Los síndromes autoinflamatorios son un grupo de enfermedades caracterizadas por episodios recurrentes de fiebre, inflamación en sitios localizados del organismo, ausencia de autoanticuerpos y tendencia a la agregación familiar1. Las enfermedades autoinflamatorias provocan distintos tipos de episodios febriles, como la fiebre de origen desconocido, la fiebre periódica y la fiebre recurrente. Por lo tanto, en el diagnóstico diferencial de los episodios febriles las enfermedades autoinflamatorias deben ser consideradas como una posible causa, tras la exclusión de enfermedades infecciosas, malignas y autoinmunes2.

Las citocinas son secretadas por los macrófagos y otras células del sistema inmunológico en respuesta a patógenos, generando una respuesta inflamatoria frente a estos. En las enfermedades autoinflamatorias esta secreción de citocinas ocurre en ausencia de estímulos patógenos3.

Existen varias enfermedades autoinflamatorias sistémicas en las que ya se ha identificado el gen causante y que tienen un patrón de herencia mendeliana. Este grupo de enfermedades se ha dividido en varios subgrupos (tabla 1)4.

Los síndromes hereditarios de fiebre periódica constituyen el subgrupo más importante dentro de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas. Engloban 2 enfermedades con un patrón de herencia recesiva (la fiebre mediterránea familiar [FMF] y el síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica [HIDS]), y una entidad con herencia dominante (el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral [TRAPS]).

En los últimos años el interés de los médicos de distintas especialidades por las enfermedades autoinflamatorias está creciendo de forma exponencial, así como la investigación sobre ellas.

En esta revisión se resumen y comentan los nuevos datos acerca del TRAPS publicados en los últimos 5 años. Para realizarla hemos introducido en el buscador de Pubmed la palabra TRAPS. Hemos encontrado 8.221 artículos, pero comprobamos que algunos de ellos no corresponden a esta enfermedad. Al introducir las palabras «TRAPS TNF receptor» aparecieron 179 artículos. Se seleccionaron los publicados en los 5 últimos años (78 artículos en total). También se revisaron las referencias más importantes de los artículos seleccionados anteriormente.

En 1982 se describió una familia de origen nórdico que presentaba episodios de fiebre prolongada, dolor abdominal, mialgias, eritema cutáneo migratorio, conjuntivitis y/o edema periorbitario. A este cuadro se le denominó «fiebre hiberniana» en contraposición a la fiebre mediterránea5.

En 1999 se descubrieron 6 mutaciones con cambio de aminoácidos (missense) en el gen que codifica el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1), ubicado en el cromosoma 12p, en los afectados por esta enfermedad6. Tras este descubrimiento se acuñó el acrónimo TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome).

Aunque los primeros casos se describieron en población irlandesa y centroeuropea, se han comunicado también casos en poblaciones de todo el mundo, incluida la población española7. La distribución por sexos tiende a ser 1:1. Las características clínicas más importantes del TRAPS se muestran en la tabla 2.1

Los síntomas en el TRAPS aparecen, de media, hacia los 3 años (edad preescolar). Los ataques suelen ser prolongados (duran hasta 3 semanas) y se repiten con una cadencia variable.

No obstante, algunos pacientes pueden presentar síntomas de forma persistente, con exacerbaciones y atenuaciones en su intensidad, sin claros intervalos asintomáticos. Algunos pacientes pueden referir determinados factores o situaciones como desencadenantes de los episodios (estrés físico, psicológico, ovulación y menstruación) y en algunos casos determinados síntomas prodrómicos de las crisis (edema periorbitario, malestar general, cefalea)8.

Los pacientes describen los síntomas prodrómicos como un comienzo progresivo de dolor muscular profundo, que va en aumento en el curso de 2-3 días, hasta alcanzar su máxima intensidad y que disminuye posteriormente también de forma progresiva9.

La fiebre está siempre presente en los casos pediátricos, pero puede estar ausente en los adultos. El síntoma diferenciador más claro del TRAPS es la mialgia, que afecta característicamente solo a un área corporal, variando en intensidad a lo largo de los días en los que se establece el ataque9.

Dichas mialgias son debidas a una fascitis monocítica inflamatoria, no a una miositis, razón por la cual las concentraciones séricas de creatinina y aldolasa suelen ser normales10.

Junto con las mialgias, los pacientes suelen presentar un exantema eritematoso, habitualmente maculopapular, que es migratorio en sentido centrífugo. Frecuentemente suele adquirir una imagen semejante a una diana, conforme el episodio inflamatorio evoluciona en el tiempo.

Las artralgias son muy frecuentes, mientras que la artritis, bien monoarticular u oligoarticular, se presenta en un porcentaje inferior de episodios8.

Las manifestaciones oculares son muy frecuentes (se presentan en más del 80% de los casos), y pueden observarse en forma de conjuntivitis, edema y/o dolor periorbitario (uni o bilateral). El edema periorbitario puede aparecer de forma prodrómica.

Las manifestaciones digestivas están presentes en un elevado porcentaje de pacientes con TRAPS (hasta en el 92%) y habitualmente lo hacen como dolor abdominal, que puede ser secundario a una peritonitis inflamatoria o a una inflamación de los músculos de la pared abdominal4,8.

Frecuentemente los pacientes tienen, además, vómitos y estreñimiento. Algunos llegan a ser intervenidos por un abdomen agudo, que suele ser debido a una peritonitis inflamatoria estéril.

Existen otras manifestaciones menos frecuentes como las adenopatías, el dolor torácico (por afectación pleural o por afectación de los músculos intercostales) y el dolor y edema testicular.

Muchos de los pacientes con TRAPS refieren no sentirse completamente bien entre un brote y otro. Quillinan et al. han demostrado que persiste una fascitis y artritis subclínica entre los ataques febriles11.

La complicación más grave del TRAPS es la aparición de amiloidosis secundaria, como consecuencia de procesos inflamatorios repetidos a lo largo de años. Se ha descrito que los pacientes con TRAPS portadores de mutaciones que afectan a los aminoácidos cisteína, presentan un riesgo de desarrollo de la enfermedad mayor que los portadores de mutaciones en otros aminoácidos (el 24 frente al 2%, respectivamente). El riñón suele ser el primer órgano afectado y la proteinuria es el signo más precoz8,12.

Los estudios sobre la patogénesis del TRAPS han demostrado que la señalización celular dependiente de TNF es defectuosa, un hallazgo curioso teniendo en cuenta el fenotipo hiperinflamatorio de la enfermedad. Varios estudios indican que la mayoría de los receptores de TNF mutados nunca llegan a la superficie celular y quedan atrapados en el retículo endoplasmático, donde pueden provocar una respuesta inflamatoria intracelular, y por lo tanto dar lugar a la expresión constitucional de citocinas proinflamatorias13,14.

Se ha descrito la presencia de niveles elevados de IL-22 en un paciente con TRAPS. Esta citocina derivada de las células T induce inflamación en el hígado, el páncreas, el intestino y la piel. También se han descrito elevaciones de IL-22 en pacientes con psoriasis o pitiriasis rosada15.

Con excepción del análisis genético, no existen exámenes de laboratorio específicos de TRAPS. Durante los episodios existe una intensa reacción de fase aguda, con neutrofilia, desviación izquierda, trombocitosis, anemia, incremento de la proteína C reactiva, de la proteína sérica del amiloide y de la velocidad de eritrosedimentación. Puede existir un incremento policlonal de inmunoglobulinas y no se detectan autoanticuerpos. En los períodos asintomáticos estas alteraciones tienden a disminuir1,8.

Aunque el TRAPS suele comenzar en la infancia temprana, se han descrito casos en los que el diagnóstico de esta enfermedad se ha realizado en pacientes adultos. Por lo tanto, no es aconsejable descartar la presencia de este síndrome debido únicamente a la edad del paciente16.

Se han descrito 86 mutaciones (109 variantes de secuencias) del gen TNFRSF1A que pueden producir el desarrollo de la enfermedad3.

La relación entre las mutaciones y el fenotipo de la enfermedad está poco clara, debido a que existe mucha heterogeneidad entre las distintas mutaciones, así como entre pacientes con la misma mutación17.

No obstante, se sabe que algunas mutaciones se asocian con formas más leves de la enfermedad. Por ejemplo, la sustitución R92Q en la mayoría de los casos produce un curso de enfermedad mucho más leve que en los pacientes con una mutación estructural del gen18,19.

Probablemente quedan mutaciones en el gen TNFRSF1A por describir. Hay muchos pacientes que cumplen todas las características clínicas de un TRAPS, pero no presentan ninguna de las mutaciones descritas hasta el momento20,21.

Se ha publicado una revisión acerca de todas las manifestaciones cutáneas que pueden observarse en el TRAPS22 dentro de las que se encuentran: placas migratorias, erupciones cutáneas, urticaria, eritema similar a una erisipela, placas edematosas, edema periorbitario y/o conjuntivitis. Las lesiones cutáneas acostumbran a describirse como dolorosas debido a la mialgia subyacente. La histología de las lesiones cutáneas no es específica. El hallazgo más característico es un infiltrado dérmico de linfocitos y monocitos. En el estudio inmunohistoquímico el infiltrado consiste en células CD3+, CD4+, CD8+, CD68+, CD79a− y CD20−. Ninguna de las biopsias ha mostrado vasculitis leucocitoclástica ni granulomatosa, ni macrófagos multinucleados.

Parece claro que debe solicitarse un análisis genético a los pacientes que presenten los síntomas principales de este síndrome. El problema surge en pacientes que presentan únicamente algunos de los posibles síntomas del TRAPS. Por ejemplo, ya se han descrito casos de pacientes con TRAPS en los que la única manifestación era una pericarditis recurrente23.

Existe un estudio realizado en 131 pacientes con pericarditis aguda recurrente24 en el que se observó que el TRAPS era la causa de este proceso en el 6% de los casos estudiados. Los autores concluyeron que los pacientes con pericarditis aguda recurrente en los que hay que sospechar un TRAPS (y por tanto, solicitar un análisis genético) son aquellos con historia familiar de pericarditis o de síndromes de fiebre periódica, con pobre respuesta a colchicina, con recurrencias tras el primer año del diagnóstico o durante el tratamiento con colchicina25, así como los pacientes que requieren agentes inmunosupresores para controlar la enfermedad.

También se ha descrito una mutación V20A que provoca síntomas gastrointestinales periódicos (náuseas, vómitos, diarrea y fatiga extrema) sin otras manifestaciones (ni fiebre, ni artralgias, ni lesiones cutáneas) de TRAPS26.

Se sabe que la señalización del TNF está implicada en la fisiopatología de la esclerosis múltiple. La mutación R92Q en el gen TNFR1 es un factor de riesgo genético para el desarrollo de esclerosis múltiple. Se han descrito pacientes con esclerosis múltiple y la mutación R92Q que además presentan síntomas de TRAPS. Esta mutación parece ser un factor de riesgo genético para ambas enfermedades. Una alteración en la señalización TNF-TNFR provocaría un incremento de las señales proinflamatorias, y el fenotipo clínico final vendría determinado por otros factores genéticos o ambientales no identificados todavía27–29.

Se ha encontrado en un niño una mutación del TNFR1 no descrita previamente que provoca síntomas de TRAPS y de síndrome hiperIgD30.

También se ha descrito un paciente con una mutación en el gen del TRAPS y otra en el gen que provoca la FMF. El fenotipo de su enfermedad era una mezcla de los 2 procesos patológicos31.

En cuanto al tratamiento, la complejidad de la patogénesis del TRAPS se sugiere por la cantidad de tipos diferentes de tratamientos que han sido utilizados con un grado variable de éxito17.

La colchicina puede potenciar el efecto de los corticoides para controlar las crisis, y su uso en los periodos asintomáticos podría disminuir el riesgo de amiloidosis. Los antiinflamatorios no esteroideos se usan para atenuar los síntomas8,32.

Los corticoides a dosis mayores de 20mg al día permiten controlar la clínica a corto plazo. Sin embargo, la aparición de tolerancia y dependencia hace que, con el tiempo, se necesite asociar dosis de AINE33.

Etanercept, administrado a dosis de 25mg 2 veces por semana de forma subcutánea, ha demostrado acortar la duración del brote y disminuir la frecuencia, permitiendo reducir las dosis de corticoides34–36. No obstante, el beneficio obtenido con etanercept es variable y, en ocasiones, no es sostenido37. Se ha descrito que este tratamiento puede revertir el síndrome nefrótico provocado por la amiloidosis en un paciente con TRAPS, pero no disminuye la cantidad de amiloide depositado38.

Los pacientes con TRAPS no deben ser tratados con el anticuerpo monoclonal anti TNF infliximab, ya que pueden inducirse reacciones inflamatorias paradójicas39,40. Al parecer adalimumab también puede provocar estas reacciones inflamatorias paradójicas37. No obstante, hay casos descritos de pacientes con TRAPS que han presentado una respuesta muy satisfactoria a infliximab41. Se postula que el grado de respuesta a infliximab y el desarrollo de reacciones inflamatorias paradójicas pueden depender del tipo de mutación de cada paciente.

Más recientemente, anakinra, un antagonista recombinante del receptor de IL-1ha mostrado unos resultados prometedores para el tratamiento del TRAPS42–44, particularmente en pacientes que no responden a etanercept45. Sin embargo, ya se ha publicado un estudio en el que se observa falta de respuesta a anakinra en pacientes con TRAPS con la mutación T50M (en estos pacientes ya había fallado previamente el tratamiento con etanercept)46.

Se ha descrito la respuesta de un paciente con TRAPS a tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor celular de la IL-6. Con este tratamiento se consiguió abortar un brote agudo y se previnieron nuevos brotes. No obstante, permanecieron elevados los niveles de IL-1a y IL847.

Hay un caso descrito de mejoría en un paciente con TRAPS con tratamiento con moxifloxacino, aunque esta mejoría no se observó en otros 3 pacientes a los que se les administró la medicación37. No se sabe si moxifloxacino fue útil porque eliminó los antígenos bacterianos o por sus efectos antiinflamatorios48.

Debido al riesgo de amiloidosis es fundamental diagnosticar a los pacientes con TRAPS.

Los dermatólogos debemos conocer este síndrome, ya que una gran proporción de pacientes pueden ser diagnosticados gracias a sus síntomas cutáneos.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.