante 3 meses más), se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,038) de la mediana del Palmo-Plantar Pustulosis Area of Severity Index (PPPASI) desde el inicio a las 24 semanas de tratamiento solo en el grupo de etanercept70. En un análisis post hoc del estudio REACH de 72 pacientes con psoriasis crónica palmoplantar asignados a tratamiento con adalimumab o placebo durante 16 semanas, se observó que el grupo de pacientes tratados con adalimumab que alcanzó el objetivo de respuesta NAPSI-50, también obtuvo grados de aclaramiento en el Physician's Global Assessment (PGA) de manos y pies. La eficacia de adalimumab no se vio afectada por la edad, el género, el peso, la puntuación PASI, la duración de la enfermedad, el historial de artritis psoriásica, el tratamiento sistémico previo, el historial de fumador o la enfermedad de las uñas71.

Según las directrices del Grupo Español de Psoriasis basadas en la evidencia72, el tratamiento con fármacos biológicos en pacientes con psoriasis en áreas de difícil tratamiento está indicado cuando la psoriasis cumpla alguna de las siguientes condiciones: a)no controlable con tratamiento tópico o sistémico convencional; b)formas extensas (NAPSI>10); c)empeoramiento rápido; d)percepción de gravedad subjetiva (DLQI>10), y e)artropatía psoriásica asociada. En su conjunto, aunque existe una notable heterogeneidad en las medidas de evaluación empleadas, solo cerca de 1 de cada 3 pacientes tratados alcanzará una remisión completa o casi completa (p.ej.. PGA 0/1) en los distintos estudios realizados con terapia biológica en esta localización.

Se define como supervivencia el tiempo en el que un determinado fármaco se mantiene como una opción adecuada para un paciente concreto. Medir la supervivencia de los fármacos biológicos en la psoriasis plantea dificultades por la heterogeneidad y limitaciones de los estudios. La supervivencia del fármaco es el reflejo de una combinación de eficacia, seguridad y conveniencia. Los datos de seguridad referidos a los agentes biológicos indican que, al menos durante los primeros meses de tratamiento, presentan un perfil favorable e incluso superior al de los tratamientos sistémicos convencionales. En un metaanálisis de 24 ensayos clínicos aleatorizados y controlados, con un total de 9.384 pacientes, cuya variable primaria fue la proporción de pacientes con PASI-75, infliximab fue el fármaco más eficaz (diferencia de riesgo [DR] 77%) seguido de adalimumab (DR 44%) y etanercept (DR 30%)73. Recientemente, en un estudio observacional que investigaba la eficacia clínica y la supervivencia de los fármacos a los 12 meses de tratamiento, la tasa de supervivencia de ustekinumab fue del 96,7%, de adalimumab del 79,7% y de infliximab del 73,3%74. En otro estudio que determinaba las diferencias en la supervivencia de los fármacos biológicos según una base de datos de pacientes con psoriasis recogidos en un centro médico en Amsterdam, la supervivencia a 1 y 4 años para los pacientes naïve era similar (etanercept 85 y 64%; adalimumab 77 y 77%; infliximab 75 y 75%), siendo inferior en los no naïve (etanercept 86 y 42%; adalimumab 84 y 56%; infliximab 68 y 43%; ustekinumab 84 y 57%)75. En el registro prospectivo DERMBIO76, que incluye todos los pacientes con psoriasis tratados con biológicos en centros académicos de Dinamarca (1.867 tratamientos en 1.277 pacientes durante 10 años), la supervivencia media fue de 47 meses, con un porcentaje del 67% de interrupción del tratamiento atribuida a la falta de eficacia (9,7% por efectos adversos). La media estimada de supervivencia fue de 59 meses para adalimumab, 44 para infliximab y 30 para etanercept. La supervivencia fue superior en varones que en mujeres y en pacientes no tratados previamente con biológicos76.

En el registro prospectivo BioCAPTURE se analizaban los tratamientos biológicos iniciados a partir de enero de 2010 cuando todos los agentes biológicos estaban disponibles77. Un episodio se consideraba continuo si se había suspendido por un periodo de tiempo ≤90días (son frecuentes suspensiones por cirugías, vacaciones, infecciones, etc.). El periodo de observación fue de un año, en el que se describe la supervivencia de los tratamientos y también el porcentaje de pacientes que mostraron ‘happy’ drug survival definido como DLQI≤5 y en tratamiento continuado. La supervivencia de ustekinumab fue más alta en comparación con etanercept. También mostró una tendencia a conseguir una mejor supervivencia cuando se comparaba con adalimumab. Hubo un aumento a lo largo del tratamiento del porcentaje de pacientes que se evaluaron como ‘happy’: 27, 64, 69, 72 y 79% en la visita basal y 3, 6, 9 y 12 meses, respectivamente. La inefectividad y los acontecimientos adversos, o ambos, fueron las principales razones de suspensión del tratamiento. Los expertos, con un grado de acuerdo del 92%, llegaron al consenso en la primera ronda respecto al papel de la ineficacia (pérdida de respuesta) como la principal causa de suspensión del tratamiento.

En un estudio de la eficacia y la seguridad a largo plazo de etanercept y adalimumab en 85 pacientes ≥65años con psoriasis y artritis psoriásica seguidos durante 3años se constató una mayor supervivencia de etanercept (74,5%) frente a adalimumab (60,7%) y la mayoría de suspensiones del tratamiento por ineficacia78. En el estudio OSCARI se estudiaron las tasas de supervivencia de etanercept, infliximab y adalimumab en pacientes naïve con psoriasis en la práctica clínica habitual, siendo del 80,7% para etanercept, el 61,9% para infliximab y el 58,8% para adalimumab tras un periodo de observación de hasta 6años79. Asimismo, la mayoría suspendió el tratamiento por ineficacia (etanercept 14,4%, infliximab 27,9%, adalimumab 27,2%) y unos pocos por seguridad (etanercept 2,8%, infliximab 8,8%, adalimumab 4,4%)79. En el estudio OSCARII, un estudio en faseiv que analiza la tasa de supervivencia a largo plazo de etanercept en pacientes con psoriasis en la práctica clínica habitual, de un total de 367 pacientes, se analizaron 152 con psoriasis en placa80. Estos pacientes fueron tratados con etanercept en tratamiento intermitente (110 pacientes, 72,4%) o continuo (42 pacientes, 27,6%).

La duración del tratamiento en pacientes con tratamiento intermitente fue de 1.706 días y para tratamiento continuo, de 1.249 días80.

Hay que señalar que la pérdida de adherencia al tratamiento es uno de los principales factores que incrementa el coste de la terapia. En este sentido, la pérdida de validez de un fármaco condiciona a menudo la introducción de otro agente biológico con una nueva pauta de inducción que resulta más costosa que la atribuida al mantenimiento81. Entre los factores predictores de supervivencia de los fármacos biológicos en los distintos trabajos se han señalado, además de las propiedades inherentes a cada uno de ellos, el incremento de dosis, la frecuencia de administración, el uso de terapias combinadas, la producción de anticuerpos anti-fármaco, una mayor tasa de catabolismo y, en último término, las decisiones clínicas que prevalecen en el cambio de un fármaco a otro.

El desafío terapéutico en los pacientes con psoriasis es no solo conseguir una remisión a largo plazo de los signos y síntomas de la enfermedad, sino también mejorar la calidad de vida de los pacientes. La relevancia del impacto de la psoriasis en las diferentes dimensiones de la calidad de vida implica la necesidad de añadir cuestionarios validados en la evaluación del paciente, aunque en la vida real el empleo sistemático de estas herramientas no está bien establecido.

En un consenso de expertos basado en la evidencia derivada de la revisión de 154 artículos seleccionados entre 10.642 referencias bibliográficas publicadas entre 1980 y 2009, 44 dermatólogos elaboraron 10 recomendaciones para la práctica clínica, entre las que se incluían el uso del DLQI, el SF-36 y el Skindex-29, así como del DLQI antes de iniciar un tratamiento sistémico y durante el seguimiento de los pacientes82. En este trabajo se ponía de manifiesto que los cuestionarios son incompletos y poco útiles para valorar otros aspectos, como el estado de ánimo, el estrés, el impacto sobre el sueño o sobre el entorno familiar, la aceptación/satisfacción con tratamiento actual o el grado de fatiga. Un estudio reciente muestra que la escala DLQI sobre la vida completa (LT DLQI) que mide calidad de vida crónica predice mejor la calidad de vida que la escala DLQI de la última semana o del último año83.

Todos los tratamientos biológicos (etanercept, infliximab, adalimumab, ustekinumab) han demostrado su eficacia en el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes con psoriasis a través de distintos índices o escalas de calidad de vida.

El prurito es un síntoma relevante en la psoriasis que tiene un gran impacto en la calidad de vida. En el ensayo aleatorizado PRISTINE84 se evaluaron 2 pautas de tratamiento de etanercept: 50mg subcutáneo una vez a la semana versus 50mg subcutáneo 2 veces a la semana. Las escalas de calidad de vida se correlacionaban con el nivel de prurito. De este modo, a mayor prurito, mayor impacto negativo en las escalas de calidad de vida. Tras 24 semanas de tratamiento, los niveles de prurito descendieron en ambos grupos de tratamiento, mejorando todas las escalas de calidad de vida. Respecto a la influencias de las pautas de tratamiento en la calidad de vida, el estudio aleatorizado CRYSTEL85 analizaba una pauta de terapia continua (etanercept 25mg subcutáneo 2 veces a la semana durante 54semanas) y una pauta de terapia intermitente (etanercept 50mg subcutáneo 2 veces a la semana durante ≤12semanas, tras discontinuación; si aparecía una recaída, se reiniciaba con etanercept 25mg subcutáneo 2 veces a la semana). La pauta continua se evaluó en 352 pacientes y la intermitente, en 359. A las 54 semanas, ambos grupos mejoran significativamente DLQI, EQ-5D, HADS-depresión, HADS-ansiedad y SF-36-vitalidad, con una mejoría significativa del DLQI y EQ-5D en el grupo de tratamiento continuo, pero de magnitud no relevante.

En un metaanálisis acerca de los efectos comparativos de las terapias biológicas en la calidad de vida en pacientes con psoriasis en placas, se concluyó que todos los fármacos mejoraban la calidad de vida (DLQI) en comparación con el placebo86. Asimismo, en una revisión sistemática reciente, las incomodidades e insatisfacciones generadas por la psoriasis (medidas con el cuestionario EuroQOL de 5 dimensiones) eran comparables a las generadas por otras enfermedades crónicas (enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal avanzada, enfermedades hepáticas, cáncer y trastornos de la visión)87. En una encuesta de la National Psoriasis Foundation estadounidense, efectuada de 2003 a 2011, con 5.604 pacientes que respondieron a la misma, se comprobó cómo, entre los desempleados, un 92% mencionaban a la psoriasis como causa del paro. En la población activa un 49% de sujetos habían faltado al trabajo de forma regular a causa de la enfermedad. Los pacientes con psoriasis grave tenían 1,8 más posibilidades de no trabajar, tras ajustar por edad y sexo, que los pacientes con psoriasis leve88.

Finalmente, otros aspectos que afectan la calidad de vida de pacientes con psoriasis incluyen el grado de extensión de las lesiones en la piel, la visita por parte del paciente a numerosos médicos, la edad juvenil, sentir falta de apoyo por parte de los profesionales de la salud, sensación de desatención al no estar preparadas las instalaciones o no disponer de información sobre los efectos secundarios y las alternativas de tratamiento. Por otra parte, tanto la escala DLQI como el PASI influyen en la prescripción de los tratamientos biológicos, aunque el PASI parece que influye en mayor medida en la práctica clinica89.