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principalmente aminopenicilinas&#44; macr&#243;lidos y terbinafina&#44; figuran entre los agentes implicados con mayor frecuencia&#44; si bien se han descrito ejemplos de PEAG asociada a una numerosa lista de f&#225;rmacos &#40;alopurinol&#44; inhibidores de la COX-2&#44; omeprazol o anticomiciales&#44; entre otros&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Presentamos un caso de PEAG desarrollado en el contexto de la administraci&#243;n de diltiazem&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una paciente de 84 a&#241;os&#44; con historia de hipertensi&#243;n arterial de larga evoluci&#243;n y fibrilaci&#243;n auricular&#44; que fue admitida en nuestro centro por un episodio de descompensaci&#243;n de insuficiencia cardiaca&#46; Negaba antecedentes de psoriasis&#46; Su tratamiento habitual inclu&#237;a furosemida&#44; verapamilo&#44; omeprazol y acenocumarol&#46; En el momento del ingreso&#44; el verapamilo fue sustituido por diltiazem &#40;60 mg diarios&#41;&#44; sin otros cambios en su tratamiento&#46; A los 11 d&#237;as de hospitalizaci&#243;n la paciente desarroll&#243; una erupci&#243;n eritematosa en tronco&#44; abdomen e ingles&#44; que r&#225;pidamente se cubri&#243; de numerosos elementos pustulosos&#44; no foliculares y parcialmente confluentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Asociaba fiebre y malestar general&#44; sin afectaci&#243;n de superficies mucosas&#46; Anal&#237;ticamente destacaba la presencia de leucocitosis &#40;20&#44;4 &#215; 10<span class="elsevierStyleSup">9</span> c&#233;lulas&#47;l&#44; con un 87 &#37; de neutr&#243;filos&#41;&#46; El estudio microbiol&#243;gico fue negativo&#46; La histolog&#237;a cut&#225;nea revel&#243; m&#250;ltiples p&#250;stulas subc&#243;rneas en diferentes estadios evolutivos&#44; constituidas por neutr&#243;filos y acompa&#241;adas de un infiltrado linfoc&#237;tico perivascular y perianexial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Con el diagn&#243;stico de presunci&#243;n de PEAG inducida por diltiazem se suspendi&#243; dicho f&#225;rmaco&#46; La fiebre cedi&#243; en 48 horas y se objetiv&#243; una r&#225;pida desaparici&#243;n del exantema al cabo de pocos d&#237;as&#44; con una m&#237;nima descamaci&#243;n acompa&#241;ante&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista cl&#237;nico la PEAG se caracteriza por el s&#250;bito desarrollo de una erupci&#243;n pustulosa&#44; de predominio en tronco y grandes pliegues&#44; sobre un eritema difuso y edematoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Suele acompa&#241;arse de manifestaciones sist&#233;micas &#40;fiebre&#44; leucocitosis o insuficiencia renal&#41;&#44; si bien el compromiso vital resulta excepcional&#46; La afectaci&#243;n mucosa es infrecuente y limitada a la cavidad oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Roujeau propuso en 1991 una serie de criterios cl&#237;nico-histol&#243;gicos para establecer su diagn&#243;stico&#44; entre los que se incluye la evoluci&#243;n aguda del exantema con resoluci&#243;n completa en menos de 15 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En el diagn&#243;stico diferencial figura la psoriasis pustulosa generalizada &#40;PPG&#41; de von Zumbusch&#44; as&#237; como otras formas graves de toxicidad cut&#225;nea&#44; como el eritema exudativo multiforme mayor &#40;EEMM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4</span></a>&#46; Histol&#243;gicamente&#44; la PEAG cursa con p&#250;stulas espongiformes y colecciones de neutr&#243;filos de localizaci&#243;n subc&#243;rnea&#44; con edema papilar y necrosis focal de queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span></a>&#46; La ausencia de afectaci&#243;n ecrina o de cambios vacuolares en la uni&#243;n dermo-epid&#233;rmica&#44; frecuentes en el EEMM&#44; orienta hacia el diagn&#243;stico de PEAG&#46; El diagn&#243;stico diferencial con la PPG ofrece m&#225;s dificultades&#44; si bien la mayor duraci&#243;n del exantema y la ausencia de una historia medicamentosa reciente apuntar&#237;an hacia esta &#250;ltima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Aunque la etiolog&#237;a de la PEAG resulta desconocida&#44; la demostraci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de una respuesta linfoproliferativa espec&#237;fica a f&#225;rmacos&#44; as&#237; como la frecuente positividad de las pruebas epicut&#225;neas en estos pacientes&#44; sugieren un proceso mediado por linfocitos T&#44; habi&#233;ndose postulado la existencia de un mecanismo etiopatog&#233;nico com&#250;n entre esta entidad y la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el 5 &#37; de los pacientes que reciben tratamiento con diltiazem presentan alg&#250;n tipo de fen&#243;meno adverso dosis-dependiente &#40;cefalea&#44; edemas o bloqueos aur&#237;culoventriculares&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La toxicidad cut&#225;nea&#44; por su parte&#44; comprende un amplio espectro de manifestaciones&#58; prurito&#44; urticaria&#44; exantema maculopapular y&#44; m&#225;s raramente&#44; petequial&#44; fotosensibilidad&#44; EEMM&#44; necrolisis epid&#233;rmica t&#243;xica o vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a>&#46; La exposici&#243;n al diltiazem constituye una causa infrecuente&#44; aunque bien documentada&#44; de PEAG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;11</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> resume las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y evolutivas de los 13 casos comunicados hasta la fecha en la literatura en lengua inglesa o castellana&#44; incluyendo el presente &#40;b&#250;squeda en PubMed con las palabras clave &#171;diltiazem&#187; o <span class="elsevierStyleItalic">&#171;calcium-channel blocker&#187;</span> y &#171;pustulosis&#187; o &#171;AGEP&#187;&#41;&#46; Su revisi&#243;n demuestra un marcado predominio femenino &#40;relaci&#243;n hombre&#58;mujer de 2&#58;11&#41;&#46; El intervalo de aparici&#243;n de los s&#237;ntomas oscila entre las 24 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y las tres semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> tras la introducci&#243;n del diltiazem &#40;media de 11&#44;4 &#177; 5&#44;5 d&#237;as&#41;&#46; Una vez suspendido&#44; la resoluci&#243;n completa del exantema tiene lugar al cabo de 7&#44;3 &#177; 2&#44;4 d&#237;as&#46; Los casos en los que se document&#243; la reintroducci&#243;n accidental del f&#225;rmaco constituyen una de las evidencias m&#225;s definitivas a favor de la implicaci&#243;n del diltiazem como desencadenante del cuadro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; La realizaci&#243;n de pruebas epicut&#225;neas constituye una alternativa v&#225;lida a la hora de confirmar dicha asociaci&#243;n&#44; pues se han demostrado resultados positivos en todos los casos en los que se ha llevado a cabo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;7&#44;9</span></a>&#46; En conclusi&#243;n&#44; los agentes bloqueadores de los canales del calcio y&#44; en especial&#44; el diltiazem&#44; deben ser considerados como potenciales desencadenantes de un cuadro de PEAG&#46; La positividad de las pruebas epicut&#225;neas permitir&#237;a documentar el diagn&#243;stico en los casos de presentaci&#243;n cl&#237;nica at&#237;pica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Autor&#44; a&#241;o &#40;referencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edad&#47; sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dosis de diltiazem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#237;as hasta aparici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#237;as hasta resoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Observaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lambert et al&#44; 1988<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">77&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60 mg&#47;8 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reexposici&#243;n accidental al cabo de 5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Janier et al&#44; 1993<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">83&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="right" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="right" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#225;nchez et al&#44; 1994<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67&#47;V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="right" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Wakelin y James&#44; 1995<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90 mg&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fue necesario tratamiento con metotrexato&#46; PE positiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="right" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Blodgett et al&#44; 1997<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="right" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vicente-Calleja et al&#44; 1997<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">71&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100 mg&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#171;Escasos&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PE positiva a los 2 meses de la resoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="right" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Knowles et al&#44; 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&#47;V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">120 mg&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fue necesario tratamiento con esteroides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Jan et al&#44; 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">82&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">200 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Episodios previos de erupci&#243;n pustulosa tras diltiazem&#46; PE positiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arroyo et al&#44; 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">47&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Girardi et al&#44; 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">72&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Correlaci&#243;n entre PE y la respuesta linfoproliferativa <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gesierich et al&#44; 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#171;Escasos&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PE positiva a los 3 meses de la resoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Presente caso&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60 mg&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Cartas científico-clínicas
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Pustulosis exantemática aguda generalizada inducida por diltiazem: presentación de un caso y revisión de la literatura
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M. Fernández-Ruiza,
Autor para correspondencia
mario_fdezruiz@yahoo.es

Mario Fernández Ruiz. Secretaría del Servicio de Medicina Interna (planta 13). Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. de Córdoba, s/n. 28041 Madrid. España.
, F. López-Medranob, F. García-Ruiza, J.L. Rodríguez-Peraltoc
a Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España
b Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España
c Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España
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Tabla 1. Revisión de los 13 casos de pustulosis exantemática aguda generalizada inducida por diltiazem comunicados en la literatura
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Sr. Director:

El término pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), introducido por Beylot en 1980, define una forma infrecuente de hipersensibilidad cutánea caracterizada por la aparición de múltiples pústulas estériles, puntiformes, no foliculares, agrupadas sobre un fondo eritematoso1. Si bien algunos casos de PEAG han sido atribuidos a infección por enterovirus o a exposición al mercurio, en el 90 % de las ocasiones constituye una reacción cutánea de naturaleza medicamentosa1. Los antimicrobianos, principalmente aminopenicilinas, macrólidos y terbinafina, figuran entre los agentes implicados con mayor frecuencia, si bien se han descrito ejemplos de PEAG asociada a una numerosa lista de fármacos (alopurinol, inhibidores de la COX-2, omeprazol o anticomiciales, entre otros)2,3. Presentamos un caso de PEAG desarrollado en el contexto de la administración de diltiazem.

Se trata de una paciente de 84 años, con historia de hipertensión arterial de larga evolución y fibrilación auricular, que fue admitida en nuestro centro por un episodio de descompensación de insuficiencia cardiaca. Negaba antecedentes de psoriasis. Su tratamiento habitual incluía furosemida, verapamilo, omeprazol y acenocumarol. En el momento del ingreso, el verapamilo fue sustituido por diltiazem (60 mg diarios), sin otros cambios en su tratamiento. A los 11 días de hospitalización la paciente desarrolló una erupción eritematosa en tronco, abdomen e ingles, que rápidamente se cubrió de numerosos elementos pustulosos, no foliculares y parcialmente confluentes (fig. 1). Asociaba fiebre y malestar general, sin afectación de superficies mucosas. Analíticamente destacaba la presencia de leucocitosis (20,4 × 109 células/l, con un 87 % de neutrófilos). El estudio microbiológico fue negativo. La histología cutánea reveló múltiples pústulas subcórneas en diferentes estadios evolutivos, constituidas por neutrófilos y acompañadas de un infiltrado linfocítico perivascular y perianexial (fig. 2). Con el diagnóstico de presunción de PEAG inducida por diltiazem se suspendió dicho fármaco. La fiebre cedió en 48 horas y se objetivó una rápida desaparición del exantema al cabo de pocos días, con una mínima descamación acompañante.

Figura 1.

Erupción eritemato-edematosa con múltiples pústulas de pequeño tamaño, parcialmente confluentes, distribuidas por el tronco y las extremidades superiores (A) e inferiores (B).

(0.13MB).
Figura 2.

Biopsia cutánea que demuestra múltiples pústulas de localización subcórnea, con áreas de espongiosis focal y un moderado infiltrado linfocitario perianexal (hematoxilina-eosina, ×40; detalle, ×100).

(0.23MB).

Desde un punto de vista clínico la PEAG se caracteriza por el súbito desarrollo de una erupción pustulosa, de predominio en tronco y grandes pliegues, sobre un eritema difuso y edematoso2. Suele acompañarse de manifestaciones sistémicas (fiebre, leucocitosis o insuficiencia renal), si bien el compromiso vital resulta excepcional. La afectación mucosa es infrecuente y limitada a la cavidad oral1. Roujeau propuso en 1991 una serie de criterios clínico-histológicos para establecer su diagnóstico, entre los que se incluye la evolución aguda del exantema con resolución completa en menos de 15 días4. En el diagnóstico diferencial figura la psoriasis pustulosa generalizada (PPG) de von Zumbusch, así como otras formas graves de toxicidad cutánea, como el eritema exudativo multiforme mayor (EEMM)1,2,4. Histológicamente, la PEAG cursa con pústulas espongiformes y colecciones de neutrófilos de localización subcórnea, con edema papilar y necrosis focal de queratinocitos2,4. La ausencia de afectación ecrina o de cambios vacuolares en la unión dermo-epidérmica, frecuentes en el EEMM, orienta hacia el diagnóstico de PEAG. El diagnóstico diferencial con la PPG ofrece más dificultades, si bien la mayor duración del exantema y la ausencia de una historia medicamentosa reciente apuntarían hacia esta última4. Aunque la etiología de la PEAG resulta desconocida, la demostración in vitro de una respuesta linfoproliferativa específica a fármacos, así como la frecuente positividad de las pruebas epicutáneas en estos pacientes, sugieren un proceso mediado por linfocitos T, habiéndose postulado la existencia de un mecanismo etiopatogénico común entre esta entidad y la psoriasis1,5.

Hasta el 5 % de los pacientes que reciben tratamiento con diltiazem presentan algún tipo de fenómeno adverso dosis-dependiente (cefalea, edemas o bloqueos aurículoventriculares)3. La toxicidad cutánea, por su parte, comprende un amplio espectro de manifestaciones: prurito, urticaria, exantema maculopapular y, más raramente, petequial, fotosensibilidad, EEMM, necrolisis epidérmica tóxica o vasculitis1,6. La exposición al diltiazem constituye una causa infrecuente, aunque bien documentada, de PEAG1–11. La tabla 1 resume las características clínicas y evolutivas de los 13 casos comunicados hasta la fecha en la literatura en lengua inglesa o castellana, incluyendo el presente (búsqueda en PubMed con las palabras clave «diltiazem» o «calcium-channel blocker» y «pustulosis» o «AGEP»). Su revisión demuestra un marcado predominio femenino (relación hombre:mujer de 2:11). El intervalo de aparición de los síntomas oscila entre las 24 horas9 y las tres semanas7 tras la introducción del diltiazem (media de 11,4 ± 5,5 días). Una vez suspendido, la resolución completa del exantema tiene lugar al cabo de 7,3 ± 2,4 días. Los casos en los que se documentó la reintroducción accidental del fármaco constituyen una de las evidencias más definitivas a favor de la implicación del diltiazem como desencadenante del cuadro8,9. La realización de pruebas epicutáneas constituye una alternativa válida a la hora de confirmar dicha asociación, pues se han demostrado resultados positivos en todos los casos en los que se ha llevado a cabo1,2,7,9. En conclusión, los agentes bloqueadores de los canales del calcio y, en especial, el diltiazem, deben ser considerados como potenciales desencadenantes de un cuadro de PEAG. La positividad de las pruebas epicutáneas permitiría documentar el diagnóstico en los casos de presentación clínica atípica.

Tabla 1.

Revisión de los 13 casos de pustulosis exantemática aguda generalizada inducida por diltiazem comunicados en la literatura

Paciente  Autor, año (referencia)  Edad/ sexo  Dosis de diltiazem  Días hasta aparición  Días hasta resolución  Observaciones 
Lambert et al, 19888  77/M  60 mg/8 h  10  Reexposición accidental al cabo de 5 meses 
Janier et al, 19933  83/M  ND   
  80/M  ND  15  10   
Sánchez et al, 199410  67/V  ND  16   
Wakelin y James, 19951  58/M  90 mg/12 h  10  Fue necesario tratamiento con metotrexato. PE positiva 
Blodgett et al, 19974  65/M  ND  14   
Vicente-Calleja et al, 19977  71/M  100 mg/12 h  21  «Escasos»  PE positiva a los 2 meses de la resolución 
Knowles et al, 19986  48/V  120 mg/24 h  10  12  Fue necesario tratamiento con esteroides 
Jan et al, 19989  82/M  200 mg  24 h  ND  Episodios previos de erupción pustulosa tras diltiazem. PE positiva 
10  Arroyo et al, 200211  47/M  ND  ND  ND   
11  Girardi et al, 20055  72/M  ND  ND  ND  Correlación entre PE y la respuesta linfoproliferativa in vitro 
12  Gesierich et al, 20062  60/M  ND  14  «Escasos»  PE positiva a los 3 meses de la resolución 
13  Presente caso, 2008  84/M  60 mg/12 h  11   

M: mujer; ND: no disponible; PE: prueba epicutánea; V: varón.

Conflicto de intereses

Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.

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