La regresión espontánea de tumores es uno de los fenómenos más fascinantes y a la vez intrigantes que se pueden observar en medicina. Este raro suceso ha sido descrito en prácticamente todos los tipos de cánceres, y frecuentemente en neoplasias melanocíticas cutáneas, tanto benignas como malignas, en las que el fenómeno es más evidente por la pérdida de pigmento1–3. En la inducción de la regresión están potencialmente implicados múltiples mecanismos, entre los que destacan la respuesta inmune, la apoptosis, la inhibición de la angiogénesis, la diferenciación terminal celular y la crisis genómica4–6.

Clásicamente, la pérdida de pigmentación de las lesiones melanocíticas se ha asociado a la presencia de un halo blanquecino perilesional. En los últimos años se han documentado mecanismos de despigmentación diferentes al halo nevo, en especial en lo referente a nevos congénitos gigantes o melanomas7–11. La despigmentación de nevos melanocíticos sin halo se ha descrito de forma muy excepcional en la literatura12,13. Por otro lado, la introducción de la dermatoscopia digitalizada, técnica cuyo uso se está generalizando en la práctica clínica dermatológica, ha permitido realizar un seguimiento más estrecho de los pacientes con múltiples nevos melanocíticos, y mejorar los conocimientos morfológicos de las lesiones pigmentadas, sobre todo desde un punto de vista dinámico14,15. Gracias a este tipo de aparatos es posible disponer de un control evolutivo de las mismas. De este modo, se pueden apreciar cambios morfológicos en los nevos, tanto transitorios como permanentes, y es posible identificar mecanismos de despigmentación diferentes al halo nevo.

El objetivo de este estudio fue analizar la correlación entre los hallazgos clínicos y dermatoscópicos a estudio, y establecer el valor de la dermatoscopia para identificar posibles marcadores de involución completa de lesiones melanocíticas.

Se trata de un estudio observacional, descriptivo y prospectivo, que se llevó a cabo durante un período de 5 años (desde 2005 a 2009), en el que se analizaron lesiones melanocíticas pertenecientes a pacientes controlados de forma periódica en la unidad de dermatoscopia digitalizada de nuestro Servicio de Dermatología. Los pacientes se revisaban en períodos de 3 a 6 meses, ya que se trataba de pacientes controlados por presentar múltiples nevos o nevos atípicos. Se incluyeron en el mismo los nevos melanocíticos de los que disponemos de seguimiento, que habían sufrido una pérdida de pigmentación permanente, ya fuera total o parcial. Se excluyeron las lesiones en las que el paciente refería un antecedente traumático, aquellas en las que se apreció clínicamente un halo blanquecino durante el proceso de despigmentación y las que presentaron zonas de regresión en la primera visita, ya que estas fueron extirpadas inicialmente. Las lesiones fueron revisadas por tres dermatólogos con experiencia en dermatoscopia (JMM, MR, VL).

Se recogieron los datos correspondientes a las siguientes variables: sexo y edad de los pacientes, localización de la lesión, tiempo que tardó en producirse la despigmentación (meses) y varias características dermatoscópicas de la misma. Los datos dermatoscópicos analizados se obtuvieron a partir del análisis de las lesiones pigmentadas con la videocámara del aparato de dermatoscopia digitalizada Fotofinder® (FotoFinder Systems GMBH, Bad Birnbach, Alemania).

Los parámetros dermatoscópicos valorados en cada lesión correspondieron al patrón estructural predominante en el nevo (globular, reticulado, homogéneo, paralelo o combinación de los anteriores), y a las características relacionadas con el proceso de despigmentación (si esta fue total o parcial, si se produjo de forma homogénea o heterogénea, o si durante el mismo se apreció pérdida de estructura y del pigmento [fibrosis], aparición de estructuras vasculares [proliferación vascular], puntos azul grises [melanofagia] o halo dermatoscópico).

El criterio que se utilizó para decidir que un nevo con regresión parcial ya había terminado de regresar fue que en un período de 6 meses no se objetivaran nuevos cambios. Todas las lesiones que mostraron el más mínimo indicio de atipia clínica y/o dermatoscópica fueron extirpadas. Tan sólo no extirpamos aquellas en las que el proceso de despigmentación se realizó de manera homogénea y gradual, realizando un seguimiento estrecho de los pacientes.

Las variables cuantitativas se expresaron como media (desviación estándar) y mediana (rango intercuartílico) y se compararon mediante el procedimiento de Mann-Whitney. Las variables cualitativas se expresaron como porcentajes y se compararon mediante el test de Chi cuadrado o el test exacto de Fisher cuando el valor esperado de una o más celdas era inferior a 5.

Para conocer aquellas variables asociadas independientemente con el tiempo en el que se produjo la regresión se realizó un análisis de regresión lineal múltiple, obteniéndose un modelo parsimonioso y con alta capacidad discriminativa. Las variables seleccionadas en el modelo final se escogieron en función de su magnitud en el cambio del R2 (coeficiente de determinación). Se consideró significativa toda diferencia que mostrase un valor de p < 0,05. Para el análisis de los datos se utilizó el paquete estadístico STATA para Windows®, versión 11.

La regresión completa de nevos melanocíticos y melanomas es un fenómeno descrito en la literatura médica7–11,16. Clásicamente la pérdida de pigmentación de las lesiones melanocíticas se ha asociado a la presencia de halo perilesional. Excepcionalmente, también se han documentado casos de involución completa, tanto de nevos melanocíticos como de melanomas sin halo13. Por el contrario, la regresión parcial se ha descrito frecuentemente en lesiones melanocíticas, en especial en melanomas, en los que se ha cifrado que puede estar presente hasta en un 35% de los mismos, en especial en la fase de crecimiento radial16,17. En nuestros pacientes se produjo una regresión completa en aproximadamente un tercio de los nevos estudiados, mientras que la despigmentación fue sólo parcial en los restantes dos tercios.

La dermatoscopia es un instrumento que ha demostrado su utilidad y capacidad de mejorar la precisión diagnóstica en el campo de las lesiones melanocíticas. El uso de este tipo de aparatos puede facilitar en gran medida la identificación de diferentes patrones de despigmentación de lesiones melanocíticas de los conocidos hasta la fecha.

Con el presente estudio hemos podido identificar diversos patrones de despigmentación de nevos melanocíticos. La gran variabilidad en el tiempo y en la morfología con que se produjeron las despigmentaciones podría justificarse por la implicación de diferentes mecanismos en la regresión de las lesiones. Es conocido que existen varios mecanismos que producen regresión de tumores, entre los que destacarían los de tipo autoinmune17–20, la apoptosis21,22, la senescencia replicativa23,24 o la inhibición de la angiogénesis25.

Por un lado, hemos apreciado un peculiar patrón de involución de nevos melanocíticos caracterizado por la rápida desaparición de los mismos. En todos los casos se produjo una involución completa del nevo al observarlo con la dermatoscopia, en un período de tiempo muy corto (generalmente en menos de 7 meses) si se compara con el que tardan en involucionar los halos nevos. La principal característica dermatoscópica fue la presencia de una intensa melanofagia, que afectaba a la totalidad de la lesión, junto a la desaparición del patrón estructural dermatoscópico previo (fig. 1). La lesión residual adoptó en la mayoría de los casos una morfología muy similar a la que se aprecia en las queratosis liquenoides. La presencia de halo dermatoscópico y el sexo femenino también se asociaron de forma estadísticamente significativa a la desaparición rápida de los nevos, y la proliferación vascular a la desaparición completa de los mismos. En estos casos, el estudio histológico realizado tras la extirpación de las lesiones residuales confirmó la ausencia completa de células névicas. Así mismo, se evidenció la existencia de una intensa melanofagia y de una particular variedad de fibrosis de localización subepidérmica constituida por haces muy finos de colágeno.

Figura 1.

La principal característica dermatoscópica que se asoció a la regresión muy rápida de los nevos melanocíticos fue la presencia de una intensa melanofagia, junto a la desaparición del patrón estructural dermatoscópico previo.

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La etiopatogenia más plausible de esta variedad de regresión sería un origen autoinmune, contra determinados antígenos que se expresarían sólo por los melanocitos del nevo afectado, y no por los de la piel adyacente ni por los de otros nevos del paciente, que inducirían una destrucción masiva y muy rápida de los mismos. Otra alternativa etiopatogénica que cabría considerar sería un fenómeno de apoptosis masiva también mediada por el sistema inmune, gracias al reconocimiento de antígenos anormales expresados por las células del nevo19. Esta teoría se vería reforzada por el hecho de que no hemos visto ningún paciente con varias despigmentaciones de este tipo, a diferencia de lo que sucede con los que tienen halo nevos, ya que es frecuente encontrar varias lesiones similares en un mismo paciente.

Para entender esta variedad de regresión se podría realizar un símil con una explosión, en la cual se produciría una destrucción masiva y muy rápida de las células tumorales, lo cual sugeriría un mecanismo citotóxico, que sería originado por un infiltrado inflamatorio que actuaría de forma muy rápida y desaparecería también precozmente. Por ese motivo, el estudio histológico demuestra la ausencia completa de células névicas, que contrasta con la presencia de numerosos melanófagos (recogiendo la basura), y la fibrosis es muy discreta probablemente por la selectividad y rapidez con que se produjo el proceso.

La asociación estadísticamente significativa de la variable sexo femenino con el tiempo en que se produce la despigmentación plantearía la posibilidad de que puedan existir modificaciones antigénicas específicamente relacionadas con determinadas hormonas femeninas, que estén presentes sólo en nevos que involucionan en las mujeres y no en los varones. Es conocido que las modificaciones hormonales, como sucede en el embarazo, pueden provocar cambios en los nevos melanocíticos. Recientes hallazgos inmunohistoquímicos han demostrado también un incremento en la expresión de receptor β de estrógenos en nevos extirpados en mujeres gestantes, sugiriendo una respuesta incrementada de los melanocitos a los estrógenos durante el embarazo26,27.

Por otro lado hemos podido apreciar otro tipo de despigmentaciones con características dermatoscópicas similares a las que se aprecian en los halo nevos, pero sin halo clínico (fig. 2). A pesar de la ausencia de halo clínico, en una minoría de nuestros casos hemos podido apreciar un sutil halo dermatoscópico (12,9% de los nevos) (fig. 3). Este hecho, unido a que las estructuras observadas con la dermatoscopia durante la regresión de estas lesiones son similares a las que ya se han descrito en los halo nevos12, y también a que el tiempo que tarda en producirse la regresión es similar (despigmentación paulatina y homogénea), sugiere un mecanismo de involución similar al halo nevo clásico. La diferencia fundamental estaría en el grado de afectación de los melanocitos adyacentes a las células tumorales.

Figura 2.

Se muestran varios ejemplos de despigmentación paulatina sin halo de varios nevos melanocíticos.

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Figura 3.

En una minoría de casos pudo apreciarse la existencia de un sutil halo dermatoscópico durante el proceso de involución, imperceptible clínicamente.

(0.22MB).

El halo nevo sin halo es una variedad de nevo melanocítico que se ha descrito de forma muy excepcional en la literatura. Parece que hasta la fecha sólo se podía diagnosticar por histología. Como pone de manifiesto el presente estudio, la dermatoscopia también puede ser una herramienta diagnóstica muy útil, ya que permite identificar esta variedad de nevos melanocíticos, probablemente infradiagnosticada. La histología de esta variedad de nevo muestra un denso infiltrado linfocitario en banda en la dermis, con nidos de células névicas localizados en la porción central, características que son similares a las del halo nevo convencional13.

Aunque la etiopatogenia de los halo nevos aún no ha sido plenamente esclarecida, parece que el infiltrado inflamatorio sirve como precursor de la regresión, que se produce probablemente por un mecanismo de citotoxicidad celular mediada por linfocitos T CD8. Los linfocitos T activados, al igual que los anticuerpos contra los componentes citoplasmáticos de los melanocitos, serían los responsables de la progresiva destrucción de las células névicas, y esta respuesta inmune se mantendría hasta eliminar totalmente el elemento antigénico que la generó. Al igual que sucede en el vitíligo, el halo se formaría porque existe una destrucción de melanocitos epidérmicos normales28,29.

A diferencia de lo que sucede con los halo nevos, en los que se produce una despigmentación del nevo y de la piel perilesional, en el halo nevo sin halo no se produciría una afectación de la piel que rodea al nevo. Es de esperar, por tanto, que los antígenos que inducen el proceso de regresión se encuentren tan sólo en las células tumorales. Al igual que sucede con los halo nevos, parece que en su patogenia también están fuertemente involucrados mecanismos mediados por la inmunidad celular y humoral13. En cuanto al tiempo en que se produce la regresión en los halo nevos sin halo, también es similar al que tardan los halo nevos convencionales.

Los casos en los que tan sólo se aprecia halo dermatoscópico constituirían una situación intermedia, en la que sí se produciría afectación de los melanocitos epidérmicos situados alrededor del nevo, aunque de forma menos marcada de lo que sucede en los halo nevos convencionales.

El cúmulo de resultados obtenidos sugiere que los patrones mencionados anteriormente constituirían un espectro de lesiones melanocíticas benignas, que ampliarían el concepto que se tiene en la actualidad del denominado halo nevo, en las que la regresión se produciría porque el sistema inmune se dirigiría contra modificaciones antigénicas presentes en los melanocitos tumorales, con una afectación variable de los melanocitos de la piel sana adyacente al nevo. Las diferencias fundamentales radicarían en el grado de afectación de los melanocitos peritumorales (fig. 4). Serán necesarios estudios moleculares que permitan discernir qué diferencias antigénicas se producen tanto en los melanocitos tumorales como en los de la piel adyacente en estas variedades de nevos. Hipotéticamente, cuanto más estímulo antigénico similar al que inicia la respuesta inmune haya en la piel perilesional, más halo se debería generar. Del mismo modo, también habría que considerar la posibilidad de que existan respuestas diferentes del estroma, debidas a variaciones propias de cada individuo, que podrían actuar en algunos casos frenando la intensidad de la respuesta inmune6,19,30.

Figura 4.

A. Ejemplo de halo nevo sin halo clínico ni dermatoscópico, en el que no se produciría afectación de los melanocitos peritumorales. B. La presencia de halo nevo dermatoscópico se justificaría por la afectación de escasos melanocitos peritumorales. C. En el halo nevo convencional se produciría una gran destrucción de los melanocitos que rodean al nevo. Los círculos negros pequeños indicarían las células atacadas por el sistema inmune.

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Finalmente, también hemos observado otro grupo de lesiones en las que tan sólo existió una regresión parcial, ya fuera de forma homogénea o heterogénea. En los casos en que se produjo una despigmentación heterogénea el fenómeno se podría justificar por la existencia de modificaciones antigénicas que sólo afectarían a un clon o clones determinados de melanocitos, que serían los destruidos por el sistema inmune, pero no a todas las células integrantes de la lesión (fig. 5)6,19. Indudablemente, la regresión heterogénea sería indicación de extirpación de la lesión.

Figura 5.

Ejemplos de despigmentación parcial heterogénea.

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En los casos en que se produjo una despigmentación parcial homogénea, probablemente el proceso se inició a expensas de las células situadas en la periferia (tal y como demuestra la dermatoscopia en la mayoría de nuestros casos) (fig. 6). Quizás los melanocitos localizados en la porción central son capaces de desarrollar mecanismos de escape frente al sistema inmune6,19, o simplemente el proceso de regresión es mucho más lento que en los demás casos.

Figura 6.

Ejemplos de despigmentación parcial homogénea, en los que el proceso de despigmentación se inició a expensas de las células situadas en la periferia.

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A modo de resumen, la figura 7 ilustra de forma gráfica todos los tipos de regresión mencionados con anterioridad. La tabla 2 también resume las principales características de los mismos.

Figura 7.

A. En esta variedad de involución determinados antígenos de los melanocitos constituirían la diana contra la que actuaría el sistema inmune, provocando una destrucción masiva y muy rápida de los mismos. B. En el halo nevo el sistema inmune se dirigiría contra modificaciones antigénicas presentes en los melanocitos tumorales, con una afectación variable de los melanocitos de la piel adyacente al nevo. C. En la despigmentación parcial homogénea el proceso se inicia probablemente a expensas de las células situadas en la periferia. D. En las despigmentaciones parciales heterogéneas el fenómeno se podría justificar por la existencia de modificaciones antigénicas que sólo afectarían a un clon o clones determinados de melanocitos, que serían los destruidos por el sistema inmune.

(0.44MB).

Este estudio ha pretendido valorar de forma aislada los parámetros morfológicos que se podían relacionar con la involución espontánea de nevos melanocíticos, sin tener en cuenta algunas características epidemiológicas de los pacientes (como la exposición solar, el fototipo, el número de lesiones o los antecedentes médicos de interés) que quizás también puedan desarrollar un papel en los diferentes mecanismos de despigmentación citados anteriormente.

Las mejorías técnicas en el control de las lesiones pigmentadas permiten observar patrones de despigmentación de las lesiones melanocíticas diferentes de los conocidos hasta la fecha.

La disparidad de los resultados obtenidos, tanto en lo relativo al tiempo en que tarda en producirse la despigmentación, como en la variedad de estructuras morfológicas observadas, sugieren la implicación de diferentes mecanismos en la regresión de los nevos melanocíticos.

La presencia de melanofagia, halo dermatoscópico y el sexo femenino fueron las variables que demostraron una asociación estadísticamente significativa con una mayor rapidez en la involución de las lesiones pigmentadas.

La existencia de proliferación vascular fue la única variable que demostró una asociación estadísticamente significativa con la despigmentación completa de los nevos melanocíticos.

La existencia de fibrosis ha sido la única variable que ha demostrado una asociación estadísticamente significativa con la despigmentación heterogénea de los nevos melanocíticos.

Premio August C. Stiefel 2010. Este trabajo ha sido realizado gracias a una Beca (AP-032/10) para proyectos de investigación en biomedicina de la Conselleria de Sanidad de la Generalitat Valenciana.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.