Actas Dermosifiliogr., 1998;89:117-120

CASOS CLÍNICOS

Reacción adversa medicamentosa grave por hipersensibilidad a la minociclina

IGNACIO QUEROL NASARRE*

ALICIA CÓRDOBA ITURRIAGAGOITIA**

JESÚS AYENSA CALVO***

FRANCISCO JOSÉ MONZÓN MUÑOZ**

EUSTAQUIO VERGARA GÓMEZ****

* Unidad de Dermatología. ** Unidad de Anatomía Patológica. *** MIR Medicina Familiar y Comunitaria. **** Servicio de Medicina Interna. Hospital Reina Sofía. Tudela (Navarra).

Correspondencia:

IGNACIO QUEROL NASARRE. Unidad de Dermatología. Hospital Reina Sofía. Crtra. de Tarazona, km. 3. 31500 Tudela (Navarra)

Aceptado el 9 de noviembre de 1997.

Resumen.--La minociclina es un fármaco muy usado en la actualidad, que en ocasiones puede producir reacciones adversas graves con afectacion de la piel y de órganos internos que los dermatólogos deben conocer.

Presentamos el caso de una mujer de 20 años de edad, que 12 días después de haber iniciado un tratamiento con minociclina (automedicación de acné) a la dosis de 100 mg/día, presentó un exantema morbiliforme muy extenso y confluyente, que alcanzó proporciones próximas a la eritrodermia, junto con linfadenopatía, disnea, tos y malestar general. Las exploraciones complementarias practicadas tras su ingreso hospitalario mostraron elevación de las transaminasas, hipoxemia y un infiltrado reticulonodular en ambos campos pulmonares compatible con el diagnóstico de neumonitis. Se practicaron tres biopsias cutáneas, cuyo estudio histopatológico mostró hallazgos compatibles con el diagnóstico de reacción adversa a fármacos. La inmunofluorescencia directa de la piel lesional no mostró depósitos. La paciente fue tratada con Prednisona a la dosis de 30 mg/día, tras lo cual la paciente experimentó una espectacular desaparición de todos sus síntomas y signos en unas semanas.

Palabras clave: Minociclina. Reacción adversa. Hipersensibilidad. Fármacos. Antibióticos.

INTRODUCCIÓN

La minociclina (7-dimetilamina-6-deoxitetraciclina) es un antibiótico de la familia de las tetraciclinas ampliamente utilizado en la actualidad, que constituye una de las últimas moléculas desarrolladas dentro de este grupo, y que aporta ventajas significativas sobre otros fármacos del mismo, tales como una mayor comodidad posológica, un menor índice de fotosensibilidad y una mejor tolerancia en general (1).

Aunque es un fármaco en general muy bien tolerado, se ha comprobado que en ocasiones puede producir reacciones adversas que pueden llegar a ser graves, hasta el extremo de comprometer la vida. A continuación presentamos uno de estos casos, que tuvimos la oportunidad de diagnosticar y tratar en nuestro hospital.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Mujer de 20 años de edad, sin antecedentes personales de interés, que a los 12 días de comenzar un tratamiento con minociclina (que ella misma se administró sin prescripción médica), a dosis de 100 mg al día, presentó un cuadro de extenso exantema morbiliforme, máculo-papuloso, eritemato-congestivo, confluyente y con evolución hacia la descamación, que casi llegó a afectar a toda la superficie corporal (Fig. 1). Estas lesiones cutáneas se acompañaron de manifestaciones sistémicas tales como linfadenopatías generalizadas (especialmente prominentes en cadenas laterocervicales), disnea, tos y malestar general. Debido a esta sintomatología fue ingresada en nuestro hospital.

FIG. 1.--Aspecto clínico de la paciente. Exantema morbiliforme inducido por minociclina, confluyente, de proporciones casi eritrodérmicas.

Al realizar la historia clínica completa, se comprobó que entre sus antecedentes familiares había una hermana afecta de lupus eritematoso sistémico que debutó de forma aguda, con hepatitis, a la edad de 13 años.

En las primeras exploraciones complementarias realizadas tras su ingreso destacaba un incremento del nivel de transaminasas (GOT:73 UI, GPT:88 UI, LDH:617 Ul), hipoxemia, y un infiltrado retículo-nodular en la radiografia de tórax compatible con el diagnóstico de neumonitis. La velocidad de sedimentación globular estaba aumentada (37 mms a la primera hora), mientras que el resto de las determinaciones analíticas de la bioquímica sanguínea y del hemograma no mostraban alteraciones significativas.

Se tomaron tres biopsias de piel que mostraron un infiltrado inflamatorio de disposición predominantemente perivascular superficial, compuesto fundamentalmente por células linfohistiocitarias y algunos eosinófilos, y que tendía además a localizarse en la unión dermoepidérmica, donde los queratinocitos de la capa basal presentaban una degeneración vacuolar (Fig. 2). No se veían necrosis celulares aisladas. La inmunofluorescencia directa fue negativa.

FIG. 2.--Dermatitis linfocitaria de la interfase con degeneración vacuolar (HE x 40).

Con el diagnóstico de reacción adversa a medicamentos (la minociclina era el único fármaco incriminado), la paciente fue tratada, además de con la precoz retirada del fármaco, con Prednisona a dosis de 30 mg al día, produciéndose una espectacular mejoría de todos sus síntomas: la fiebre desapareció rápidamente y la gasometría sanguínea se normalizó en breve. Tanto los infiltrados pulmonares, como las adenopatías y las lesiones cutáneas se resolvieron progresivamente, lo que permitió la completa retirada del corticoide en el plazo de tres semanas, sin que se presentaran recaídas ni complicaciones tardías.

Varias semanas más tarde se recibieron otros resultados de laboratorio que mostraron que todos los test serólogicos para virus (VEB, CMV, VIH, hepatitis, sarampión y rubeola) fueron negativos, así como para rickettsias y sífilis.

Los anticuerpos antinucleares, antihistona y el resto de las pruebas reumáticas fueron también negativas.

DISCUSIÓN

La minociclina es un fármaco muy frecuentemente usado por los dermatólogos, como tratamiento del acné vulgar y de otros procesos (1, 3, 6). La experiencia que se tiene en cuanto a su uso, ha demostrado su efectividad y habitual inocuidad, si bien ocasionalmente pueden observarse efectos indeseables poco serios y bien conocidos, tales como náuseas, vómitos, malestar general (3), fotosensibilidad e hiperpigmentación (3, 4, 6, 7). Sin embargo, durante los últimos años se han venido describiendo casos en los que se demuestra que la minociclina también tiene la capacidad de provocar reacciones adversas graves e incluso mortales.

A diferencia de otros fármacos de la familia de las tetraciclinas, la minociclina posee en su cadena lateral un aminoácido que favorece la formación de reactivos intermedios (3), los cuales inducen con frecuencia la produción de reacciones adversas de mediación inmunológica de forma similar a otros grupos farmacológicos como los anticonvulsivantes (3, 5).

La sintomatología de las reacciones adversas a la minociclina suele comenzar aproximadamente a las 2-4 semanas de empezar el tratamiento. La fiebre es habitualmente el síntoma inicial y va seguida en frecuencia por alteraciones cutáneas diversas que van desde la urticaria y el exantema morbiliforme hasta eritema multiforme e incluso el síndrome de Stevens-Johnson. También se ha descrito la aparición de eritema nudoso (4), cuadros generalizados de tipo pustuloso (6), dermatitis exfoliativa (9), etc.

La afectación de órganos internos se manifiesta habitualmente por daño hepático (8, 9), que se refleja en un aumento casi constante del nivel de transaminasas (8). Resulta frecuente la existencia de náuseas, vómitos, malestar general, linfadenopatías generalizadas y alteraciones de laboratorio (linfocitosis atípica, eosinofilia y trombocitopenia). Se han descrito casos de neumonitis (10-12) (como ocurrió en el nuestro) con infiltrados radiológicos bilaterales (12) e incluso se ha publicado un caso en el que una miocarditis terminó con la vida del paciente(6). También son posibles otras complicaciones mucho más raras, como fallo renal, aumento de presión intracraneal, pancreatitis y alucinaciones (3). Puede presentarse hipotiroidismo en los meses siguientes a la mejoría de los síntomas (13).

Deben destacarse por su importancia y gravedad, tres entidades que pueden ocurrir como reacción adversa a la minociclina: a) la reacción por hipersensibilidad farmacológica (3, 9, 14); b) el síndrome similar a la enfermedad del suero (3); y c) el lupus eritematoso inducido por fármacos (3, 15-17).

En el caso de la reacción por hipersensibilidad a fármacos, del que nuestro caso es un buen ejemplo, los síntomas más prominentes son la fiebre y las manifestaciones cutáneo-mucosas que pueden llegar hasta la eritrodermia; suele haber afectación hepática y linfadenopatías, si bien no hay alteraciones os-teoarticulares ni artritis (9, 14). En conjunto, las manifestaciones clínicas son muy similares a las del síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivantes (5, 18), con el que debe hacerse diagnóstico diferencial.

El síndrome similar a la enfermedad del suero (3, 19) se caracteriza por la producción de lesiones cutáneas en forma de urticaria, y un importante edema de partes blandas (labios, párpados, lengua, genitales...).

En los casos de lupus eritematoso inducidos por minociclina (3, 15-17), las manifestaciones clínicas predominantes son las músculo-esqueléticas, mientras que la afectación cutánea es bastante escasa. La presencia de anticuerpos antinucleares con patrón homogéneo es casi constante, siendo la positividad de los anticuerpos anti-histona muy demostrativa de que la enfermedad es secundaria a fármacos.

Como en otras reacciones adversas a fármacos, resulta muy difícil comprobar la autoría de la minociclina como responsable de uno de estos cuadros y, en la mayoría de los trabajos consultados no se establece ningún procedimiento que ofrezca buenos resultados en este sentido. Al parecer, ni las pruebas in vivo (epicutáneas o intradérmicas), ni los estudios in vitro (test de transformación linfocitaria o de citotoxicidad linfocitaria inducida por fármacos) proporcionan resultados concluyentes (14).

Aunque no está estandarizado el tratamiento de todas estas reacciones adversas secundarias a la terapia con minociclina, se recomienda la interrupción del tratamiento con dicho fármaco como primera medida, mientras que el uso de corticoides sistémicos a dosis aproximadas de 0,5-1 mg/kg/día ha demostrado ser eficaz en la rápida resolución del cuadro clínico, así como en la pronta normalización de las pruebas de laboratorio. Se recomienda mantener el tratamiento corticoideo durante algunas semanas más tras la resolución de los síntomas para prevenir las recidivas que se pueden producir, sobre todo en el caso de las reacciones por hipersensibilidad (20).

En resumen: los pacientes en tratamiento con minociclina pueden desarrollar diferentes reacciones adversas, y debido a la gravedad de algunas de ellas, su reconocimiento precoz puede ser primordial incluso para salvar la vida del enfermo.

Abastract.--Minocycline is a very used drug nowadays that sometimes may produce serious adverse reactions with involvement of skin and internal organs that must be known by dermatologists.

We report herein the case of a 20 year-old female that 12 days after the onset of minocycline treatment for acne (100 mg/day) presented an almost erythrodermic widespread morbilliform exanthem, lymphadenopathy, dyspnea, cough and general discomfortness. Further explorations showed high levels of transaminases, hypoxemia, and a reticulonodular infiltrate in both lung fields at chest radiograph compatible with pneumonitis. Three skin biopsy specimens were taken. The histopathology study showed findings that suggested the diagnosis of adverse reaction to drugs. Direct immunofluorescence was negative. Prednisone (30 mg/day) was given and the patient dramatically improved of her symptoms and signs in a few weeks.

Querol Nasarre I, Córdoba Iturriagogoitia A, Ayensa Calvo J, Monzón Muñoz FJ, Vergara Gómez E. Serious drug hipersensitivity reaction induced by minocycline. Actas Dermosifiliogr 1998; 89:117-120

Key words: Mynocicline. Adverse reaction. Hypersensibility. Drugs. Antibiotics.

BIBLIOGRAFÍA

1. Kucers A, McK Bennett N. The use of antibiotics. 3rd ed. London: Heinemann Medical Books, 1982:592-642.

2. Goodman A, Goodman LS, Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 3.a ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana, 1982.

3. Knowles SR, Shapiro L, Shear NH. Serious adverse reactions induced by minocycline. Arch Dermatol 1996;132: 934-9.

4. Bridges A, Graziano F, Calhoun W, Reizner G. Hyperpigmentation, neutrophilic alveolitis and erythema nodosum resulting from minocycline therapy. J Am Acad Dermatol 1990; 22:959-62.

5. Shear N, Spielberg S. Anticonvulsant hypersensivity syndrome: in vitro assessment of risk. J Clin Invest 1989; 82:1826-32.

6. Parneix -Spake A, Bastuji-Garin S, Lobut JB, Erner J, Guyet-Rousset P, Roujeau JC. Minocycline as possible cause of severe and protracted hipersensitivity drug reaction. Arch Dermatol 1995;131:490-91.

7. Andersen WK, Feingold DS. Adverse drug interactions clinically important for the dermatologist. Arch Dermatol 1995;131:468-73.

8. Malcolm A, Heap T, Eckstein R, Lunzer M. Minocycline-induced liver injury. Hepatology 1995;22:452A

9. Davies M, Kersey P. Acute hepatitis and exfoliative dermatitis associated with minocycline. BMJ 1989;298:1523-4.

10. Bridges AJ. Minocycline-induced pneumonia. Ann Intern Med 1993;118;9:749-50.

11. Guillon JM, Joly P, Autrum B et al. Minocycline induced cell mediated hypersensitivity pneumonitis. Ann Intern Med 1992;117:476-81.

12. Bando T, Fujimura M, Noda Y, Hirose Jl, Ohta G, Matsuda T. Minocycline-induced pneumonitis with bilateral hiliar limphadenophaty and pleural effusion. Intern Med 1994; 33:177-9.

13. Gupta A, Eggo M, Uetrecht J et al. Drug-induced hypothyroidism: the thyroid as a target organ in hypersensitivity reactions to anticonvulsants and sulfonamides. Clin Pharmacol Ther 1992;51:56-57.

14. Kauffman D, Pichler W, Beer J. Severe episode of high fever with rash, Iymphaden opathy, neutropenia and eosinophilia after minocycline therapy for acne. Arch Intern Med 1994;154:1983-4.

15. Matsuura T, Shimizu Y, Fujimoto H, Miyukazi T, Kano S. Minocycline-related lupus. Lancet 1993;340:1553.

16. Byrne PAC, Williams BD, Pritchard MH. Minocycline-related lupus. Br J Rheumathol 1994;33:674-6.

17. Gendi N, Bowman S, Mowat A. Lupus-like syndrome in patients treated for acne. Br J Rheumathol 1995;34:584-85.

18. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994;331:1272-85.

19. Puyana J, Ureña V, Quirce S, Fernández-Rivas M, Cuevas M, Fraj J. Serum-sickness like syndrome associated with minocycline therapy. Allergy 1990;45:313-5.

20. Wolkenstein P, Revuz J. Drug-induced severe skin reactions: incidence, management and prevention. Drug Safety 1995; 13:56-8.