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generando una respuesta inflamatoria frente a estos&#46; En las enfermedades autoinflamatorias esta secreci&#243;n de citocinas ocurre en ausencia de est&#237;mulos pat&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varias enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas en las que ya se ha identificado el gen causante y que tienen un patr&#243;n de herencia mendeliana&#46; Este grupo de enfermedades se ha dividido en varios subgrupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ndromes hereditarios de fiebre peri&#243;dica constituyen el subgrupo m&#225;s importante dentro de las enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas&#46; Engloban 2 enfermedades con un patr&#243;n de herencia recesiva &#40;la fiebre mediterr&#225;nea familiar &#91;FMF&#93; y el s&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peri&#243;dica &#91;HIDS&#93;&#41;&#44; y una entidad con herencia dominante &#40;el s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral &#91;TRAPS&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os el inter&#233;s de los m&#233;dicos de distintas especialidades por las enfermedades autoinflamatorias est&#225; creciendo de forma exponencial&#44; as&#237; como la investigaci&#243;n sobre ellas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n se resumen y comentan los nuevos datos acerca del TRAPS publicados en los &#250;ltimos 5 a&#241;os&#46; Para realizarla hemos introducido en el buscador de Pubmed la palabra TRAPS&#46; Hemos encontrado 8&#46;221 art&#237;culos&#44; pero comprobamos que algunos de ellos no corresponden a esta enfermedad&#46; Al introducir las palabras &#171;TRAPS TNF receptor&#187; aparecieron 179 art&#237;culos&#46; Se seleccionaron los publicados en los 5 &#250;ltimos a&#241;os &#40;78 art&#237;culos en total&#41;&#46; Tambi&#233;n se revisaron las referencias m&#225;s importantes de los art&#237;culos seleccionados anteriormente&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1982 se describi&#243; una familia de origen n&#243;rdico que presentaba episodios de fiebre prolongada&#44; dolor abdominal&#44; mialgias&#44; eritema cut&#225;neo migratorio&#44; conjuntivitis y&#47;o edema periorbitario&#46; A este cuadro se le denomin&#243; &#171;fiebre hiberniana&#187; en contraposici&#243;n a la fiebre mediterr&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1999 se descubrieron 6 mutaciones con cambio de amino&#225;cidos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;missense&#41;</span> en el gen que codifica el receptor 1 del factor de necrosis tumoral &#40;TNFR1&#41;&#44; ubicado en el cromosoma 12p&#44; en los afectados por esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tras este descubrimiento se acu&#241;&#243; el acr&#243;nimo TRAPS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome&#41;</span>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los primeros casos se describieron en poblaci&#243;n irlandesa y centroeuropea&#44; se han comunicado tambi&#233;n casos en poblaciones de todo el mundo&#44; incluida la poblaci&#243;n espa&#241;ola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La distribuci&#243;n por sexos tiende a ser 1&#58;1&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas m&#225;s importantes del TRAPS se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas en el TRAPS aparecen&#44; de media&#44; hacia los 3 a&#241;os &#40;edad preescolar&#41;&#46; Los ataques suelen ser prolongados &#40;duran hasta 3 semanas&#41; y se repiten con una cadencia variable&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; algunos pacientes pueden presentar s&#237;ntomas de forma persistente&#44; con exacerbaciones y atenuaciones en su intensidad&#44; sin claros intervalos asintom&#225;ticos&#46; Algunos pacientes pueden referir determinados factores o situaciones como desencadenantes de los episodios &#40;estr&#233;s f&#237;sico&#44; psicol&#243;gico&#44; ovulaci&#243;n y menstruaci&#243;n&#41; y en algunos casos determinados s&#237;ntomas prodr&#243;micos de las crisis &#40;edema periorbitario&#44; malestar general&#44; cefalea&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes describen los s&#237;ntomas prodr&#243;micos como un comienzo progresivo de dolor muscular profundo&#44; que va en aumento en el curso de 2-3 d&#237;as&#44; hasta alcanzar su m&#225;xima intensidad y que disminuye posteriormente tambi&#233;n de forma progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fiebre est&#225; siempre presente en los casos pedi&#225;tricos&#44; pero puede estar ausente en los adultos&#46; El s&#237;ntoma diferenciador m&#225;s claro del TRAPS es la mialgia&#44; que afecta caracter&#237;sticamente solo a un &#225;rea corporal&#44; variando en intensidad a lo largo de los d&#237;as en los que se establece el ataque<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dichas mialgias son debidas a una fascitis monoc&#237;tica inflamatoria&#44; no a una miositis&#44; raz&#243;n por la cual las concentraciones s&#233;ricas de creatinina y aldolasa suelen ser normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Junto con las mialgias&#44; los pacientes suelen presentar un exantema eritematoso&#44; habitualmente maculopapular&#44; que es migratorio en sentido centr&#237;fugo&#46; Frecuentemente suele adquirir una imagen semejante a una diana&#44; conforme el episodio inflamatorio evoluciona en el tiempo&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las artralgias son muy frecuentes&#44; mientras que la artritis&#44; bien monoarticular u oligoarticular&#44; se presenta en un porcentaje inferior de episodios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones oculares son muy frecuentes &#40;se presentan en m&#225;s del 80&#37; de los casos&#41;&#44; y pueden observarse en forma de conjuntivitis&#44; edema y&#47;o dolor periorbitario &#40;uni o bilateral&#41;&#46; El edema periorbitario puede aparecer de forma prodr&#243;mica&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones digestivas est&#225;n presentes en un elevado porcentaje de pacientes con TRAPS &#40;hasta en el 92&#37;&#41; y habitualmente lo hacen como dolor abdominal&#44; que puede ser secundario a una peritonitis inflamatoria o a una inflamaci&#243;n de los m&#250;sculos de la pared abdominal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frecuentemente los pacientes tienen&#44; adem&#225;s&#44; v&#243;mitos y estre&#241;imiento&#46; Algunos llegan a ser intervenidos por un abdomen agudo&#44; que suele ser debido a una peritonitis inflamatoria est&#233;ril&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otras manifestaciones menos frecuentes como las adenopat&#237;as&#44; el dolor tor&#225;cico &#40;por afectaci&#243;n pleural o por afectaci&#243;n de los m&#250;sculos intercostales&#41; y el dolor y edema testicular&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los pacientes con TRAPS refieren no sentirse completamente bien entre un brote y otro&#46; Quillinan et al&#46; han demostrado que persiste una fascitis y artritis subcl&#237;nica entre los ataques febriles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La complicaci&#243;n m&#225;s grave del TRAPS es la aparici&#243;n de amiloidosis secundaria&#44; como consecuencia de procesos inflamatorios repetidos a lo largo de a&#241;os&#46; Se ha descrito que los pacientes con TRAPS portadores de mutaciones que afectan a los amino&#225;cidos ciste&#237;na&#44; presentan un riesgo de desarrollo de la enfermedad mayor que los portadores de mutaciones en otros amino&#225;cidos &#40;el 24 frente al 2&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; El ri&#241;&#243;n suele ser el primer &#243;rgano afectado y la proteinuria es el signo m&#225;s precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patog&#233;nesis</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios sobre la patog&#233;nesis del TRAPS han demostrado que la se&#241;alizaci&#243;n celular dependiente de TNF es defectuosa&#44; un hallazgo curioso teniendo en cuenta el fenotipo hiperinflamatorio de la enfermedad&#46; Varios estudios indican que la mayor&#237;a de los receptores de TNF mutados nunca llegan a la superficie celular y quedan atrapados en el ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; donde pueden provocar una respuesta inflamatoria intracelular&#44; y por lo tanto dar lugar a la expresi&#243;n constitucional de citocinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito la presencia de niveles elevados de IL-22 en un paciente con TRAPS&#46; Esta citocina derivada de las c&#233;lulas T induce inflamaci&#243;n en el h&#237;gado&#44; el p&#225;ncreas&#44; el intestino y la piel&#46; Tambi&#233;n se han descrito elevaciones de IL-22 en pacientes con psoriasis o pitiriasis rosada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con excepci&#243;n del an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; no existen ex&#225;menes de laboratorio espec&#237;ficos de TRAPS&#46; Durante los episodios existe una intensa reacci&#243;n de fase aguda&#44; con neutrofilia&#44; desviaci&#243;n izquierda&#44; trombocitosis&#44; anemia&#44; incremento de la prote&#237;na C reactiva&#44; de la prote&#237;na s&#233;rica del amiloide y de la velocidad de eritrosedimentaci&#243;n&#46; Puede existir un incremento policlonal de inmunoglobulinas y no se detectan autoanticuerpos&#46; En los per&#237;odos asintom&#225;ticos estas alteraciones tienden a disminuir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el TRAPS suele comenzar en la infancia temprana&#44; se han descrito casos en los que el diagn&#243;stico de esta enfermedad se ha realizado en pacientes adultos&#46; Por lo tanto&#44; no es aconsejable descartar la presencia de este s&#237;ndrome debido &#250;nicamente a la edad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 86 mutaciones &#40;109 variantes de secuencias&#41; del gen TNFRSF1A que pueden producir el desarrollo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre las mutaciones y el fenotipo de la enfermedad est&#225; poco clara&#44; debido a que existe mucha heterogeneidad entre las distintas mutaciones&#44; as&#237; como entre pacientes con la misma mutaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; se sabe que algunas mutaciones se asocian con formas m&#225;s leves de la enfermedad&#46; Por ejemplo&#44; la sustituci&#243;n R92Q en la mayor&#237;a de los casos produce un curso de enfermedad mucho m&#225;s leve que en los pacientes con una mutaci&#243;n estructural del gen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente quedan mutaciones en el gen TNFRSF1A por describir&#46; Hay muchos pacientes que cumplen todas las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de un TRAPS&#44; pero no presentan ninguna de las mutaciones descritas hasta el momento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha publicado una revisi&#243;n acerca de todas las manifestaciones cut&#225;neas que pueden observarse en el TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> dentro de las que se encuentran&#58; placas migratorias&#44; erupciones cut&#225;neas&#44; urticaria&#44; eritema similar a una erisipela&#44; placas edematosas&#44; edema periorbitario y&#47;o conjuntivitis&#46; Las lesiones cut&#225;neas acostumbran a describirse como dolorosas debido a la mialgia subyacente&#46; La histolog&#237;a de las lesiones cut&#225;neas no es espec&#237;fica&#46; El hallazgo m&#225;s caracter&#237;stico es un infiltrado d&#233;rmico de linfocitos y monocitos&#46; En el estudio inmunohistoqu&#237;mico el infiltrado consiste en c&#233;lulas CD3&#43;&#44; CD4&#43;&#44; CD8&#43;&#44; CD68&#43;&#44; CD79a&#8722; y CD20&#8722;&#46; Ninguna de las biopsias ha mostrado vasculitis leucocitocl&#225;stica ni granulomatosa&#44; ni macr&#243;fagos multinucleados&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece claro que debe solicitarse un an&#225;lisis gen&#233;tico a los pacientes que presenten los s&#237;ntomas principales de este s&#237;ndrome&#46; El problema surge en pacientes que presentan &#250;nicamente algunos de los posibles s&#237;ntomas del TRAPS&#46; Por ejemplo&#44; ya se han descrito casos de pacientes con TRAPS en los que la &#250;nica manifestaci&#243;n era una pericarditis recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un estudio realizado en 131 pacientes con pericarditis aguda recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> en el que se observ&#243; que el TRAPS era la causa de este proceso en el 6&#37; de los casos estudiados&#46; Los autores concluyeron que los pacientes con pericarditis aguda recurrente en los que hay que sospechar un TRAPS &#40;y por tanto&#44; solicitar un an&#225;lisis gen&#233;tico&#41; son aquellos con historia familiar de pericarditis o de s&#237;ndromes de fiebre peri&#243;dica&#44; con pobre respuesta a colchicina&#44; con recurrencias tras el primer a&#241;o del diagn&#243;stico o durante el tratamiento con colchicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; as&#237; como los pacientes que requieren agentes inmunosupresores para controlar la enfermedad&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito una mutaci&#243;n V20A que provoca s&#237;ntomas gastrointestinales peri&#243;dicos &#40;n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; diarrea y fatiga extrema&#41; sin otras manifestaciones &#40;ni fiebre&#44; ni artralgias&#44; ni lesiones cut&#225;neas&#41; de TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Asociaci&#243;n del s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral con otras enfermedades</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sabe que la se&#241;alizaci&#243;n del TNF est&#225; implicada en la fisiopatolog&#237;a de la esclerosis m&#250;ltiple&#46; La mutaci&#243;n R92Q en el gen TNFR1 es un factor de riesgo gen&#233;tico para el desarrollo de esclerosis m&#250;ltiple&#46; Se han descrito pacientes con esclerosis m&#250;ltiple y la mutaci&#243;n R92Q que adem&#225;s presentan s&#237;ntomas de TRAPS&#46; Esta mutaci&#243;n parece ser un factor de riesgo gen&#233;tico para ambas enfermedades&#46; Una alteraci&#243;n en la se&#241;alizaci&#243;n TNF-TNFR provocar&#237;a un incremento de las se&#241;ales proinflamatorias&#44; y el fenotipo cl&#237;nico final vendr&#237;a determinado por otros factores gen&#233;ticos o ambientales no identificados todav&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;29</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha encontrado en un ni&#241;o una mutaci&#243;n del TNFR1 no descrita previamente que provoca s&#237;ntomas de TRAPS y de s&#237;ndrome hiperIgD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito un paciente con una mutaci&#243;n en el gen del TRAPS y otra en el gen que provoca la FMF&#46; El fenotipo de su enfermedad era una mezcla de los 2 procesos patol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento&#44; la complejidad de la patog&#233;nesis del TRAPS se sugiere por la cantidad de tipos diferentes de tratamientos que han sido utilizados con un grado variable de &#233;xito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colchicina puede potenciar el efecto de los corticoides para controlar las crisis&#44; y su uso en los periodos asintom&#225;ticos podr&#237;a disminuir el riesgo de amiloidosis&#46; Los antiinflamatorios no esteroideos se usan para atenuar los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los corticoides a dosis mayores de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a permiten controlar la cl&#237;nica a corto plazo&#46; Sin embargo&#44; la aparici&#243;n de tolerancia y dependencia hace que&#44; con el tiempo&#44; se necesite asociar dosis de AINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Etanercept&#44; administrado a dosis de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces por semana de forma subcut&#225;nea&#44; ha demostrado acortar la duraci&#243;n del brote y disminuir la frecuencia&#44; permitiendo reducir las dosis de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#46; No obstante&#44; el beneficio obtenido con etanercept es variable y&#44; en ocasiones&#44; no es sostenido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Se ha descrito que este tratamiento puede revertir el s&#237;ndrome nefr&#243;tico provocado por la amiloidosis en un paciente con TRAPS&#44; pero no disminuye la cantidad de amiloide depositado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con TRAPS no deben ser tratados con el anticuerpo monoclonal anti TNF infliximab&#44; ya que pueden inducirse reacciones inflamatorias parad&#243;jicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; Al parecer adalimumab tambi&#233;n puede provocar estas reacciones inflamatorias parad&#243;jicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; No obstante&#44; hay casos descritos de pacientes con TRAPS que han presentado una respuesta muy satisfactoria a infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Se postula que el grado de respuesta a infliximab y el desarrollo de reacciones inflamatorias parad&#243;jicas pueden depender del tipo de mutaci&#243;n de cada paciente&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; anakinra&#44; un antagonista recombinante del receptor de IL-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha mostrado unos resultados prometedores para el tratamiento del TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#8211;44</span></a>&#44; particularmente en pacientes que no responden a etanercept<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ya se ha publicado un estudio en el que se observa falta de respuesta a anakinra en pacientes con TRAPS con la mutaci&#243;n T50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;en estos pacientes ya hab&#237;a fallado previamente el tratamiento con etanercept&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito la respuesta de un paciente con TRAPS a tocilizumab&#44; un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor celular de la IL-6&#46; Con este tratamiento se consigui&#243; abortar un brote agudo y se previnieron nuevos brotes&#46; No obstante&#44; permanecieron elevados los niveles de IL-1a y IL8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay un caso descrito de mejor&#237;a en un paciente con TRAPS con tratamiento con moxifloxacino&#44; aunque esta mejor&#237;a no se observ&#243; en otros 3 pacientes a los que se les administr&#243; la medicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; No se sabe si moxifloxacino fue &#250;til porque elimin&#243; los ant&#237;genos bacterianos o por sus efectos antiinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al riesgo de amiloidosis es fundamental diagnosticar a los pacientes con TRAPS&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dermat&#243;logos debemos conocer este s&#237;ndrome&#44; ya que una gran proporci&#243;n de pacientes pueden ser diagnosticados gracias a sus s&#237;ntomas cut&#225;neos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndromes peri&#243;dicos asociados a criopirina</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FCAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Muckle-Wells&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome CINCA-NOMID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Granulomatosis sist&#233;micas pedi&#225;tricas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Blau&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sarcoidosis de inicio precoz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otras enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas hereditarias</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome PAPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CRMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Episodios recurrentes de s&#237;ntomas inflamatorios</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mialgia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Eritema macular migratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Edema palpebral o conjuntivitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor tor&#225;cico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Artralgia o sinovitis monoarticular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Episodios que duran m&#225;s de 5 d&#237;as y se presentan cada 2 a 9 meses</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Responden a corticoides pero no a colchicina</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Miembros familiares afectados &#40;no siempre existen&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cualquier grupo &#233;tnico puede estar afectado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Novedades en Dermatología
Novedades en el diagnóstico y tratamiento del síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral
Advances in the Diagnosis and Treatment of Tumor Necrosis Factor Receptor–Associated Periodic Syndrome
L. Aguado-Gil
Autor para correspondencia
laguado@unav.es

Autor para correspondencia.
, I. Irarrazaval-Armendáriz, M. Pretel-Irazabal
Departamento de Dermatología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España
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generando una respuesta inflamatoria frente a estos&#46; En las enfermedades autoinflamatorias esta secreci&#243;n de citocinas ocurre en ausencia de est&#237;mulos pat&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varias enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas en las que ya se ha identificado el gen causante y que tienen un patr&#243;n de herencia mendeliana&#46; Este grupo de enfermedades se ha dividido en varios subgrupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ndromes hereditarios de fiebre peri&#243;dica constituyen el subgrupo m&#225;s importante dentro de las enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas&#46; Engloban 2 enfermedades con un patr&#243;n de herencia recesiva &#40;la fiebre mediterr&#225;nea familiar &#91;FMF&#93; y el s&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peri&#243;dica &#91;HIDS&#93;&#41;&#44; y una entidad con herencia dominante &#40;el s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral &#91;TRAPS&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os el inter&#233;s de los m&#233;dicos de distintas especialidades por las enfermedades autoinflamatorias est&#225; creciendo de forma exponencial&#44; as&#237; como la investigaci&#243;n sobre ellas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n se resumen y comentan los nuevos datos acerca del TRAPS publicados en los &#250;ltimos 5 a&#241;os&#46; Para realizarla hemos introducido en el buscador de Pubmed la palabra TRAPS&#46; Hemos encontrado 8&#46;221 art&#237;culos&#44; pero comprobamos que algunos de ellos no corresponden a esta enfermedad&#46; Al introducir las palabras &#171;TRAPS TNF receptor&#187; aparecieron 179 art&#237;culos&#46; Se seleccionaron los publicados en los 5 &#250;ltimos a&#241;os &#40;78 art&#237;culos en total&#41;&#46; Tambi&#233;n se revisaron las referencias m&#225;s importantes de los art&#237;culos seleccionados anteriormente&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1982 se describi&#243; una familia de origen n&#243;rdico que presentaba episodios de fiebre prolongada&#44; dolor abdominal&#44; mialgias&#44; eritema cut&#225;neo migratorio&#44; conjuntivitis y&#47;o edema periorbitario&#46; A este cuadro se le denomin&#243; &#171;fiebre hiberniana&#187; en contraposici&#243;n a la fiebre mediterr&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1999 se descubrieron 6 mutaciones con cambio de amino&#225;cidos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;missense&#41;</span> en el gen que codifica el receptor 1 del factor de necrosis tumoral &#40;TNFR1&#41;&#44; ubicado en el cromosoma 12p&#44; en los afectados por esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tras este descubrimiento se acu&#241;&#243; el acr&#243;nimo TRAPS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome&#41;</span>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los primeros casos se describieron en poblaci&#243;n irlandesa y centroeuropea&#44; se han comunicado tambi&#233;n casos en poblaciones de todo el mundo&#44; incluida la poblaci&#243;n espa&#241;ola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La distribuci&#243;n por sexos tiende a ser 1&#58;1&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas m&#225;s importantes del TRAPS se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas en el TRAPS aparecen&#44; de media&#44; hacia los 3 a&#241;os &#40;edad preescolar&#41;&#46; Los ataques suelen ser prolongados &#40;duran hasta 3 semanas&#41; y se repiten con una cadencia variable&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; algunos pacientes pueden presentar s&#237;ntomas de forma persistente&#44; con exacerbaciones y atenuaciones en su intensidad&#44; sin claros intervalos asintom&#225;ticos&#46; Algunos pacientes pueden referir determinados factores o situaciones como desencadenantes de los episodios &#40;estr&#233;s f&#237;sico&#44; psicol&#243;gico&#44; ovulaci&#243;n y menstruaci&#243;n&#41; y en algunos casos determinados s&#237;ntomas prodr&#243;micos de las crisis &#40;edema periorbitario&#44; malestar general&#44; cefalea&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes describen los s&#237;ntomas prodr&#243;micos como un comienzo progresivo de dolor muscular profundo&#44; que va en aumento en el curso de 2-3 d&#237;as&#44; hasta alcanzar su m&#225;xima intensidad y que disminuye posteriormente tambi&#233;n de forma progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fiebre est&#225; siempre presente en los casos pedi&#225;tricos&#44; pero puede estar ausente en los adultos&#46; El s&#237;ntoma diferenciador m&#225;s claro del TRAPS es la mialgia&#44; que afecta caracter&#237;sticamente solo a un &#225;rea corporal&#44; variando en intensidad a lo largo de los d&#237;as en los que se establece el ataque<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dichas mialgias son debidas a una fascitis monoc&#237;tica inflamatoria&#44; no a una miositis&#44; raz&#243;n por la cual las concentraciones s&#233;ricas de creatinina y aldolasa suelen ser normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Junto con las mialgias&#44; los pacientes suelen presentar un exantema eritematoso&#44; habitualmente maculopapular&#44; que es migratorio en sentido centr&#237;fugo&#46; Frecuentemente suele adquirir una imagen semejante a una diana&#44; conforme el episodio inflamatorio evoluciona en el tiempo&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las artralgias son muy frecuentes&#44; mientras que la artritis&#44; bien monoarticular u oligoarticular&#44; se presenta en un porcentaje inferior de episodios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones oculares son muy frecuentes &#40;se presentan en m&#225;s del 80&#37; de los casos&#41;&#44; y pueden observarse en forma de conjuntivitis&#44; edema y&#47;o dolor periorbitario &#40;uni o bilateral&#41;&#46; El edema periorbitario puede aparecer de forma prodr&#243;mica&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones digestivas est&#225;n presentes en un elevado porcentaje de pacientes con TRAPS &#40;hasta en el 92&#37;&#41; y habitualmente lo hacen como dolor abdominal&#44; que puede ser secundario a una peritonitis inflamatoria o a una inflamaci&#243;n de los m&#250;sculos de la pared abdominal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frecuentemente los pacientes tienen&#44; adem&#225;s&#44; v&#243;mitos y estre&#241;imiento&#46; Algunos llegan a ser intervenidos por un abdomen agudo&#44; que suele ser debido a una peritonitis inflamatoria est&#233;ril&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otras manifestaciones menos frecuentes como las adenopat&#237;as&#44; el dolor tor&#225;cico &#40;por afectaci&#243;n pleural o por afectaci&#243;n de los m&#250;sculos intercostales&#41; y el dolor y edema testicular&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los pacientes con TRAPS refieren no sentirse completamente bien entre un brote y otro&#46; Quillinan et al&#46; han demostrado que persiste una fascitis y artritis subcl&#237;nica entre los ataques febriles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La complicaci&#243;n m&#225;s grave del TRAPS es la aparici&#243;n de amiloidosis secundaria&#44; como consecuencia de procesos inflamatorios repetidos a lo largo de a&#241;os&#46; Se ha descrito que los pacientes con TRAPS portadores de mutaciones que afectan a los amino&#225;cidos ciste&#237;na&#44; presentan un riesgo de desarrollo de la enfermedad mayor que los portadores de mutaciones en otros amino&#225;cidos &#40;el 24 frente al 2&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; El ri&#241;&#243;n suele ser el primer &#243;rgano afectado y la proteinuria es el signo m&#225;s precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patog&#233;nesis</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios sobre la patog&#233;nesis del TRAPS han demostrado que la se&#241;alizaci&#243;n celular dependiente de TNF es defectuosa&#44; un hallazgo curioso teniendo en cuenta el fenotipo hiperinflamatorio de la enfermedad&#46; Varios estudios indican que la mayor&#237;a de los receptores de TNF mutados nunca llegan a la superficie celular y quedan atrapados en el ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; donde pueden provocar una respuesta inflamatoria intracelular&#44; y por lo tanto dar lugar a la expresi&#243;n constitucional de citocinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito la presencia de niveles elevados de IL-22 en un paciente con TRAPS&#46; Esta citocina derivada de las c&#233;lulas T induce inflamaci&#243;n en el h&#237;gado&#44; el p&#225;ncreas&#44; el intestino y la piel&#46; Tambi&#233;n se han descrito elevaciones de IL-22 en pacientes con psoriasis o pitiriasis rosada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con excepci&#243;n del an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; no existen ex&#225;menes de laboratorio espec&#237;ficos de TRAPS&#46; Durante los episodios existe una intensa reacci&#243;n de fase aguda&#44; con neutrofilia&#44; desviaci&#243;n izquierda&#44; trombocitosis&#44; anemia&#44; incremento de la prote&#237;na C reactiva&#44; de la prote&#237;na s&#233;rica del amiloide y de la velocidad de eritrosedimentaci&#243;n&#46; Puede existir un incremento policlonal de inmunoglobulinas y no se detectan autoanticuerpos&#46; En los per&#237;odos asintom&#225;ticos estas alteraciones tienden a disminuir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el TRAPS suele comenzar en la infancia temprana&#44; se han descrito casos en los que el diagn&#243;stico de esta enfermedad se ha realizado en pacientes adultos&#46; Por lo tanto&#44; no es aconsejable descartar la presencia de este s&#237;ndrome debido &#250;nicamente a la edad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 86 mutaciones &#40;109 variantes de secuencias&#41; del gen TNFRSF1A que pueden producir el desarrollo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre las mutaciones y el fenotipo de la enfermedad est&#225; poco clara&#44; debido a que existe mucha heterogeneidad entre las distintas mutaciones&#44; as&#237; como entre pacientes con la misma mutaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; se sabe que algunas mutaciones se asocian con formas m&#225;s leves de la enfermedad&#46; Por ejemplo&#44; la sustituci&#243;n R92Q en la mayor&#237;a de los casos produce un curso de enfermedad mucho m&#225;s leve que en los pacientes con una mutaci&#243;n estructural del gen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente quedan mutaciones en el gen TNFRSF1A por describir&#46; Hay muchos pacientes que cumplen todas las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de un TRAPS&#44; pero no presentan ninguna de las mutaciones descritas hasta el momento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha publicado una revisi&#243;n acerca de todas las manifestaciones cut&#225;neas que pueden observarse en el TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> dentro de las que se encuentran&#58; placas migratorias&#44; erupciones cut&#225;neas&#44; urticaria&#44; eritema similar a una erisipela&#44; placas edematosas&#44; edema periorbitario y&#47;o conjuntivitis&#46; Las lesiones cut&#225;neas acostumbran a describirse como dolorosas debido a la mialgia subyacente&#46; La histolog&#237;a de las lesiones cut&#225;neas no es espec&#237;fica&#46; El hallazgo m&#225;s caracter&#237;stico es un infiltrado d&#233;rmico de linfocitos y monocitos&#46; En el estudio inmunohistoqu&#237;mico el infiltrado consiste en c&#233;lulas CD3&#43;&#44; CD4&#43;&#44; CD8&#43;&#44; CD68&#43;&#44; CD79a&#8722; y CD20&#8722;&#46; Ninguna de las biopsias ha mostrado vasculitis leucocitocl&#225;stica ni granulomatosa&#44; ni macr&#243;fagos multinucleados&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece claro que debe solicitarse un an&#225;lisis gen&#233;tico a los pacientes que presenten los s&#237;ntomas principales de este s&#237;ndrome&#46; El problema surge en pacientes que presentan &#250;nicamente algunos de los posibles s&#237;ntomas del TRAPS&#46; Por ejemplo&#44; ya se han descrito casos de pacientes con TRAPS en los que la &#250;nica manifestaci&#243;n era una pericarditis recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un estudio realizado en 131 pacientes con pericarditis aguda recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> en el que se observ&#243; que el TRAPS era la causa de este proceso en el 6&#37; de los casos estudiados&#46; Los autores concluyeron que los pacientes con pericarditis aguda recurrente en los que hay que sospechar un TRAPS &#40;y por tanto&#44; solicitar un an&#225;lisis gen&#233;tico&#41; son aquellos con historia familiar de pericarditis o de s&#237;ndromes de fiebre peri&#243;dica&#44; con pobre respuesta a colchicina&#44; con recurrencias tras el primer a&#241;o del diagn&#243;stico o durante el tratamiento con colchicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; as&#237; como los pacientes que requieren agentes inmunosupresores para controlar la enfermedad&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito una mutaci&#243;n V20A que provoca s&#237;ntomas gastrointestinales peri&#243;dicos &#40;n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; diarrea y fatiga extrema&#41; sin otras manifestaciones &#40;ni fiebre&#44; ni artralgias&#44; ni lesiones cut&#225;neas&#41; de TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Asociaci&#243;n del s&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral con otras enfermedades</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sabe que la se&#241;alizaci&#243;n del TNF est&#225; implicada en la fisiopatolog&#237;a de la esclerosis m&#250;ltiple&#46; La mutaci&#243;n R92Q en el gen TNFR1 es un factor de riesgo gen&#233;tico para el desarrollo de esclerosis m&#250;ltiple&#46; Se han descrito pacientes con esclerosis m&#250;ltiple y la mutaci&#243;n R92Q que adem&#225;s presentan s&#237;ntomas de TRAPS&#46; Esta mutaci&#243;n parece ser un factor de riesgo gen&#233;tico para ambas enfermedades&#46; Una alteraci&#243;n en la se&#241;alizaci&#243;n TNF-TNFR provocar&#237;a un incremento de las se&#241;ales proinflamatorias&#44; y el fenotipo cl&#237;nico final vendr&#237;a determinado por otros factores gen&#233;ticos o ambientales no identificados todav&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;29</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha encontrado en un ni&#241;o una mutaci&#243;n del TNFR1 no descrita previamente que provoca s&#237;ntomas de TRAPS y de s&#237;ndrome hiperIgD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito un paciente con una mutaci&#243;n en el gen del TRAPS y otra en el gen que provoca la FMF&#46; El fenotipo de su enfermedad era una mezcla de los 2 procesos patol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento&#44; la complejidad de la patog&#233;nesis del TRAPS se sugiere por la cantidad de tipos diferentes de tratamientos que han sido utilizados con un grado variable de &#233;xito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colchicina puede potenciar el efecto de los corticoides para controlar las crisis&#44; y su uso en los periodos asintom&#225;ticos podr&#237;a disminuir el riesgo de amiloidosis&#46; Los antiinflamatorios no esteroideos se usan para atenuar los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los corticoides a dosis mayores de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a permiten controlar la cl&#237;nica a corto plazo&#46; Sin embargo&#44; la aparici&#243;n de tolerancia y dependencia hace que&#44; con el tiempo&#44; se necesite asociar dosis de AINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Etanercept&#44; administrado a dosis de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces por semana de forma subcut&#225;nea&#44; ha demostrado acortar la duraci&#243;n del brote y disminuir la frecuencia&#44; permitiendo reducir las dosis de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#46; No obstante&#44; el beneficio obtenido con etanercept es variable y&#44; en ocasiones&#44; no es sostenido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Se ha descrito que este tratamiento puede revertir el s&#237;ndrome nefr&#243;tico provocado por la amiloidosis en un paciente con TRAPS&#44; pero no disminuye la cantidad de amiloide depositado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con TRAPS no deben ser tratados con el anticuerpo monoclonal anti TNF infliximab&#44; ya que pueden inducirse reacciones inflamatorias parad&#243;jicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; Al parecer adalimumab tambi&#233;n puede provocar estas reacciones inflamatorias parad&#243;jicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; No obstante&#44; hay casos descritos de pacientes con TRAPS que han presentado una respuesta muy satisfactoria a infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Se postula que el grado de respuesta a infliximab y el desarrollo de reacciones inflamatorias parad&#243;jicas pueden depender del tipo de mutaci&#243;n de cada paciente&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; anakinra&#44; un antagonista recombinante del receptor de IL-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha mostrado unos resultados prometedores para el tratamiento del TRAPS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#8211;44</span></a>&#44; particularmente en pacientes que no responden a etanercept<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ya se ha publicado un estudio en el que se observa falta de respuesta a anakinra en pacientes con TRAPS con la mutaci&#243;n T50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;en estos pacientes ya hab&#237;a fallado previamente el tratamiento con etanercept&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito la respuesta de un paciente con TRAPS a tocilizumab&#44; un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor celular de la IL-6&#46; Con este tratamiento se consigui&#243; abortar un brote agudo y se previnieron nuevos brotes&#46; No obstante&#44; permanecieron elevados los niveles de IL-1a y IL8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay un caso descrito de mejor&#237;a en un paciente con TRAPS con tratamiento con moxifloxacino&#44; aunque esta mejor&#237;a no se observ&#243; en otros 3 pacientes a los que se les administr&#243; la medicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; No se sabe si moxifloxacino fue &#250;til porque elimin&#243; los ant&#237;genos bacterianos o por sus efectos antiinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al riesgo de amiloidosis es fundamental diagnosticar a los pacientes con TRAPS&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dermat&#243;logos debemos conocer este s&#237;ndrome&#44; ya que una gran proporci&#243;n de pacientes pueden ser diagnosticados gracias a sus s&#237;ntomas cut&#225;neos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndromes hereditarios de fiebre peri&#243;dica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fiebre mediterr&#225;nea familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peri&#243;dica &#40;HIDS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome peri&#243;dico asociado al receptor del TNF &#40;TRAPS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndromes peri&#243;dicos asociados a criopirina</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome CINCA-NOMID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Granulomatosis sist&#233;micas pedi&#225;tricas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Blau&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otras enfermedades autoinflamatorias sist&#233;micas hereditarias</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome PAPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CRMO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Episodios recurrentes de s&#237;ntomas inflamatorios</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fiebre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor abdominal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mialgia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Eritema macular migratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Edema palpebral o conjuntivitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor tor&#225;cico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Artralgia o sinovitis monoarticular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Episodios que duran m&#225;s de 5 d&#237;as y se presentan cada 2 a 9 meses</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Responden a corticoides pero no a colchicina</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Miembros familiares afectados &#40;no siempre existen&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cualquier grupo &#233;tnico puede estar afectado</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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2022 Julio 153 49 202
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