La introducción de los fármacos biológicos en el tratamiento de la psoriasis se ha acompañado de un enorme esfuerzo investigador y divulgativo, que ha puesto a disposición de los dermatólogos una enorme cantidad de información de gran calidad, procedente de ensayos clínicos multicéntricos pivotales1,2. Esta información es revisada y evaluada de forma periódica en estudios de metaanálisis que suponen un salto cualitativo en cuanto al rigor informativo3–5. Sin embargo, y a pesar de los estrictos requisitos que preceden a cualquiera de estas publicaciones, los ensayos clínicos plantean situaciones y limitaciones que a menudo los alejan de la práctica clínica diaria. La reciente resolución de la EMEA (European Medicines Agency) con respecto a la suspensión de efalizumab, ocurrida en febrero del año 2009, ha supuesto una situación excepcional. De este modo, la suspensión forzosa de este fármaco en un corto periodo de tiempo, por razones ajenas a la respuesta terapéutica y de forma independiente a la evolución observada en cada paciente, ha proporcionado una oportunidad única para comprobar el curso de un grupo de individuos en cuya selección no intervinieron los filtros ni los sesgos habituales de los estudios pivotales. La evaluación de su perfil clínico, evolución durante el tratamiento y tras su suspensión permitirá conocer no sólo las características de los pacientes con psoriasis moderada y grave en tratamiento con fármacos biológicos en nuestro medio, sino también el curso evolutivo de la enfermedad al suspender efalizumab en relación con las distintas estrategias terapéuticas adoptadas, y de esta manera, compararlo con el esperado a partir de los estudios clínicos pivotales.

El objetivo principal consistió en evaluar el curso de la psoriasis al suspender el tratamiento con efalizumab, en particular con respecto al desarrollo de recaída y rebote, y estudiar su posible asociación estadística con respecto a diversas variables epidemiológicas, relacionadas con el curso del tratamiento y con la actitud adoptada al suspender el fármaco.

Como objetivos secundarios se planteó investigar el perfil clínico y epidemiológico de los pacientes tratados con efalizumab en nuestro medio, identificando factores pronósticos de respuesta terapéutica y del desarrollo de efectos secundarios relacionados con la psoriasis, así como contrastar el curso clínico de la psoriasis a corto y medio plazo tras la suspensión de efalizumab en relación con diversos parámetros clínicos y al curso evolutivo durante el tratamiento. Finalmente, se estudió la posibilidad de diferencias epidemiológicas, clínicas o pronósticas en función del tiempo de tratamiento con efalizumab.

Se trata de un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico. La recogida de los datos se llevó a cabo a través de un cuestionario remitido a los miembros del Grupo Español de Psoriasis. Este consistió en una tabla que incluía datos referidos al perfil epidemiológico del paciente, al curso del mismo durante y después del tratamiento con efalizumab y a la evolución de la psoriasis al suspender el tratamiento a las 12 y 24 semanas. Asimismo, se recogieron las estrategias planteadas por los dermatólogos una vez suspendido efalizumab con vistas a minimizar el impacto de esta actuación.

Para evaluar la respuesta a efalizumab se utilizó el porcentaje de mejoría del PASI en el momento de la suspensión con respecto al PASI al inicio del tratamiento. Se clasificaron los pacientes en función de la respuesta a efalizumab en tres categorías: buenos, moderados y no respondedores. Los pacientes en los que la mejoría del PASI fue superior al 75% se etiquetaron de buenos respondedores. Por el contrario, aquellos en los que la mejoría se situaba entre el 50 y el 75% se clasificaron como respondedores moderados, y los pacientes con mejoría inferior al 50% como no respondedores. En algunos puntos de los resultados y la discusión se agrupó a aquellos pacientes con respuesta buena y moderada bajo el epígrafe de «respuesta satisfactoria», en consonancia con esta consideración en algunos estudios pivotales. Con respecto a los efectos adversos ocurridos durante el tratamiento se tuvieron en cuenta en particular aquellos definidos como «relacionados con la psoriasis»: la erupción papular transitoria y la exacerbación inflamatoria generalizada6.

Las actuaciones terapéuticas de los dermatólogos al suspender el tratamiento se clasificaron en: a) suspensión brusca de efalizumab y seguimiento clínico («ver y observar»); y b) suspensión brusca de efalizumab con inicio inmediato de otro tratamiento sistémico sin transición ninguna, o superposición de efalizumab con otro fármaco antes de su suspensión definitiva.

Los parámetros evaluados tras la suspensión del tratamiento fueron el desarrollo de rebote y/o de recaída, así como el PASI medio a las 12 y 24 semanas. La recaída ha sido definida por la NPF (National Psoriasis Foundation) como la pérdida del 50% de la mejoría del PASI respecto al PASI basal en pacientes respondedores. De forma adicional, en los ensayos clínicos pivotales se consideró recaída sólo cuando esta pérdida ocurría en las primeras 12 semanas después de la suspensión de efalizumab6–8. Teniendo en cuenta la dificultad de homogeneizar este concepto entre todos los autores, y el carácter retrospectivo del estudio, se tuvo en cuenta la primera acepción. El rebote se conoce como el desarrollo de un PASI superior al 125% respecto al PASI basal, el cambio de morfología de la psoriasis o el desarrollo de artritis en pacientes que no la presentaban previamente, dentro los tres primeros meses tras la suspensión de efalizumab6,9. Se recogieron asimismo las estrategias terapéuticas ante los acontecimientos adversos relacionados con efalizumab, así como ante el desarrollo de recaída o rebote.

Para evaluar el curso de la psoriasis a las 12 y a las 24 semanas se tuvo en cuenta la determinación del PASI y BSA (Body Surface Area; porcentaje de área de piel afecta por psoriasis) en este momento. Estos resultados se contrastaron con el PASI al inicio y final del tratamiento con efalizumab.

La introducción de los fármacos biológicos ha modificado de forma profunda el manejo de los pacientes con psoriasis moderada-grave en nuestro medio.

El presente estudio, en el que se recoge de manera retrospectiva una muestra significativa de pacientes procedentes de 12 centros hospitalarios nacionales, resulta ilustrativo no sólo por la descripción de la evolución de la psoriasis con el tratamiento, sino también porque permite comprobar el perfil de los pacientes con psoriasis moderada y grave incluidos —al menos durante el periodo histórico recogido— en tratamiento biológico en nuestro ámbito. En este trabajo pudimos comprobar diferencias significativas entre las perspectivas procedentes de los estudios pivotales y el comportamiento del fármaco en la práctica clínica, en particular en el perfil de seguridad.

Desde un punto de vista epidemiológico debe destacarse el peso medio de los pacientes, significativamente inferior al de otras series1,11. Teniendo en cuenta que el sexo de los pacientes no fue una variable recogida, puede haber sesgos en este punto. En su mayoría se trataba de pacientes con psoriasis en placas, circunstancia que puede explicarse por la indicación en la ficha técnica del fármaco1. Sin embargo, debe destacarse la indicación en pacientes con psoriasis palmoplantar en un 6%. Esta circunstancia se justifica probablemente por la existencia de varios artículos en los que se preconizaba, en casos esporádicos y pequeñas series, la utilidad de efalizumab en esta difícil variante clínica de psoriasis, habiéndose puesto en marcha incluso un ensayo clínico específico que fue abortado coincidiendo con la suspensión del fármaco12–15. Otros antecedentes, como el PASI medio al inicio del tratamiento, la elevada incidencia de tratamientos sistémicos previos o la baja prevalencia de artropatía psoriásica se correspondían bien con la indicación del fármaco restringida a las manifestaciones cutáneas de la psoriasis —y no a la artropatía— y con los requisitos solicitados por la EMEA para la prescripción del fármaco1. La preferencia en cuanto a los fármacos sistémicos previos se corresponde con los habituales en nuestro medio, registrados en la base de datos BIOBADADERM16. La ausencia en la historia clínica de los pacientes de otros fármacos biológicos resulta fácilmente explicable en el contexto histórico, ya que efalizumab fue uno de los primeros del nuevo grupo de fármacos biológicos disponibles.

El tiempo medio de tratamiento del grupo estudiado fue de 18 meses, aunque algunos de los pacientes fueron tratados durante varios años. Teniendo en cuenta que las perspectivas de respuesta del fármaco resultaban máximas hacia los 6 meses de tratamiento, es lógico pensar que existe un claro sesgo de selección, ya que la mayor parte de los pacientes reclutados eran «buenos respondedores», mientras que los respondedores moderados y, en particular los no respondedores, habían sido trasladados en su mayoría hacia otras alternativas terapéuticas a los pocos meses de iniciar efalizumab. Esta circunstancia justifica probablemente que el porcentaje de respondedores en nuestra serie sea superior al observado tanto en series clínicas como en estudios pivotales1,17–20. En el estudio estadístico, un mayor PASI inicial se asoció a una mayor probabilidad de responder de forma satisfactoria. Este dato, aparentemente paradójico, puede explicarse si se tiene en cuenta que la diana para ello (PASI 75, esto es, mejoría del 75% del PASI con respecto al inicial) es más difícil de obtener si la afectación inicial es reducida.

Con vistas a limitar el impacto de este sesgo los pacientes fueron subclasificados en función del tiempo de tratamiento. Como cabía esperar, la respuesta fue inferior en el subgrupo de los pacientes tratados durante menos de 6 meses, aunque las diferencias no fueron significativas.

Una de las peculiaridades observadas durante el tratamiento con efalizumab fue el desarrollo de los llamados efectos secundarios «relacionados con la psoriasis»21. El más frecuente, y también el más leve, es la erupción papular transitoria. Este es un acontecimiento que se manifiesta típicamente dentro las primeras 4 a 8 semanas de haber iniciado efalizumab, de naturaleza papular, habitualmente afectando áreas previamente no implicadas y localizada de forma preferente en cuello, tórax o flexuras6,22,23. En la presente serie se diagnosticó erupción papular transitoria en el 11% de los pacientes. Esta cifra fue inferior a la esperada, situada entre el 25-33% de los individuos que recibieron efalizumab en los ensayos pivotales. Su curso fue, tal y como se recoge en la literatura, benigno en la mayoría de los pacientes, empleándose para su manejo corticoides tópicos o la simple abstención terapéutica6,22,23. De hecho, la benignidad del proceso hace probable que algunos de los casos más leves no quedasen reflejados en la historia clínica habitual, no sometida en este caso a la rigidez documental propia de los ensayos clínicos. Más infrecuente, aunque mucho más grave, es la exacerbación inflamatoria generalizada, descrita en la presente serie en el 4% de los pacientes (en 6 de 147), casi siempre a costa de un agravamiento inflamatorio de las placas de psoriasis previas, acompañado a veces de la aparición de lesiones en áreas previamente no afectadas. Este porcentaje contrasta con el previsto en los ensayos clínicos pivotales, de entre el 1 y el 3%6. A diferencia de la erupción papular transitoria, la exacerbación inflamatoria generalizada es un efecto adverso grave que se ha considerado más frecuente en los pacientes no respondedores a efalizumab6,24,25. A menudo requiere el empleo de fármacos sistémicos para su manejo y también con frecuencia condiciona la suspensión de efalizumab6. Según esto, resulta remarcable la elevada incidencia de exacerbación inflamatoria generalizada en la presente serie, en la que están sobre-representados los buenos respondedores, y que todavía tendría que ser superior si se hubiese considerado como referencia la población total que recibió efalizumab en algún momento de su enfermedad. De hecho, se observó en un 9,5% de los pacientes con un tiempo de tratamiento superior a los 6 meses, frente al 1,9% de los pacientes que llevaban un tiempo de tratamiento inferior. Sin embargo, las diferencias en cuanto a este efecto adverso en relación con el tiempo de tratamiento solo estuvo cerca de alcanzar el nivel de significación, probablemente por el escaso número absoluto de episodios registrados (p=0,06). Por el contrario, el desarrollo de exacerbación inflamatoria generalizada se asoció, en coherencia con lo descrito en la literatura,con una menor perspectiva de respuesta satisfactoria (p=0,08)6,24,25.

La descripción de la actitud terapéputica del dermatólogo al suspender el fármaco y el desarrollo posterior de rebote o recaída es uno de los puntos más interesantes del trabajo, ya que resulta una situación anómala en la práctica clínica habitual y que simula los condicionantes impuestos por los ensayos clínicos25–27.

En el momento de suspender el tratamiento la mayoría de los facultativos decidieron acompañar la suspensión de efalizumab con el inicio de algún otro tratamiento, bien solapando la suspensión de efalizumab con un fármaco clásico, bien haciendo coincidir la suspensión brusca con el inicio de un nuevo tratamiento. Esta circunstancia es razonable teniendo en cuenta el curso crónico de la psoriasis moderada-grave en la mayor parte de los pacientes. Tanto las pautas de solapamiento como los fármacos sugeridos para ella procedían de la experiencia personal de expertos o de pequeños estudios abiertos con escasa evidencia científica25,26,28. Tanto las semanas de superposición como los fármacos globalmente empleados se correspondieron también con los descritos en estos artículos y resultan coherentes con las perspectivas de inicio de respuesta para los distintos fármacos.

Sin embargo, debe destacarse que hasta en el 39% de los pacientes los dermatólogos decidieron suspender el tratamiento y esperar a la evolución natural. Esta actitud podría tener diversas explicaciones. Por un lado, los resultados de los ensayos clínicos permitían sugerir que la evolución natural era, en la mayor parte de los casos, benigna en los pacientes clasificados como buenos respondedores —la mayoría del presente grupo—, con un periodo de latencia hasta el reinicio de la enfermedad de más de 60 días y una muy baja incidencia de episodios de rebote6,22. Por otro lado, y teniendo en cuenta la gran variabilidad en el índice PASI al inicio del tratamiento, cabe suponer que un porcentaje no despreciable de pacientes presentase una psoriasis moderada y de curso estable, en el que la actitud expectante o el empleo complementario de tratamientos tópicos se estimase como suficiente en un primer momento.

En aquellos casos en los que el facultativo decidió la sustitución de efalizumab por otro agente biológico, la pauta más empleada fue la suspensión brusca y el inicio de un nuevo fármaco, actitud razonable si se tiene en cuenta la escasa evidencia acerca de la seguridad de la superposición de varios fármacos biológicos.

En el estudio estadístico efectuado puede parecer sorprendente que las pautas de superposición o de sustitución terapéutica fuesen más frecuentes en aquellos pacientes con PASI inicial inferior. Sin embargo, es posible que esta última circunstancia no refleje necesariamente una menor gravedad, ya que estos pacientes podrían estar en tratamiento activo con otros fármacos clásicos de forma previa a recibir efalizumab, decidiéndose el paso al fármaco biológico por comorbilidades, por respuesta insuficiente o por riesgo de toxicidad acumulada.

No se encontró ninguna relación estadística entre la actitud adoptada y los distintos parámetros clínicos evaluados, circunstancia que hace difícil establecer qué prioridades emplearon los dermatólogos responsables para tomar esta decisión.

Como datos más relevantes del presente estudio debemos destacar la elevada incidencia de fenómeno de rebote y recaída al suspender el tratamiento.

De este modo, hasta uno de cada tres pacientes presentó un episodio de rebote al suspender el tratamiento, que en la mayoría consistió en un cambio de morfología, también observado en otra serie de reciente publicación29, así como en una extensión superior a la psoriasis inicial. El fenómeno de rebote es una complicación descrita como posible, aunque infrecuente, tras la suspensión del tratamiento con efalizumab, cuya incidencia en su conjunto se había considerado del 14% en ensayos pivotales6,22. Sin embargo, este riesgo se describió como más probable en los malos respondedores, grupo en el que esta posibilidad se acercaba al 25%6. Por este motivo es especialmente significativa la elevada incidencia de rebote en nuestro grupo (33%), el cual estaba representado en su mayoría por buenos respondedores, y en los que en un 60% se llevaron a cabo actuaciones con vistas a minimizar esta posibilidad. Este dato es coherente con el estudio estadístico efectuado, según el cual ninguno de los parámetros clínicos evaluados ni la actitud terapéutica escogida por el dermatólogo permitió predecir el desarrollo de este efecto adverso, aunque fue más frecuente cuando la actitud fue expectante al suspender el tratamiento. Tampoco se hallaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al rebote o a la recaída en función del tiempo de tratamiento.

Mientras que la evaluación a las 12 semanas indica una pérdida de respuesta con respecto al PASI al suspender el tratamiento con efalizumab, aquel vuelve a reducirse a las 24 semanas, de forma presumible por la adición de nuevos fármacos. El PASI al inicio del tratamiento con efalizumab no fue un factor que condicionara la posterior evolución de la psoriasis a las 12 y a las 24 semanas de la retirada de efalizumab, como tampoco lo fue, en su conjunto, la respuesta o no a efalizumab. La variedad de fármacos empleados y lo heterogéneo de las pautas impide evaluar si algún fármaco en particular permitió mejores resultados que el resto, si bien los resultados a corto plazo —12 semanas— fueron algo mejores cuando se emplearon fármacos biológicos.

Sea como fuere, y de forma indistinta al fármaco y estrategia empleados, el control de la psoriasis a las 24 semanas desde la suspensión de efalizumab fue comparable, e incluso superior, al obtenido con este último (porcentaje de pacientes con al menos un PASI 50 de 82,45 vs 73%), circunstancia que permite comprobar la validez de los diversos recursos terapéuticos disponibles para los dermatólogos para el control de la psoriasis moderada y grave.

De los resultados de nuestro estudio destacan, en particular, una incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la psoriasis durante el tratamiento con efalizumab y un desarrollo de rebote tras la suspensión del mismo superior a lo esperado.

De ello puede deducirse que los estudios pivotales, aun cuando resultan de indudable valor y peso científico, no siempre predicen con fidelidad, bien por el perfil de los pacientes incluidos, por su diseño o por el limitado seguimiento, los resultados observados en la práctica clínica.

Abbott Laboratories ha contribuido en el trabajo a través de la financiación del estudio estadístico. Sin embargo, este estudio ha sido realizado por una empresa independiente. Abbot no ha tenido conocimiento ni ha participado en la elaboración de los datos presentados en este manuscrito de forma previa a su publicación.

José M. Carrascosa, Carlos Ferrándiz, Eduardo Fonseca, Isabel Belinchón, José L. López Estebaranz, Gregorio Carretero, Marta Ferrán, Manuel Sánchez-Regaña, Esteban Daudén y Lluís Puig han recibido honorarios en concepto de conferenciantes y/o asesores y/o como investigadores en ensayos clínicos esponsorizados por algunas de las siguientes compañías: Merck-Serono, Wyeth Pharmaceuticals (Pfizer), Schering-Plough, Abbott, Janssen, Novartis, Leo Pharma, Amgen, Astellas, Biogen, Centocor Ortho Biotech Inc., Galderma, Glaxo, Stiefel, 3M y Celgene.

Los demás autores no presentan ningún potencial conflicto de intereses con el contenido del presente trabajo.