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generando una respuesta inflamatoria frente a estos&#46; En las enfermedades autoinflamatorias esta secreci&#243;n de citocinas ocurre en ausencia de est&#237;mulos pat&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varias enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas en las que ya se ha identificado el gen causante y que tienen un patr&#243;n de herencia mendeliana&#46; Este grupo de enfermedades se ha dividido en varios subgrupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ndromes hereditarios de fiebre peri&#243;dica constituyen el subgrupo m&#225;s importante dentro de las enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas&#46; Engloban 2 enfermedades con un patr&#243;n de herencia recesiva &#40;la fiebre mediterr&#225;nea familiar &#91;FMF&#93; y el s&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peri&#243;dica &#91;HIDS&#93;&#41;&#44; y una entidad con herencia dominante &#40;el s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral &#91;TRAPS&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os el inter&#233;s de los m&#233;dicos de distintas especialidades por las enfermedades autoinflamatorias est&#225; creciendo de forma exponencial&#44; as&#237; como la investigaci&#243;n sobre ellas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n se resumen y comentan los nuevos datos acerca del TRAPS publicados en los &#250;ltimos 5 a&#241;os&#46; Para realizarla hemos introducido en el buscador de Pubmed la palabra TRAPS&#46; Hemos encontrado 8&#46;221 art&#237;culos&#44; pero comprobamos que algunos de ellos no corresponden a esta enfermedad&#46; Al introducir las palabras &#171;TRAPS TNF receptor&#187; aparecieron 179 art&#237;culos&#46; Se seleccionaron los publicados en los 5 &#250;ltimos a&#241;os &#40;78 art&#237;culos en total&#41;&#46; Tambi&#233;n se revisaron las referencias m&#225;s importantes de los art&#237;culos seleccionados anteriormente&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1982 se describi&#243; una familia de origen n&#243;rdico que presentaba episodios de fiebre prolongada&#44; dolor abdominal&#44; mialgias&#44; eritema cut&#225;neo migratorio&#44; conjuntivitis y&#47;o edema periorbitario&#46; A este cuadro se le denomin&#243; &#171;fiebre hiberniana&#187; en contraposici&#243;n a la fiebre mediterr&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1999 se descubrieron 6 mutaciones con cambio de amino&#225;cidos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;missense&#41;</span> en el gen que codifica el receptor 1 del factor de necrosis tumoral &#40;TNFR1&#41;&#44; ubicado en el cromosoma 12p&#44; en los afectados por esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tras este descubrimiento se acu&#241;&#243; el acr&#243;nimo TRAPS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome&#41;</span>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los primeros casos se describieron en poblaci&#243;n irlandesa y centroeuropea&#44; se han comunicado tambi&#233;n casos en poblaciones de todo el mundo&#44; incluida la poblaci&#243;n espa&#241;ola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La distribuci&#243;n por sexos tiende a ser 1&#58;1&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas m&#225;s importantes del TRAPS se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas en el TRAPS aparecen&#44; de media&#44; hacia los 3 a&#241;os &#40;edad preescolar&#41;&#46; Los ataques suelen ser prolongados &#40;duran hasta 3 semanas&#41; y se repiten con una cadencia variable&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; algunos pacientes pueden presentar s&#237;ntomas de forma persistente&#44; con exacerbaciones y atenuaciones en su intensidad&#44; sin claros intervalos asintom&#225;ticos&#46; Algunos pacientes pueden referir determinados factores o situaciones como desencadenantes de los episodios &#40;estr&#233;s f&#237;sico&#44; psicol&#243;gico&#44; ovulaci&#243;n y menstruaci&#243;n&#41; y en algunos casos determinados s&#237;ntomas prodr&#243;micos de las crisis &#40;edema periorbitario&#44; malestar general&#44; cefalea&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes describen los s&#237;ntomas prodr&#243;micos como un comienzo progresivo de dolor muscular profundo&#44; que va en aumento en el curso de 2-3 d&#237;as&#44; hasta alcanzar su m&#225;xima intensidad y que disminuye posteriormente tambi&#233;n de forma progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fiebre est&#225; siempre presente en los casos pedi&#225;tricos&#44; pero puede estar ausente en los adultos&#46; El s&#237;ntoma diferenciador m&#225;s claro del TRAPS es la mialgia&#44; que afecta caracter&#237;sticamente solo a un &#225;rea corporal&#44; variando en intensidad a lo largo de los d&#237;as en los que se establece el ataque<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dichas mialgias son debidas a una fascitis monoc&#237;tica inflamatoria&#44; no a una miositis&#44; raz&#243;n por la cual las concentraciones s&#233;ricas de creatinina y aldolasa suelen ser normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Junto con las mialgias&#44; los pacientes suelen presentar un exantema eritematoso&#44; habitualmente maculopapular&#44; que es migratorio en sentido centr&#237;fugo&#46; Frecuentemente suele adquirir una imagen semejante a una diana&#44; conforme el episodio inflamatorio evoluciona en el tiempo&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las artralgias son muy frecuentes&#44; mientras que la artritis&#44; bien monoarticular u oligoarticular&#44; se presenta en un porcentaje inferior de episodios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones oculares son muy frecuentes &#40;se presentan en m&#225;s del 80&#37; de los casos&#41;&#44; y pueden observarse en forma de conjuntivitis&#44; edema y&#47;o dolor periorbitario &#40;uni o bilateral&#41;&#46; El edema periorbitario puede aparecer de forma prodr&#243;mica&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones digestivas est&#225;n presentes en un elevado porcentaje de pacientes con TRAPS &#40;hasta en el 92&#37;&#41; y habitualmente lo hacen como dolor abdominal&#44; que puede ser secundario a una peritonitis inflamatoria o a una inflamaci&#243;n de los m&#250;sculos de la pared abdominal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frecuentemente los pacientes tienen&#44; adem&#225;s&#44; v&#243;mitos y estre&#241;imiento&#46; Algunos llegan a ser intervenidos por un abdomen agudo&#44; que suele ser debido a una peritonitis inflamatoria est&#233;ril&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otras manifestaciones menos frecuentes como las adenopat&#237;as&#44; el dolor tor&#225;cico &#40;por afectaci&#243;n pleural o por afectaci&#243;n de los m&#250;sculos intercostales&#41; y el dolor y edema testicular&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los pacientes con TRAPS refieren no sentirse completamente bien entre un brote y otro&#46; Quillinan et al&#46; han demostrado que persiste una fascitis y artritis subcl&#237;nica entre los ataques febriles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La complicaci&#243;n m&#225;s grave del TRAPS es la aparici&#243;n de amiloidosis secundaria&#44; como consecuencia de procesos inflamatorios repetidos a lo largo de a&#241;os&#46; Se ha descrito que los pacientes con TRAPS portadores de mutaciones que afectan a los amino&#225;cidos ciste&#237;na&#44; presentan un riesgo de desarrollo de la enfermedad mayor que los portadores de mutaciones en otros amino&#225;cidos &#40;el 24 frente al 2&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; El ri&#241;&#243;n suele ser el primer &#243;rgano afectado y la proteinuria es el signo m&#225;s precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patog&#233;nesis</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios sobre la patog&#233;nesis del TRAPS han demostrado que la se&#241;alizaci&#243;n celular dependiente de TNF es defectuosa&#44; un hallazgo curioso teniendo en cuenta el fenotipo hiperinflamatorio de la enfermedad&#46; Varios estudios indican que la mayor&#237;a de los receptores de TNF mutados nunca llegan a la superficie celular y quedan atrapados en el ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; donde pueden provocar una respuesta inflamatoria intracelular&#44; y por lo tanto dar lugar a la expresi&#243;n constitucional de citocinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito la presencia de niveles elevados de IL-22 en un paciente con TRAPS&#46; Esta citocina derivada de las c&#233;lulas T induce inflamaci&#243;n en el h&#237;gado&#44; el p&#225;ncreas&#44; el intestino y la piel&#46; Tambi&#233;n se han descrito elevaciones de IL-22 en pacientes con psoriasis o pitiriasis rosada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con excepci&#243;n del an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; no existen ex&#225;menes de laboratorio espec&#237;ficos de TRAPS&#46; Durante los episodios existe una intensa reacci&#243;n de fase aguda&#44; con neutrofilia&#44; desviaci&#243;n izquierda&#44; trombocitosis&#44; anemia&#44; incremento de la prote&#237;na C reactiva&#44; de la prote&#237;na s&#233;rica del amiloide y de la velocidad de eritrosedimentaci&#243;n&#46; Puede existir un incremento policlonal de inmunoglobulinas y no se detectan autoanticuerpos&#46; En los per&#237;odos asintom&#225;ticos estas alteraciones tienden a disminuir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el TRAPS suele comenzar en la infancia temprana&#44; se han descrito casos en los que el diagn&#243;stico de esta enfermedad se ha realizado en pacientes adultos&#46; Por lo tanto&#44; no es aconsejable descartar la presencia de este s&#237;ndrome debido &#250;nicamente a la edad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 86 mutaciones &#40;109 variantes de secuencias&#41; del gen TNFRSF1A que pueden producir el desarrollo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre las mutaciones y el fenotipo de la enfermedad est&#225; poco clara&#44; debido a que existe mucha heterogeneidad entre las distintas mutaciones&#44; as&#237; como entre pacientes con la misma mutaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; se sabe que algunas mutaciones se asocian con formas m&#225;s leves de la enfermedad&#46; Por ejemplo&#44; la sustituci&#243;n R92Q en la mayor&#237;a de los casos produce un curso de enfermedad mucho m&#225;s leve que en los pacientes con una mutaci&#243;n estructural del gen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente quedan mutaciones en el gen TNFRSF1A por describir&#46; Hay muchos pacientes que cumplen todas las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de un TRAPS&#44; pero no presentan ninguna de las mutaciones descritas hasta el momento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha publicado una revisi&#243;n acerca de todas las manifestaciones cut&#225;neas que pueden observarse en el TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> dentro de las que se encuentran&#58; placas migratorias&#44; erupciones cut&#225;neas&#44; urticaria&#44; eritema similar a una erisipela&#44; placas edematosas&#44; edema periorbitario y&#47;o conjuntivitis&#46; Las lesiones cut&#225;neas acostumbran a describirse como dolorosas debido a la mialgia subyacente&#46; La histolog&#237;a de las lesiones cut&#225;neas no es espec&#237;fica&#46; El hallazgo m&#225;s caracter&#237;stico es un infiltrado d&#233;rmico de linfocitos y monocitos&#46; En el estudio inmunohistoqu&#237;mico el infiltrado consiste en c&#233;lulas CD3&#43;&#44; CD4&#43;&#44; CD8&#43;&#44; CD68&#43;&#44; CD79a&#8722; y CD20&#8722;&#46; Ninguna de las biopsias ha mostrado vasculitis leucocitocl&#225;stica ni granulomatosa&#44; ni macr&#243;fagos multinucleados&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece claro que debe solicitarse un an&#225;lisis gen&#233;tico a los pacientes que presenten los s&#237;ntomas principales de este s&#237;ndrome&#46; El problema surge en pacientes que presentan &#250;nicamente algunos de los posibles s&#237;ntomas del TRAPS&#46; Por ejemplo&#44; ya se han descrito casos de pacientes con TRAPS en los que la &#250;nica manifestaci&#243;n era una pericarditis recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un estudio realizado en 131 pacientes con pericarditis aguda recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> en el que se observ&#243; que el TRAPS era la causa de este proceso en el 6&#37; de los casos estudiados&#46; Los autores concluyeron que los pacientes con pericarditis aguda recurrente en los que hay que sospechar un TRAPS &#40;y por tanto&#44; solicitar un an&#225;lisis gen&#233;tico&#41; son aquellos con historia familiar de pericarditis o de s&#237;ndromes de fiebre peri&#243;dica&#44; con pobre respuesta a colchicina&#44; con recurrencias tras el primer a&#241;o del diagn&#243;stico o durante el tratamiento con colchicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; as&#237; como los pacientes que requieren agentes inmunosupresores para controlar la enfermedad&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito una mutaci&#243;n V20A que provoca s&#237;ntomas gastrointestinales peri&#243;dicos &#40;n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; diarrea y fatiga extrema&#41; sin otras manifestaciones &#40;ni fiebre&#44; ni artralgias&#44; ni lesiones cut&#225;neas&#41; de TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Asociaci&#243;n del s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral con otras enfermedades</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sabe que la se&#241;alizaci&#243;n del TNF est&#225; implicada en la fisiopatolog&#237;a de la esclerosis m&#250;ltiple&#46; La mutaci&#243;n R92Q en el gen TNFR1 es un factor de riesgo gen&#233;tico para el desarrollo de esclerosis m&#250;ltiple&#46; Se han descrito pacientes con esclerosis m&#250;ltiple y la mutaci&#243;n R92Q que adem&#225;s presentan s&#237;ntomas de TRAPS&#46; Esta mutaci&#243;n parece ser un factor de riesgo gen&#233;tico para ambas enfermedades&#46; Una alteraci&#243;n en la se&#241;alizaci&#243;n TNF-TNFR provocar&#237;a un incremento de las se&#241;ales proinflamatorias&#44; y el fenotipo cl&#237;nico final vendr&#237;a determinado por otros factores gen&#233;ticos o ambientales no identificados todav&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;29</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha encontrado en un ni&#241;o una mutaci&#243;n del TNFR1 no descrita previamente que provoca s&#237;ntomas de TRAPS y de s&#237;ndrome hiperIgD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito un paciente con una mutaci&#243;n en el gen del TRAPS y otra en el gen que provoca la FMF&#46; El fenotipo de su enfermedad era una mezcla de los 2 procesos patol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento&#44; la complejidad de la patog&#233;nesis del TRAPS se sugiere por la cantidad de tipos diferentes de tratamientos que han sido utilizados con un grado variable de &#233;xito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colchicina puede potenciar el efecto de los corticoides para controlar las crisis&#44; y su uso en los periodos asintom&#225;ticos podr&#237;a disminuir el riesgo de amiloidosis&#46; Los antiinflamatorios no esteroideos se usan para atenuar los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los corticoides a dosis mayores de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a permiten controlar la cl&#237;nica a corto plazo&#46; Sin embargo&#44; la aparici&#243;n de tolerancia y dependencia hace que&#44; con el tiempo&#44; se necesite asociar dosis de AINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Etanercept&#44; administrado a dosis de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces por semana de forma subcut&#225;nea&#44; ha demostrado acortar la duraci&#243;n del brote y disminuir la frecuencia&#44; permitiendo reducir las dosis de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#46; No obstante&#44; el beneficio obtenido con etanercept es variable y&#44; en ocasiones&#44; no es sostenido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Se ha descrito que este tratamiento puede revertir el s&#237;ndrome nefr&#243;tico provocado por la amiloidosis en un paciente con TRAPS&#44; pero no disminuye la cantidad de amiloide depositado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con TRAPS no deben ser tratados con el anticuerpo monoclonal anti TNF infliximab&#44; ya que pueden inducirse reacciones inflamatorias parad&#243;jicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; Al parecer adalimumab tambi&#233;n puede provocar estas reacciones inflamatorias parad&#243;jicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; No obstante&#44; hay casos descritos de pacientes con TRAPS que han presentado una respuesta muy satisfactoria a infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Se postula que el grado de respuesta a infliximab y el desarrollo de reacciones inflamatorias parad&#243;jicas pueden depender del tipo de mutaci&#243;n de cada paciente&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; anakinra&#44; un antagonista recombinante del receptor de IL-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha mostrado unos resultados prometedores para el tratamiento del TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#8211;44</span></a>&#44; particularmente en pacientes que no responden a etanercept<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ya se ha publicado un estudio en el que se observa falta de respuesta a anakinra en pacientes con TRAPS con la mutaci&#243;n T50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;en estos pacientes ya hab&#237;a fallado previamente el tratamiento con etanercept&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito la respuesta de un paciente con TRAPS a tocilizumab&#44; un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor celular de la IL-6&#46; Con este tratamiento se consigui&#243; abortar un brote agudo y se previnieron nuevos brotes&#46; No obstante&#44; permanecieron elevados los niveles de IL-1a y IL8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay un caso descrito de mejor&#237;a en un paciente con TRAPS con tratamiento con moxifloxacino&#44; aunque esta mejor&#237;a no se observ&#243; en otros 3 pacientes a los que se les administr&#243; la medicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; No se sabe si moxifloxacino fue &#250;til porque elimin&#243; los ant&#237;genos bacterianos o por sus efectos antiinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al riesgo de amiloidosis es fundamental diagnosticar a los pacientes con TRAPS&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dermat&#243;logos debemos conocer este s&#237;ndrome&#44; ya que una gran proporci&#243;n de pacientes pueden ser diagnosticados gracias a sus s&#237;ntomas cut&#225;neos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndromes peri&#243;dicos asociados a criopirina</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FCAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Muckle-Wells&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome CINCA-NOMID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Granulomatosis sist&#233;micas pedi&#225;tricas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Blau&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sarcoidosis de inicio precoz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otras enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas hereditarias</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome PAPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CRMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Episodios recurrentes de s&#237;ntomas inflamatorios</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mialgia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Eritema macular migratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Edema palpebral o conjuntivitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor tor&#225;cico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Artralgia o sinovitis monoarticular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Episodios que duran m&#225;s de 5 d&#237;as y se presentan cada 2 a 9 meses</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Responden a corticoides pero no a colchicina</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Miembros familiares afectados &#40;no siempre existen&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cualquier grupo &#233;tnico puede estar afectado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 104. Núm. 7.
Páginas 617-622 (septiembre 2013)
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Vol. 104. Núm. 7.
Páginas 617-622 (septiembre 2013)
Novedades en Dermatología
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Novedades en el diagnóstico y tratamiento del síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral
Advances in the Diagnosis and Treatment of Tumor Necrosis Factor Receptor–Associated Periodic Syndrome
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L. Aguado-Gil
Autor para correspondencia
laguado@unav.es

Autor para correspondencia.
, I. Irarrazaval-Armendáriz, M. Pretel-Irazabal
Departamento de Dermatología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España
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Tabla 1. Clasificación de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas hereditarias
Tabla 2. Criterios diagnósticos de síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral
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Resumen

El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) es una rara enfermedad autosómica dominante que forma parte de los síndromes autoinflamatorios. Se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre e inflamación en distintos sitios del organismo, siendo sus principales manifestaciones: las mialgias, el exantema eritematoso migratorio, el edema periorbitario y el dolor abdominal. El diagnóstico se realiza mediante el análisis genético y su pronóstico está determinado por el desarrollo de amiloidosis, secundaria a los episodios inflamatorios repetidos. Los tratamientos más utilizados son los corticoides y los inhibidores del TNF. Durante los últimos años, gracias a un mayor conocimiento de su patogénesis, se han logrado importantes avances en su diagnóstico y tratamiento. Como dermatólogos es importante tener en cuenta que las manifestaciones cutáneas son particularmente importantes en el TRAPS, ya que muchas veces guían al clínico hacia su correcto diagnóstico.

Palabras clave:
Enfermedades autoinflamatorias
Receptor del factor de necrosis tumoral
Síndrome
Síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral
Abstract

Tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome (TRAPS) is a rare autosomal dominant disease included in the group of autoinflammatory syndromes. It is characterized by recurrent episodes of fever and inflammation in different regions of the body. The main clinical manifestations are myalgia, migratory erythematous rash, periorbital edema, and abdominal pain. The diagnosis is reached using gene analysis and prognosis depends on the appearance of amyloidosis secondary to the recurrent episodes of inflammation. Tumor necrosis factor inhibitors and corticosteroids are the most widely used treatments. In recent years, significant advances have been made in the diagnosis and treatment of TRAPS, thanks to a better understanding of its pathogenesis. Dermatologists must be aware that the skin manifestations of TRAPS are particularly important, as they are often diagnostic.

Keywords:
Autoinflammatory diseases
Tumor necrosis factor receptor
Syndrome
Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome
Texto completo
Concepto

Los síndromes autoinflamatorios son un grupo de enfermedades caracterizadas por episodios recurrentes de fiebre, inflamación en sitios localizados del organismo, ausencia de autoanticuerpos y tendencia a la agregación familiar1. Las enfermedades autoinflamatorias provocan distintos tipos de episodios febriles, como la fiebre de origen desconocido, la fiebre periódica y la fiebre recurrente. Por lo tanto, en el diagnóstico diferencial de los episodios febriles las enfermedades autoinflamatorias deben ser consideradas como una posible causa, tras la exclusión de enfermedades infecciosas, malignas y autoinmunes2.

Las citocinas son secretadas por los macrófagos y otras células del sistema inmunológico en respuesta a patógenos, generando una respuesta inflamatoria frente a estos. En las enfermedades autoinflamatorias esta secreción de citocinas ocurre en ausencia de estímulos patógenos3.

Existen varias enfermedades autoinflamatorias sistémicas en las que ya se ha identificado el gen causante y que tienen un patrón de herencia mendeliana. Este grupo de enfermedades se ha dividido en varios subgrupos (tabla 1)4.

Tabla 1.

Clasificación de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas hereditarias

Síndromes hereditarios de fiebre periódica 
Fiebre mediterránea familiar 
Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica (HIDS) 
Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) 
 
Síndromes periódicos asociados a criopirina 
FCAS 
Síndrome de Muckle-Wells 
Síndrome CINCA-NOMID 
 
Granulomatosis sistémicas pediátricas 
Síndrome de Blau 
Sarcoidosis de inicio precoz 
 
Otras enfermedades autoinflamatorias sistémicas hereditarias 
Síndrome PAPA 
CRMO 

CINCA: chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular syndrome; CRMO: chronic recurrent multifocal osteomielitis; FCAS: familial cold-induced autoinflammatory syndrome; NOMID: neonatal-onset multisystemic inflammatory disease, PAPA: pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome.

Los síndromes hereditarios de fiebre periódica constituyen el subgrupo más importante dentro de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas. Engloban 2 enfermedades con un patrón de herencia recesiva (la fiebre mediterránea familiar [FMF] y el síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica [HIDS]), y una entidad con herencia dominante (el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral [TRAPS]).

En los últimos años el interés de los médicos de distintas especialidades por las enfermedades autoinflamatorias está creciendo de forma exponencial, así como la investigación sobre ellas.

En esta revisión se resumen y comentan los nuevos datos acerca del TRAPS publicados en los últimos 5 años. Para realizarla hemos introducido en el buscador de Pubmed la palabra TRAPS. Hemos encontrado 8.221 artículos, pero comprobamos que algunos de ellos no corresponden a esta enfermedad. Al introducir las palabras «TRAPS TNF receptor» aparecieron 179 artículos. Se seleccionaron los publicados en los 5 últimos años (78 artículos en total). También se revisaron las referencias más importantes de los artículos seleccionados anteriormente.

Manifestaciones clínicas

En 1982 se describió una familia de origen nórdico que presentaba episodios de fiebre prolongada, dolor abdominal, mialgias, eritema cutáneo migratorio, conjuntivitis y/o edema periorbitario. A este cuadro se le denominó «fiebre hiberniana» en contraposición a la fiebre mediterránea5.

En 1999 se descubrieron 6 mutaciones con cambio de aminoácidos (missense) en el gen que codifica el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1), ubicado en el cromosoma 12p, en los afectados por esta enfermedad6. Tras este descubrimiento se acuñó el acrónimo TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome).

Aunque los primeros casos se describieron en población irlandesa y centroeuropea, se han comunicado también casos en poblaciones de todo el mundo, incluida la población española7. La distribución por sexos tiende a ser 1:1. Las características clínicas más importantes del TRAPS se muestran en la tabla 2.1

Tabla 2.

Criterios diagnósticos de síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral

Episodios recurrentes de síntomas inflamatorios 
Fiebre 
Dolor abdominal 
Mialgia 
Eritema macular migratorio 
Edema palpebral o conjuntivitis 
Dolor torácico 
Artralgia o sinovitis monoarticular 
 
Episodios que duran más de 5 días y se presentan cada 2 a 9 meses 
Responden a corticoides pero no a colchicina 
Miembros familiares afectados (no siempre existen) 
Cualquier grupo étnico puede estar afectado 

No es necesario que los pacientes cumplan todos los criterios ni hay un número mínimo de criterios necesarios para sospechar la presencia de este síndrome.

Los síntomas en el TRAPS aparecen, de media, hacia los 3 años (edad preescolar). Los ataques suelen ser prolongados (duran hasta 3 semanas) y se repiten con una cadencia variable.

No obstante, algunos pacientes pueden presentar síntomas de forma persistente, con exacerbaciones y atenuaciones en su intensidad, sin claros intervalos asintomáticos. Algunos pacientes pueden referir determinados factores o situaciones como desencadenantes de los episodios (estrés físico, psicológico, ovulación y menstruación) y en algunos casos determinados síntomas prodrómicos de las crisis (edema periorbitario, malestar general, cefalea)8.

Los pacientes describen los síntomas prodrómicos como un comienzo progresivo de dolor muscular profundo, que va en aumento en el curso de 2-3 días, hasta alcanzar su máxima intensidad y que disminuye posteriormente también de forma progresiva9.

La fiebre está siempre presente en los casos pediátricos, pero puede estar ausente en los adultos. El síntoma diferenciador más claro del TRAPS es la mialgia, que afecta característicamente solo a un área corporal, variando en intensidad a lo largo de los días en los que se establece el ataque9.

Dichas mialgias son debidas a una fascitis monocítica inflamatoria, no a una miositis, razón por la cual las concentraciones séricas de creatinina y aldolasa suelen ser normales10.

Junto con las mialgias, los pacientes suelen presentar un exantema eritematoso, habitualmente maculopapular, que es migratorio en sentido centrífugo. Frecuentemente suele adquirir una imagen semejante a una diana, conforme el episodio inflamatorio evoluciona en el tiempo.

Las artralgias son muy frecuentes, mientras que la artritis, bien monoarticular u oligoarticular, se presenta en un porcentaje inferior de episodios8.

Las manifestaciones oculares son muy frecuentes (se presentan en más del 80% de los casos), y pueden observarse en forma de conjuntivitis, edema y/o dolor periorbitario (uni o bilateral). El edema periorbitario puede aparecer de forma prodrómica.

Las manifestaciones digestivas están presentes en un elevado porcentaje de pacientes con TRAPS (hasta en el 92%) y habitualmente lo hacen como dolor abdominal, que puede ser secundario a una peritonitis inflamatoria o a una inflamación de los músculos de la pared abdominal4,8.

Frecuentemente los pacientes tienen, además, vómitos y estreñimiento. Algunos llegan a ser intervenidos por un abdomen agudo, que suele ser debido a una peritonitis inflamatoria estéril.

Existen otras manifestaciones menos frecuentes como las adenopatías, el dolor torácico (por afectación pleural o por afectación de los músculos intercostales) y el dolor y edema testicular.

Muchos de los pacientes con TRAPS refieren no sentirse completamente bien entre un brote y otro. Quillinan et al. han demostrado que persiste una fascitis y artritis subclínica entre los ataques febriles11.

La complicación más grave del TRAPS es la aparición de amiloidosis secundaria, como consecuencia de procesos inflamatorios repetidos a lo largo de años. Se ha descrito que los pacientes con TRAPS portadores de mutaciones que afectan a los aminoácidos cisteína, presentan un riesgo de desarrollo de la enfermedad mayor que los portadores de mutaciones en otros aminoácidos (el 24 frente al 2%, respectivamente). El riñón suele ser el primer órgano afectado y la proteinuria es el signo más precoz8,12.

Patogénesis

Los estudios sobre la patogénesis del TRAPS han demostrado que la señalización celular dependiente de TNF es defectuosa, un hallazgo curioso teniendo en cuenta el fenotipo hiperinflamatorio de la enfermedad. Varios estudios indican que la mayoría de los receptores de TNF mutados nunca llegan a la superficie celular y quedan atrapados en el retículo endoplasmático, donde pueden provocar una respuesta inflamatoria intracelular, y por lo tanto dar lugar a la expresión constitucional de citocinas proinflamatorias13,14.

Se ha descrito la presencia de niveles elevados de IL-22 en un paciente con TRAPS. Esta citocina derivada de las células T induce inflamación en el hígado, el páncreas, el intestino y la piel. También se han descrito elevaciones de IL-22 en pacientes con psoriasis o pitiriasis rosada15.

Diagnóstico

Con excepción del análisis genético, no existen exámenes de laboratorio específicos de TRAPS. Durante los episodios existe una intensa reacción de fase aguda, con neutrofilia, desviación izquierda, trombocitosis, anemia, incremento de la proteína C reactiva, de la proteína sérica del amiloide y de la velocidad de eritrosedimentación. Puede existir un incremento policlonal de inmunoglobulinas y no se detectan autoanticuerpos. En los períodos asintomáticos estas alteraciones tienden a disminuir1,8.

Aunque el TRAPS suele comenzar en la infancia temprana, se han descrito casos en los que el diagnóstico de esta enfermedad se ha realizado en pacientes adultos. Por lo tanto, no es aconsejable descartar la presencia de este síndrome debido únicamente a la edad del paciente16.

Se han descrito 86 mutaciones (109 variantes de secuencias) del gen TNFRSF1A que pueden producir el desarrollo de la enfermedad3.

La relación entre las mutaciones y el fenotipo de la enfermedad está poco clara, debido a que existe mucha heterogeneidad entre las distintas mutaciones, así como entre pacientes con la misma mutación17.

No obstante, se sabe que algunas mutaciones se asocian con formas más leves de la enfermedad. Por ejemplo, la sustitución R92Q en la mayoría de los casos produce un curso de enfermedad mucho más leve que en los pacientes con una mutación estructural del gen18,19.

Probablemente quedan mutaciones en el gen TNFRSF1A por describir. Hay muchos pacientes que cumplen todas las características clínicas de un TRAPS, pero no presentan ninguna de las mutaciones descritas hasta el momento20,21.

Se ha publicado una revisión acerca de todas las manifestaciones cutáneas que pueden observarse en el TRAPS22 dentro de las que se encuentran: placas migratorias, erupciones cutáneas, urticaria, eritema similar a una erisipela, placas edematosas, edema periorbitario y/o conjuntivitis. Las lesiones cutáneas acostumbran a describirse como dolorosas debido a la mialgia subyacente. La histología de las lesiones cutáneas no es específica. El hallazgo más característico es un infiltrado dérmico de linfocitos y monocitos. En el estudio inmunohistoquímico el infiltrado consiste en células CD3+, CD4+, CD8+, CD68+, CD79a− y CD20−. Ninguna de las biopsias ha mostrado vasculitis leucocitoclástica ni granulomatosa, ni macrófagos multinucleados.

Parece claro que debe solicitarse un análisis genético a los pacientes que presenten los síntomas principales de este síndrome. El problema surge en pacientes que presentan únicamente algunos de los posibles síntomas del TRAPS. Por ejemplo, ya se han descrito casos de pacientes con TRAPS en los que la única manifestación era una pericarditis recurrente23.

Existe un estudio realizado en 131 pacientes con pericarditis aguda recurrente24 en el que se observó que el TRAPS era la causa de este proceso en el 6% de los casos estudiados. Los autores concluyeron que los pacientes con pericarditis aguda recurrente en los que hay que sospechar un TRAPS (y por tanto, solicitar un análisis genético) son aquellos con historia familiar de pericarditis o de síndromes de fiebre periódica, con pobre respuesta a colchicina, con recurrencias tras el primer año del diagnóstico o durante el tratamiento con colchicina25, así como los pacientes que requieren agentes inmunosupresores para controlar la enfermedad.

También se ha descrito una mutación V20A que provoca síntomas gastrointestinales periódicos (náuseas, vómitos, diarrea y fatiga extrema) sin otras manifestaciones (ni fiebre, ni artralgias, ni lesiones cutáneas) de TRAPS26.

Asociación del síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral con otras enfermedades

Se sabe que la señalización del TNF está implicada en la fisiopatología de la esclerosis múltiple. La mutación R92Q en el gen TNFR1 es un factor de riesgo genético para el desarrollo de esclerosis múltiple. Se han descrito pacientes con esclerosis múltiple y la mutación R92Q que además presentan síntomas de TRAPS. Esta mutación parece ser un factor de riesgo genético para ambas enfermedades. Una alteración en la señalización TNF-TNFR provocaría un incremento de las señales proinflamatorias, y el fenotipo clínico final vendría determinado por otros factores genéticos o ambientales no identificados todavía27–29.

Se ha encontrado en un niño una mutación del TNFR1 no descrita previamente que provoca síntomas de TRAPS y de síndrome hiperIgD30.

También se ha descrito un paciente con una mutación en el gen del TRAPS y otra en el gen que provoca la FMF. El fenotipo de su enfermedad era una mezcla de los 2 procesos patológicos31.

Tratamiento

En cuanto al tratamiento, la complejidad de la patogénesis del TRAPS se sugiere por la cantidad de tipos diferentes de tratamientos que han sido utilizados con un grado variable de éxito17.

La colchicina puede potenciar el efecto de los corticoides para controlar las crisis, y su uso en los periodos asintomáticos podría disminuir el riesgo de amiloidosis. Los antiinflamatorios no esteroideos se usan para atenuar los síntomas8,32.

Los corticoides a dosis mayores de 20mg al día permiten controlar la clínica a corto plazo. Sin embargo, la aparición de tolerancia y dependencia hace que, con el tiempo, se necesite asociar dosis de AINE33.

Etanercept, administrado a dosis de 25mg 2 veces por semana de forma subcutánea, ha demostrado acortar la duración del brote y disminuir la frecuencia, permitiendo reducir las dosis de corticoides34–36. No obstante, el beneficio obtenido con etanercept es variable y, en ocasiones, no es sostenido37. Se ha descrito que este tratamiento puede revertir el síndrome nefrótico provocado por la amiloidosis en un paciente con TRAPS, pero no disminuye la cantidad de amiloide depositado38.

Los pacientes con TRAPS no deben ser tratados con el anticuerpo monoclonal anti TNF infliximab, ya que pueden inducirse reacciones inflamatorias paradójicas39,40. Al parecer adalimumab también puede provocar estas reacciones inflamatorias paradójicas37. No obstante, hay casos descritos de pacientes con TRAPS que han presentado una respuesta muy satisfactoria a infliximab41. Se postula que el grado de respuesta a infliximab y el desarrollo de reacciones inflamatorias paradójicas pueden depender del tipo de mutación de cada paciente.

Más recientemente, anakinra, un antagonista recombinante del receptor de IL-1ha mostrado unos resultados prometedores para el tratamiento del TRAPS42–44, particularmente en pacientes que no responden a etanercept45. Sin embargo, ya se ha publicado un estudio en el que se observa falta de respuesta a anakinra en pacientes con TRAPS con la mutación T50M (en estos pacientes ya había fallado previamente el tratamiento con etanercept)46.

Se ha descrito la respuesta de un paciente con TRAPS a tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor celular de la IL-6. Con este tratamiento se consiguió abortar un brote agudo y se previnieron nuevos brotes. No obstante, permanecieron elevados los niveles de IL-1a y IL847.

Hay un caso descrito de mejoría en un paciente con TRAPS con tratamiento con moxifloxacino, aunque esta mejoría no se observó en otros 3 pacientes a los que se les administró la medicación37. No se sabe si moxifloxacino fue útil porque eliminó los antígenos bacterianos o por sus efectos antiinflamatorios48.

Conclusiones

Debido al riesgo de amiloidosis es fundamental diagnosticar a los pacientes con TRAPS.

Los dermatólogos debemos conocer este síndrome, ya que una gran proporción de pacientes pueden ser diagnosticados gracias a sus síntomas cutáneos.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

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