Se trata de la forma más común de PPE, representando casi el 95% de los casos. Se debe a la transmisión de una mutación en uno de los dos alelos del gen FECH que conlleva una alteración cuantitativa o cualitativa de la enzima ferroquelatasa. El grado de actividad enzimática residual varía entre los pacientes y los familiares portadores de la mutación, determinando un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta. Así, mientras los portadores de uno de los dos alelos mutado muestran una actividad enzimática residual en torno al 50%, los individuos sintomáticos muestran unos valores inferiores al 35% de la actividad normal9. Durante años se propuso que esta reducción adicional en la actividad enzimática podía estar en relación con la presencia de un polimorfismo común en el alelo no mutado, que llevaría a una expresión del gen por debajo de un umbral crítico necesario para la manifestación de la enfermedad10,11. En 2002 Gouya identificó un polimorfismo en el intrón 3 del gen FECH, IVS3-48C, como responsable de la baja expresión del gen FECH no mutado, presente en el 98% de los enfermos12. El cambio de un único nucleótido, IVS3-48T>C, produce un mayor porcentaje de ARNm aberrante que es rápidamente degradado, llevando a una disminución en la expresión de la proteína. Este hallazgo ha permitido entender el mecanismo por el que solo algunos de los portadores de un gen mutado desarrollan la enfermedad. De este modo, para que se manifieste la PPE es necesario que se cohereden el alelo mutado y el alelo de baja expresión (IVS3-48C). La prevalencia de este último varía ampliamente entre las distintas poblaciones13. Así, por ejemplo, se ha descrito una prevalencia del 43% en Japón, muy superior a la encontrada en la población de África occidental (<1%)14,15. Sin embargo, parece ser bastante homogénea entre la población europea, detectándose una frecuencia poblacional del 13, 11 y 10,5% en el Reino Unido, Francia y España, respectivamente12,16,17.

Hasta la fecha no se ha podido establecer una relación entre mutaciones específicas del gen FECH y la concentración de PpIX, la edad de inicio de la enfermedad y la severidad del cuadro cutáneo. No obstante, parece existir una correlación genotipo-fenotipo significativa entre portadores de mutaciones null allele (que producen una pérdida total de la función enzimática) y la afectación hepática grave18,19.

Aproximadamente el 4% de los pacientes con PPE son portadores de verdaderas mutaciones en ambos alelos, constituyendo la forma recesiva de la enfermedad. Aunque los casos reportados son escasos —alrededor de 20 pacientes— esta es la forma más frecuente de PPE en aquellos individuos no portadores del alelo de baja expresión16.

Clínicamente estos pacientes presentan las mismas características dermatológicas que los casos heterocigotos. Sin embargo, el riesgo de desarrollar hepatopatía grave y fallo hepático que requiera de trasplante es mucho mayor, siendo por ello aconsejable un seguimiento estricto de la función hepática y de las concentraciones de protoporfirinas en plasma y heces20 (fig. 4).

Recientemente Holme et al.21 han descrito un subgrupo de 9 pacientes con PPE recesiva (PPEr) afectos de una peculiar queratodermia palmar. Todos los pacientes presentaron la queratodermia desde la primera infancia y en 7 de ellos se desarrolló antes del diagnóstico de PPE. Todos mostraron una queratodermia bien delimitada, sin borde eritematoso y mínimamente transgrediens. El grado de hiperqueratosis fue muy variable, pero en todos ellos empeoraba en relación con la exposición solar, confiriéndole un carácter estacional. Además, todos ellos presentaban un engrosamiento de la piel de los nudillos, signo presente en el 35% de los pacientes con PPE. Bioquímicamente presentaron una menor concentración eritrocitaria de PpIX que los pacientes sin queratodermia. Casi todos los pacientes eran portadores de mutaciones missense (causantes de cambios puntuales de aminoácidos que llevan a la formación de una proteína alterada, pero que mantiene cierto grado de funcionalidad), aunque no se pudo establecer ninguna relación genotipo-fenotipo, pues algunas de estas mutaciones habían sido ya descritas en pacientes sin queratodermia. No obstante, el dato más significativo fue la ausencia de afectación hepática observada en todos los pacientes con queratodermia palmar, hecho que contrasta con el alto porcentaje de afectación hepática grave —de hasta un 42%— en el grupo de PPE recesiva sin queratodermia.

Así pues, la presencia de queratodermia palmar en edades muy tempranas podría considerarse un signo clínico específico de PPE recesiva, definiendo un subgrupo con poco riesgo de desarrollar hepatopatía.

Whatley et al.22 demostraron en el año 2008 un nuevo tipo de PPE en pacientes sin mutaciones en el gen FECH. Aproximadamente en un 7% de las familias con PPE estudiadas a nivel molecular no se encuentran mutaciones en el gen de la ferroquelatasa. Dentro de este subgrupo se han identificado 8 familias con individuos afectos de una PPE clínicamente idéntica a la de los pacientes con la forma autosómica dominante (PPEd). Sin embargo, mostraban unas características diferenciales, como son: a) una concentración eritrocitaria de PpIX mayor que los pacientes con PPEd; b) una proporción de Zn-PpIX mucho mayor que la forma de PPEd; y c) un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X. Este hallazgo motivó el estudio de los genes localizados en el cromosoma X que codifican la síntesis de proteínas importantes en la vía de biosíntesis del grupo hem, demostrándose que ciertas mutaciones en el gen de la ALAS2 eran responsables de esta nueva forma de PPE.

ALAS2 es la isoforma específica eritroide del gen 5-aminolevulinato sintetasa (ALAS), indispensable para la síntesis de la hemoglobina en las células eritroides y, hasta la fecha, solo se habían descrito mutaciones causantes de anemias sideroblásticas hereditarias. En el estudio de Whatley22 se identificaron 2 deleciones distintas (c.1706-1709 delAGTG y c.1699-1700 delAT) en el exón 11 del gen ALAS2, responsables de alteraciones en los aminoácidos 19-20 del extremo C-terminal de la enzima. Estas alteraciones conducen a un cambio estructural en la proteína que llevan a un aumento de función de la misma. Esta es la primera vez que se identifica una mutación causante de un incremento en la funcionalidad de una de las enzimas de la biosíntesis del hem. El aumento de funcionalidad de la enzima ALAS2, la enzima limitante de la vía metabólica en condiciones normales, hace de la ferroquelatasa la nueva enzima limitante, produciéndose una mayor acumulación de protoporfirina ligada a cinc.

Es importante destacar el alto porcentaje de pacientes que presentaron enfermedad hepática (17%), sugiriendo que la PPE ligada al cromosoma X (PPELX) conlleva un mayor riesgo de afectación hepática grave, de forma análoga a la variante autosómica recesiva.

Así pues, parece que las alteraciones de la región C-terminal de la ALAS2 conducen a la producción de protoporfirinas en exceso suficiente para causar fotosensibilidad y daño hepático, aunque la actividad de la ferroquelatasa sea completamente normal.

La PPE adquirida, con inicio en la edad adulta (mayores de 18 años), ha sido descrita en relación con neoplasias hematológicas23. A pesar de que se trata de una entidad muy poco frecuente debemos tenerla en cuenta en aquellos casos de fotosensibilidad aguda grave que se inician en un adulto.

Se han publicado menos de 15 casos, principalmente asociados con síndromes de mielodisplasia, principalmente del subtipo anemia sideroblástica24. Los pacientes con mielodisplasia presentan una inestabilidad genética que conduce a la formación de anomalías cromosómicas complejas en el clon de células mielodisplásicas. Se ha postulado que el desarrollo de la PPE en estos casos podría ser el resultado de la expansión de un clon de células hematopoyéticas conteniendo solo un alelo del gen FECH, como consecuencia de deleciones de una de las dos copias del cromosoma 1824,25.

Aunque la prevalencia de afectación hepática asociada a esta forma de PPE es desconocida, al menos se ha descrito un caso de enfermedad hepática fatal26.

La principal medida terapéutica en la PPE sigue siendo evitar la fotoexposición, incluso a través de los cristales de las ventanas. La administración oral de dosis altas de betacarotenos (30mg/kg de peso y día) y las distintas modalidades de fototerapia que se realizan suelen mejorar la tolerancia a la luz27–29. En este sentido, y más últimamente, parece que el empleo de fármacos análogos de la hormona estimulante de melanocitos (MSH [melanocyte stimulating hormone]) que también actúan como agonistas del receptor de melanocortina, podrían ser útiles, pues promueven la síntesis de melanina, aumentando la pigmentación cutánea y la tolerancia a la luz natural30.

Es controvertida la utilidad de la administración oral de hierro con el fin de corregir la anemia que presentan muchos pacientes con PPE, ya que en algunos casos puede empeorar la fotosensibilidad cutánea31. Sin embargo, en casos de anemia grave puede ser necesaria la administración endovenosa de hierro o, incluso, la transfusión.

La colestiramina (4-16g/d) puede usarse para aumentar la eliminación de protoporfirinas por vía biliar, reduciendo sus niveles plasmáticos y disminuyendo el riesgo de hepatopatía32. Los ácidos ursodesoxicólico y quenodesoxicólico se han utilizado también con este objetivo33. Sin embargo, la principal complicación de la PPE sigue siendo la hepatopatía colestásica por depósito de protoporfirinas, que puede conducir a un fallo hepático, agudo e irreversible, tributario de trasplante hepático (fig. 5). Desde la realización del primer trasplante hepático en un paciente con PPE en 197934 se han comunicado más de 40 pacientes trasplantados, con una supervivencia global del 77% al primer año y del 66% a los 5 años35. Sin embargo, deben tenerse en cuenta 3 grandes complicaciones: a) las reacciones fototóxicas inducidas por las luces de quirófano, que pueden evitarse con filtros amarillos que bloquean las radiaciones por debajo de los 460nm36;b) la aparición de una neuropatía motora postoperatoria en pacientes con niveles plasmáticos de PpIX muy elevados37; yc) la recurrencia de la hepatopatía por protoporfiria en el hígado trasplantado, que puede prevenirse con el trasplante hematopoyético35,38. Por ello, en caso de afectación hepática grave y progresiva debe considerarse la posibilidad de un trasplante secuencial hepático y de médula ósea o, idealmente, la realización de un trasplante de médula ósea antes de llegar a la fase de fallo hepático35,39.

Figura 5.

Depósitos intracanaliculares de material pigmentado (protoporfirinas) en un paciente con protoporfiria eritropoyética y hepatopatía colestásica.

(0.41MB).

Los tres pilares básicos en el manejo terapéutico de los pacientes con PEC son: a) evitar la fotoexposición; b) un cuidado meticuloso de las heridas cutáneas; y c) transfusiones sanguíneas y otras medidas de soporte hematológico.

Otras medidas terapéuticas sintomáticas incluyen: la hidroxiurea49 para reducir la síntesis de porfirinas en la médula ósea, la esplenectomía para reducir las necesidades de transfusiones en pacientes con hiperesplenismo y la administración oral de carbón activado para facilitar la excreción fecal de porfirinas. Sin embargo, muchas de estas medidas no pueden considerarse como una solución a largo plazo, y en los casos más graves (pacientes transfusión-dependientes) el trasplante hematopoyético es el tratamiento de elección50. Se han publicado cerca de 15 pacientes con PEC que han recibido un trasplante alogénico de médula ósea, la mayoría de los casos con curación clínica y bioquímica de la enfermedad51. Aunque todavía no se dispone de la terapia génica como una opción real para la curación de esta porfiria, se han logrado avances experimentales notables que hacen prever su utilidad a medio plazo52.