El penfigoide ampolloso (PA) es la enfermedad ampollosa autoinmune más frecuente de la piel y las mucosas1–3. Aunque se define como una afección poco frecuente, la tasa de incidencia del PA ha ido aumentando a lo largo del tiempo, atribuido a factores como el envejecimiento de la población, las comorbilidades neurológicas y neoplásicas, los casos inducidos por fármacos y el creciente conocimiento de las variantes no bullosas y atípicas del PA1–4.

El PA afecta predominantemente a los pacientes mayores de 65 años, y el riesgo de desarrollarlo aumenta con la edad2,3. En un paciente típico, el PA se ha asociado clásicamente a afecciones neurológicas5,6, que están estrechamente relacionadas con la edad avanzada3,5 y han mostrado una prevalencia creciente en la población general7. Además, los casos de PA relacionados con fármacos han contribuido al aumento de la tasa de incidencia8,9. Se han identificado fármacos psicotrópicos y del sistema nervioso central como inductores potenciales de afecciones dermatológicas, incluido el PA4,8,9.

Varios estudios han caracterizado los casos de PA con comorbilidades neurológicas (PA-N)10–16 mostrando características clínicas y serológicas específicas11, peor pronóstico12 y mayores tasas de mortalidad.13 Sin embargo, la mayoría de los estudios se realizaron en muestras pequeñas y se centraron en aspectos epidemiológicos, a menudo sin incluir un grupo control (pacientes con PA sin enfermedades neurológicas)12–14.

Por lo tanto, los objetivos de este estudio fueron determinar la prevalencia del PA-N, incluyendo a todos los pacientes con PA tratados en un centro terciario de referencia para enfermedades ampollosas autoinmunes, y evaluar las características clínico-patológicas e inmunológicas, el tratamiento, la evolución y el pronóstico de los casos de PA-N frente a los casos de PA sin comorbilidades neurológicas.

Se realizó un estudio observacional retrospectivo para analizar la relación entre el PA y la neurodegeneración en los pacientes tratados desde enero de 2000 hasta junio de 2020.

El diagnóstico de PA se basó en los criterios propuestos por el Foro Europeo de Dermatología en colaboración con la Academia Europea de Dermatología y Venereología, actualizados en sus guías de práctica clínica sobre el manejo del PA17. Solo se incluyeron los casos confirmados que cumplían, al menos, 3 de los 4 criterios (clínico, histopatológico, serológico (incluyendo inmunofluorescencia indirecta [IFI] y/o ensayo inmunoenzimático [ELISA]) e inmunofluorescencia directa (IFD). Se excluyeron los pacientes con otras afecciones dermatológicas distintas al PA.

Se recogieron datos de las bases de datos de los departamentos de dermatología y dermatopatología, incluyendo la edad de inicio, el sexo, la fecha y las comorbilidades al momento del diagnóstico del PA. Así mismo se recogió el consumo de fármacos en los 6 meses previos al diagnóstico del PA, las características clínicas, incluyendo la superficie corporal (SC) afectada, la localización, la presencia de prurito, la simetría y la afectación del cuero cabelludo y de las mucosas, el recuento absoluto de eosinófilos en el momento del diagnóstico, el perfil de anticuerpos séricos (microscopia IFI y ELISA), los hallazgos histopatológicos (las ampollas subepidérmicas, el infiltrado inflamatorio y la intensidad del infiltrado eosinofílico), el patrón de IFD, el tratamiento del PA, la necesidad de hospitalización, y causa y fecha de fallecimiento, especialmente en el PA-N.

Las comorbilidades neurológicas se evaluaron en función de si precedieron a la aparición del PA o se desarrollaron durante su curso, ya que las fechas exactas del diagnóstico y la medicación eran difíciles de determinar basándose, únicamente, en los historiales médicos.

Los casos de PA se clasificaron en 4 grupos en función de la afectación del BSA: generalizada (>50%), tronco y extremidades (<50%), tronco (<50%), extremidades (<50%) y otras (cuando no correspondían a los criterios anteriores). También se registró la afectación del cuero cabelludo y de las mucosas.

Debido a la falta de información extraída de las historias clínicas, no pudimos evaluar la presencia de un fenotipo inflamatorio/no inflamatorio ni estimar ninguna puntuación de gravedad de la enfermedad (BPDAI o IGA).

En todos los pacientes incluidos en el estudio se realizó una biopsia cutánea con tinción de hematoxilina y eosina (H&E) e IFD. Se revisaron las muestras de las lesiones cutáneas para evaluar la presencia de ampollas subepidérmicas y de infiltrado inflamatorio y la intensidad del infiltrado eosinofílico.

En relación con el infiltrado eosinofílico, se tiñeron con hematoxilina-eosina (H&E) secciones de 6μm de muestras de lesiones cutáneas para evaluar la intensidad. Se identificaron los puntos más representativos, que fueron revisados por 2 dermatopatólogos expertos diferentes y 2 dermatólogos. El número de eosinófilos se evaluó con un objetivo de campo de alta potencia (HPF) ×40 (barra de escala: 100μm). Se distinguieron un total de 3 categorías: presentes, muy intensos (++), cuando >21; presentes, poco intensos (+), cuando 5-20; no presentes o escasos (×), cuando <5 eosinófilos/HPF.

Para evaluar el nivel de la ampolla y diferenciar el PA de otras enfermedades ampollosas subepidérmicas, se utilizó la tinción inmunohistoquímica del colágeno tipo IV. La tinción en la porción dérmica de las ampollas se consideró compatible.

Los anticuerpos IgG anti-BP180 detectados fueron los dirigidos contra el dominio 16A no colágeno (NC16A). Esta prueba de laboratorio se incluyó en un kit ELISA comercial que incluía la detección de autoanticuerpos IgG frente a la desmogleína 1, la desmogleína 3, el BP180 y el colágeno tipo VII («MESACUP anti-Skin profile TEST»). La detección de autoanticuerpos BP180 y BP230 de longitud completa no se probó por no estar disponible. Los anticuerpos anti-membrana basal epidérmica y anti-sustancia cementante intercelular se detectaron mediante IFI.

Se incluyeron 257 casos de PA, de los cuales el 59,9% eran varones. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 80,49±10,83 años. De ellos, 102 (39,7%) tenían diagnosticada una enfermedad neurológica en el momento del diagnóstico del PA, siendo las más frecuentes la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. En todos los casos, la enfermedad neurológica precedió a la aparición del PA. A ningún paciente se le diagnosticó >1 enfermedad neurológica. Las comorbilidades neurológicas de los pacientes incluidos en este estudio se muestran en la tabla 1.

En 60 casos se introdujeron fármacos nuevos en los 6 meses previos al diagnóstico de PA, incluidos psicofármacos (donepezilo [n=1] y lacosamida [n=1]), antibióticos (ciprofloxacino [n=2], levofloxacino [n=1], moxifloxacino [n=1] y rifampicina [n=1)] e inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4i) (vildagliptina [n=27], linagliptina [n=17], sitagliptina [n=5] y saxagliptina [n=2]). Un total de 19 pacientes en los que estaba presente la introducción de DPP4i y 2 casos de psicofármacos (donepezilo y lacosamida) correspondieron al grupo del PA-N.

No se evidenciaron diferencias significativas en las características epidemiológicas y clínicas (BSA) entre los grupos (tabla 2).

Sin embargo, las diferencias inmunopatológicas y serológicas entre los grupos fueron notables (tabla 3). A pesar de la ausencia de diferencias en la eosinofilia sanguínea en el momento del diagnóstico, la mediana del recuento absoluto de eosinófilos fue mayor en el grupo del PA-N (p=0,000).

Además, en comparación con el grupo no neurológico, el grupo del PA-N presentaba un elevado infiltrado inflamatorio eosinofílico (eosinofilia tisular) que se cuantificó como «presente, muy intenso» (76,5 frente al 62%) (p=0,012) (tabla 3).

En comparación con el grupo del PA no neurológica, los pacientes con el PA-N presentaron una tasa de positividad similar (>9U/ml) de IgG anti-BP180-NC16A (p=0,143), pero una mayor concentración de estos anticuerpos (p=0,007). Se realizaron estudios serológicos en 66 pacientes (64,7%) del grupo del PA-N.

La mediana más alta de anticuerpos anti-BP180 se encontró entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer (84,01U/ml, rango intercuartílico [IQR] 87,43), seguidos muy de cerca por la esclerosis múltiple (86,93U/ml). La demencia vascular presentó la mediana de títulos de anticuerpos más baja (12,23U/ml; IQR: 61,26) (tabla 4).

No hubo diferencias en cuanto a recurrencia/agudizaciones (p=0,181) o necesidad de hospitalización (p=0,773). Sin embargo, en cuanto al tratamiento, aunque el número de líneas terapéuticas necesarias para alcanzar el control de la enfermedad fue similar (p=0,253), los pacientes con el PA-N requirieron dosis más altas de corticosteroides sistémicos (>0,5mg/kg/día) (p=0,035) (tabla 3). En cuanto al tiempo de supervivencia en la cohorte global (n=257), las dosis >0,5mg/kg/día no se asociaron con un mal pronóstico (duración de la estancia y/o muerte).

En el momento de la recogida de datos, el número de pacientes fallecidos era significativamente mayor en el grupo del PA-N (n=78, 76,5% frente a n=77, 49,7%) (p=0,000). En los casos del PA-N, el tiempo medio hasta la muerte desde el diagnóstico del PA fue de 5,37±0,57 años, inferior al de la cohorte general (6,69±0,42 años). En el grupo del PA-N, 5 pacientes fallecieron en el mismo año y otros 5 fallecieron un año después del diagnóstico del PA.

Nuestras observaciones sugieren la fuerte relación existente entre los pacientes con PA y las comorbilidades neurológicas, especialmente en relación con el aumento del recuento absoluto de los eosinófilos, la eosinofilia tisular, los títulos de autoanticuerpos y la mortalidad, sobre todo en los primeros años tras el diagnóstico.

Numerosos estudios han aportado pruebas sólidas y convincentes de esta asociación10–16,18–20. En comparación con la población general, se ha estimado que los pacientes con enfermedades neurológicas —específicamente neurodegenerativas— tienen un riesgo entre 1,8 y 10,7 veces mayor de desarrollar un PA11,14,19.

Estudios previos han informado de que entre el 30 y el 60% de los casos de PA presentan, al menos, un trastorno neurológico durante el curso de su enfermedad dermatológica, generalmente ya presente en el momento del diagnóstico del PA12–14. Además, algunos autores considerarían esta relación solo si la enfermedad neurológica precede al proceso dermatológico19,20.

En diferentes estudios retrospectivos de casos y controles12–14, se encontró una relación muy significativa entre el PA y las enfermedades neurológicas (p<0,01), siendo la demencia senil la comorbilidad más frecuente. Cabe destacar que los pacientes con un PA-N eran de mayor edad que los que padecían un PA no neurológico13,14.

Siguiendo los pasos de investigaciones anteriores, descubrimos que el 39,7% de los pacientes con un PA presentaban afecciones neurológicas en el momento del diagnóstico del PA. La demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y el ictus/demencia vascular fueron las comorbilidades más frecuentes en nuestra cohorte. Sin embargo, no pudimos encontrar diferencias de edad y sexo entre el PA-N y el PA no neurológico.

Además, se ha descrito una fuerte relación con las enfermedades psiquiátricas19,20, y los fármacos psicotrópicos y del sistema nervioso central se han asociado con el desarrollo del PA4,8,9. Varpuluoma et al.8 hallaron que la exposición a periciazina, melperona, haloperidol, biperideno y risperidona en los 2 años previos se asociaba con un mayor riesgo de PA.

De forma controvertida, otros estudios han demostrado la nula relación que existe entre estos fármacos y la enfermedad y han atribuido la conexión al trastorno neurológico/psiquiátrico subyacente más que a los fármacos en sí21. También se ha postulado que la coexistencia del PA y las enfermedades neurológicas es una mera coincidencia debido a la avanzada edad de estos pacientes19–21.

Por lo tanto, el mecanismo subyacente, que puede ser la fisiopatología del trastorno o el fármaco prescrito para su control, es en gran parte desconocido y sigue siendo objeto de debate22. Se necesitan estudios apropiados y bien diseñados para investigar el efecto independiente de los fármacos neuropsiquiátricos en el desarrollo del PA.

En un estudio sobre el impacto de los DPP4i (que son fármacos orales indicados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 [DMT2]) en el desarrollo del PA, la prevalencia de ictus/demencia vascular fue mayor en el grupo DPP4i frente al grupo no DPP4i (p=0,015)23.

En nuestra serie, un total de 51 pacientes habían estado expuestos a DPP4i antes del diagnóstico del PA; 9 de los 19 pacientes con PA-N en tratamiento con DPP4i presentaban demencia vascular. Aunque relevantes, estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que la DMT2 podría ser un factor de confusión, dado sus riesgos cardiovasculares y cerebrovasculares inherentes.

Investigaciones recientes se han centrado en la caracterización del PA-N destacándolo como un subtipo distinto de PA, caracterizado por un infiltrado eosinofílico tisular más intenso, mayores niveles de autoanticuerpos, enfermedad grave, peor pronóstico y mayores tasas de mortalidad10,11,13–16,24,25.

En un estudio retrospectivo, Baum et al.25 revisaron la correlación de la eosinofilia tisular con la respuesta al tratamiento, las comorbilidades y la evolución de la enfermedad en 137 pacientes con el PA. Las enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Parkinson, la demencia, el ictus, la epilepsia y la esclerosis múltiple, estaban presentes en 39 casos (28,47%), la mayoría de los cuales (48,4%) presentaban un infiltrado eosinofílico tisular significativo (p=0,011).

Esta asociación también se observó en nuestra cohorte. También observamos que el recuento absoluto de eosinófilos era mayor en el grupo de PA-N frente al de PA no neurológico (p<0,001). Además, observamos títulos relativamente altos de autoanticuerpos anti-BP180 en los pacientes con el PA-N (p=0,007), especialmente en los que padecían la enfermedad de Alzheimer.

Tanto los autoanticuerpos anti-BP180 como los anti-BP230 se han demostrado en casos de PA-N11,15,16, dada una asociación más significativa con estos últimos15. Los autoanticuerpos son marcadores de la actividad de la BP26 y los títulos elevados de anticuerpos y la eosinofilia sanguínea y tisular se han asociado con inflamación26, mayor gravedad de la enfermedad27,28 y mayor mortalidad, lo que implica la necesidad de una terapia agresiva29.

La patogenia de las enfermedades neurológicas, concretamente en lo que se refiere a la neurodegeneración, se basa en la neuroinflamación30. Dada la frecuente coexistencia del PA y trastornos neurológicos, la relación cronológica y la existencia de isoformas neuronales de PA180 y PA230, se cree que el vínculo entre el PA y las enfermedades neurológicas implica la presencia de neuroinflamación, que podría exponer a la PA180 y la PA230, dando lugar así a la producción de autoanticuerpos.

Estos autoanticuerpos circulantes pueden migrar a la piel, generar una reacción de reticulación uniéndose a los BP180 y BP230 cutáneos en la unión dermoepidérmica y, en última instancia, provocar la formación de ampollas. Sin embargo, los mecanismos exactos de esta conexión neurocutánea siguen sin estar claros y se necesitan más pruebas y estudios para establecer la conexión adecuada y concreta.

Esta amplia serie de casos, con las limitaciones de un estudio retrospectivo, pone de relieve la importancia de las comorbilidades neurológicas en los pacientes con PA. Nuestras observaciones, coherentes con la literatura existente, sugieren que el PA-N se asocia con niveles más elevados de autoanticuerpos anti-BP180, eosinofilia tisular y mayor mortalidad, particularmente en los primeros años tras el diagnóstico. Estas características se han asociado a inflamación sistémica, gravedad de la enfermedad y mal pronóstico. Por lo tanto, los clínicos deben tener en cuenta las comorbilidades neurológicas cuando tengan que tomar una decisión sobre las estrategias terapéuticas de los pacientes con un PA para garantizar un control adecuado de la enfermedad.

Este estudio fue revisado y aprobado por el comité ético del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (CEIC). Se obtuvo la aprobación de nuestro comité ético institucional antes del diseño y elaboración de este trabajo. Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

LMNB tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y asume la responsabilidad de la integridad de los datos y la exactitud del análisis de estos.

Los autores no han recibido ninguna ayuda económica ni financiación para este proyecto.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses para este artículo.