Actas Dermosifiliogr., 1998;89:613-619

CASOS CLÍNICOS

Necrosis cutánea por heparina: una forma posiblemente fatal de hipersensibilidad a la heparina

ANTONIO CAMPO VOEGELI

JOSÉ GONZALEZ CASTRO

JOSÉ SOLER CARRILLO

LILIANA GOMEZ PRADILLA

J. PIULACHS*

JOSÉ PALOU AYMERICH

CARMEN HERRERO

JOSÉ M.ª MASCARO

Servicios de Dermatología y Cirugía General y Digestiva*. Hospital Clínico y Provincial de Barcelona.

Correspondencia:

ANTONIO CAMPO VOEGELI. Servicio de Dermatología. Hospital Clínico y Provincial. Villarroel, 170. 08036 Barcelona.

Aceptado el 13 de julio de 1998.

Resumen.--La necrosis cutánea por heparina (NH) es una complicación poco frecuente y por ello poco conocida de la administración subcutánea de este fármaco. Es debida a un fenómeno de hipersensibilidad y se cree está desencadenada por la síntesis de anticuerpos antiplaquetarios dependientes de la heparina, que desencadenarían un fenómeno de agregación plaquetar con el consiguiente descenso de la cifra de plaquetas y la producción de lesiones necróticas cutáneas por trombosis vascular. La NH ha sido considerada por algunos autores como una manifestación del síndrome HATT (trombocitopenia y trombosis asociada a heparina), en el cual sí se ha demostrado la existencia de anticuerpos antiplaquetarios.

Presentamos el caso de una paciente de 78 años que tras nueve días de tratamiento con nadroparina cálcica subcutánea presentó un importante descenso en la cifra de plaquetas y desarrolló lesiones necróticas sobre el punto de administración del fármaco. El estudio histológico de una de las lesiones puso de manifiesto una necrosis epidérmica con fenómenos de trombosis y necrosis vascular de la dermis superficial, sin objetivarse vasculitis ni infiltrados perivasculares importantes.

Ante el desarrollo de esta complicación deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento, para evitar el desarrollo de complicaciones trombóticas viscerales.

Palabras clave: Necrosis cutánea inducida por la heparina. Reacción adversa medicamentosa. Trombocitopenia inducida por la heparina (TIH). Síndrome de trombocitopenia y trombosis asociada a heparina (síndrome HATT).

INTRODUCCIÓN

La necrosis cutánea por heparina es una complicación poco frecuente del tratamiento con este fármaco, pero que puede considerarse como un marcador de hipersensibilidad al mismo. Esta hipersensibilidad implica posibles complicaciones fatales en el caso de mantener o readministrar dicho tratamiento. Es debida a un mecanismo inmunológico, suponiéndose, por la cronología y la similitud con otros fenómenos, producidos por la heparina [trombopenia inducida por heparina (HIT) y síndrome de trombocitopenia y trombosis asociadas a heparina(HATT)] en los cuales se ha podido demostrar la existencia de anticuerpos antiplaquetarios, que sería la síntesis de anticuerpos antiplaquetarios dependientes de la heparina lo que desencadenaría el cuadro. La importancia del proceso se basa en su diagnóstico precoz, para proceder de inmediato a la suspensión del citado tratamiento, evitando el desarrollo de complicaciones trombóticas viscerales, que pueden resultar fatales.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Mujer de 78 años de edad, ingresada para tratamiento quirúrgico de un adenocarcinoma intestinal. En el postoperatorio inmediato se inició tratamiento profiláctico antitrombosis con nadroparina cálcica subcutánea (0,3ml = 7.500U AXA IC/24h). En los días posteriores, se observó un descenso en la cifra de plaquetas (de 430.000 a 108.000/ml) y del hematócrito (del 36 al 22%). Tras nueve días de tratamiento, aparecieron en la pared abdominal, a nivel de los puntos de administración de la heparina, lesiones eritematosas, dolorosas, de bordes bien definidos (Fig. 1). Posteriormente las lesiones se extendieron periféricamente y desarrollaron flictenas hemorrágicas y áreas necróticas (Figs. 2 y 3). La biopsia de una lesión cutánea puso de manifiesto la existencia de una marcada necrosis epidérmica con áreas de despegamiento dermoepidérmico y formación de verdaderas ampollas en algunos puntos. A nivel dérmico se observaron fenómenos de trombosis y necrosis vascular superficiales, sin que se evidenciase un infiltrado inflamatorio significativo, ni fenómenos de vasculitis (Figs. 4, 5 y 6).

FIG. 1.--Lesión inicial. Áreas eritematosas dolorosas en cara anterior de abdomen. Se observa una zona necrótica en el centro de la lesión.

FIG. 2.--Progresión de la lesión. Extensión del eritema y crecimiento del área necrótica central.

FIG. 3.--Ampollas serohemáticas secundarias al despegamiento dermoepidérmico en las áreas de necrosis. Patrón livedoide de la lesión en algunas áreas.

FIG. 4.--(Hematoxilina-eosina). Necrosis epidérmica con despegamiento dermoepidérmico. Áreas de púrpura y trombosis de los vasos dérmicos superficiales.

FIG. 5.--(Hematoxilina-eosina). Detalle de los mismos hallazgos histológicos.

FIG. 6.--(Hematoxilina-eosina). Trombosis vascular y necrosis vascular sin depósitos de material fibrinoide.

Con la sospecha clínica de necrosis cutánea inducida por la heparina, se decidió suspender el tratamiento, observándose en las semanas siguientes una recuperación gradual de la cifra de plaquetas y una progresiva cicatrización de las lesiones necróticas (Fig. 7).

FIG. 7.--Cicatriz a los dos meses de suspender el tratamiento.

DISCUSIÓN

Desde que en 1916 McLean descubrió el efecto anticoagulante de la heparina (1, 2) su utilización se ha ido generalizando progresivamente. Coincidiendo con ello, se ha avanzado en el conocimiento de los posibles efectos indeseables derivados de su uso (tabla I). Entre los más frecuentes, y en consecuencia los más conocidos, se encuentran la hemorragia, la alopecia, que se observa hasta en el 50% de los pacientes sometidos a tratamientos prolongados (3), la osteoporosis, los fenómenos de hipersensibilidad (agitación, escalofríos, reacciones urticariformes y anafilaxia) y la trombocitopenia inducida por la heparina (4, 5, 6) (TIH). Esta última es una complicación bien descrita del tratamiento parenteral con esta fármaco, observándose en el 5% de los pacientes que lo reciben (7).

Menos frecuentes, y en consecuencia menos conocidas, son otras reacciones adversas como el síndrome de trombocitopenia y trombosis asociadas a heparina (síndrome HATT) o síndrome de los trombos blancos (white clot syndrome), proceso en el cual se desarrollan trombosis vasculares de extremidades y vísceras (cerebro, pulmón, miocardio). Este síndrome se observa tras la administración endovenosa o subcutánea de heparina. Es una complicación poco frecuente y que puede aparecer en cualquier momento tras desarrollarse una TIH.

La necrosis sobre el punto de administración subcutánea de heparina (NH) fue descrita por primera vez por O''Toole en 1973 (8). El estudio que estableció a este efecto adverso como una verdadera entidad patológica fue el de White y cols. en 1979 (9). La NH es una complicación excepcional de la citada terapia, de la que sólo se habían publicado 17 casos en la literatura inglesa hasta 1993 (10, 11, 12). Es, debido a su baja frecuencia, menos conocida que la necrosis cutánea producida por la warfarina (13). Igualmente poco frecuente, y considerada por algunos autores como una forma de baja expresión de la NH, es la dermatitis en placas por heparina (14).

La NH es una necrosis por infarto de la piel situada sobre el punto de administración del citado anticoagulante, y es debida a un fenómeno paradójico de agregación plaquetaria inducido por la heparina. En lo referente a la patogenia del proceso, White y cols. (9) demostraron una agregación plaquetaria in vitro inducida por la heparina al utilizar el suero de cinco pacientes con este cuadro. Supusieron que la necrosis era el resultado de una trombosis vascular secundaria a una agregación plaquetar similar, pero inducida in vivo por este mismo fármaco. Además adelantaron la teoría de que esta agregación plaquetar estaba mediada inmunológicamente. La alta concentración de heparina alrededor de los vasos de la zona de administración, produciría su trombosis y la necrosis isquémica de la piel de dicha área.

La NH se suele desarrollar entre 6 y 15 días después de iniciar el tratamiento, intervalo que se reduce a tan sólo tres en aquellos pacientes que ya habían sido tratados previamente con el fármaco. Este intervalo apoya la teoría, de que la NH estaría producida por un mecanismo inmunológico basado en la producción de anticuerpos, posiblemente dirigidos contra las plaquetas y que serían heparinadependientes. Las plaquetas activadas por la unión a dichos anticuerpos liberarían factores de agregación plaquetaria, que determinarían la formación de trombos de plaquetas y fibrina. Esta agregación plaquetaria sería la responsable inicialmente del descenso del recuento de plaquetas y posteriormente del desarrollo de lesiones cutáneas necróticas por la trombosis vascular.

Algunos autores sostienen que la NH es una manifestación local del síndrome HATT. Dicha afirmación resulta comprensible si tenemos en cuenta que una de las complicaciones que se pueden derivar del mantenimiento del tratamiento con heparina una vez desarrollada la necrosis cutánea es el desarrollo de trombosis viscerales, que son en todo superponibles a las que se describen en el citado síndrome. En el síndrome HATT y en la TIH se ha demostrado la existencia de anticuerpos antiplaquetarios dependientes de la heparina en el suero de los pacientes. Estos anticuerpos sólo son capaces de inducir la agregación plaquetaria en presencia de heparina (13). Esto sugiere que el anticuerpo estaría dirigido contra complejos heparina-plaqueta, o que la heparina induciría cambios conformacionales en los antígenos de la membrana de estas células (15).

En definitiva, por la cronología del proceso y por su aparente relación con la TIH y el síndrome HATT, habría suficientes datos para suponer un origen también inmunológico de la NH. En los pacientes con TIH se ha podido evidenciar depósitos anormales de IgG, IgA e IgM en células endoteliales. Este depósito podría ser un factor que contribuiría a aumentar el riesgo de trombosis (16, 17). No obstante, como sólo un pequeño número de individuos con TIH desarrollan complicaciones trombóticas, se supone que el daño endotelial debe ser también necesario para el desarrollo de las complicaciones trombóticas (17, 18).

El cuadro clínico se inicia con lesiones en los puntos donde los días previos se ha administrado subcutáneamente la heparina. De forma excepcional, la NH se ha descrito a distancia del punto de administración de heparina (13, 19). También se han descrito casos de necrosis cutánea tras la administración endovenosa de heparina, si bien al utilizar esta vía de administración, es más frecuente que se desarrollen los fenómenos trombóticos viscerales característicos del síndrome HATT, que lesiones cutáneas necróticas aisladas.

Las lesiones se presentan inicialmente como máculas eritematosas o hemorrágicas, perfectamente delimitadas, dolorosas, que en los sucesivos días se induran. Posteriormente las lesiones se necrosan, desarrollando escaras y ampollas serosanguinolentas, tensas y dolorosas, y evolucionan hacia la necrosis franca de la piel y del tejido celular subcutáneo. Además de lesiones francamente necróticas, estos pacientes pueden presentar otras abortivas en forma de lesiones eritematosas o cianóticas.

En el estudio anatomopatológico de las lesiones, se suelen observar áreas de necrosis epidérmica y ampollas subepidérmicas. En la dermis se observan fenómenos de trombosis vascular, de predominio fibrino-plaquetario, iguales a los observados a nivel visceral en el síndrome HATT. Estas trombosis determinan áreas de necrosis vascular, sin que sean evidentes ni fenómenos de vasculitis ni infiltrados inflamatorios perivasculares evidentes. En los vasos del tejido celular subcutáneo pueden observarse fenómenos trombóticos, superponibles a los observados en la dermis.

El diagnóstico de la NH es fundamentalmente clínico, pero el estudio anatomopatológico de las lesiones es fundamental para su confirmación. También se puede recurrir a técnicas de laboratorio, como la demostración in vitro de la agregación plaquetar inducida por la heparina mediante suero del paciente (20, 21).

El diagnóstico diferencial se establece, por el aspecto clínico de las lesiones, con la necrosis cutánea secundaria al tratamiento con warfarina (22) (tabla II), con la celulitis en el punto de administración de heparina y con la dermatitis en placas por heparina.

A pesar de ser un efecto indeseado poco frecuente, la necrosis por warfarina es más conocida que la secundaria a heparina. Ya White y cols. (9) observaron que ambos procesos eran clínica e histológicamente indiferenciables. Patogénicamente existen diferencias entre ambos procesos. La necrosis cutánea por cumarínicos es atribuida a un desequilibrio entre factores pro y anticoagulantes, que se considera debido a una reducción de los niveles de proteína C al iniciar el tratamiento. En los días posteriores se restablece el balance entre estos factores, desapareciendo el riesgo de nuevas trombosis. Es por ello que, a diferencia de lo que ocurre con la heparina, ante el desarrollo de necrosis cutánea en pacientes en tratamiento con cumarínicos, no es indispensable suspender la medicación. Otra diferencia, en este caso epidemiológica, es el hecho de que en el 90% de los casos la necrosis por cumarínicos se observa en mujeres (23).

La dermatitis en placas por heparina se presenta como lesiones en placas eritematosas induradas, que frecuentemente se hacen edematosas y equimóticas, asociándose a sintomatología local (prurito y quemazón) y que se desarrollan igualmente sobre los puntos de administración del fármaco. Clínicamente se diferencia de la NH por la ausencia de fenómenos de necrosis, y a nivel histológico los cambios son los propios de una dermatitis eccematosa. Es una reacción atribuida por algunos autores a un fenómeno de hipersensibilidad retardada, si bien otros sugieren que se trataría de una forma de baja expresión de la NH.

La profilaxis de la NH se basa en: a) Evitar la utilización de heparina de origen pulmonar, sustituyéndola por heparina de mucosa intestinal, puesto que ésta presenta un menor riesgo de inducir trombocitopenia (24); b) la monitorización periódica de la cifra de plaquetas a partir del tercer día de iniciar el tratamiento en todos los pacientes en a los que se les administre heparina. Para evitar el desarrollo de complicaciones trombóticas, se deberá suspender inmediatamente el tratamiento, cuando se desarrolle una trombocitopenia (25), y c) vigilar las manifestaciones cutáneas que sugieran precozmente el inicio de esta complicación. Deben buscarse áreas de livedo o de eritema en las zonas de administración.

Una vez iniciadas las manifestaciones cutáneas de la NH, la actitud debe basarse en la suspensión inmediata del tratamiento, para evitar fenómenos trombóticos fatales, debiéndose desaconsejar el futuro uso de este fármaco. Una vez suspendido el tratamiento, en el caso de que el paciente requiera la anticoagulación, se sustituirá la heparina por otros fármacos como la warfarina, el ácido acetilsalicílico, agentes fibrinolíticos o el dextrano endovenoso. Los corticoides pueden estar indicados como profilaxis de la reacción inmune, pero una vez producida la trombosis, su utilización no está justificada.

En caso de haberse producido áreas necróticas de gran extensión, se procederá al desbridamiento del tejido afecto, pudiendo ser necesaria la práctica de injertos cutáneos.

En lo referente a la evolución del proceso, una vez suspendido el tratamiento con heparina se produce una recuperación rápida de la cifra de plaquetas y una progresiva cicatrización de las lesiones necróticas. Si una vez iniciadas las manifestaciones clínicas de la NH se mantiene el tratamiento, puede producirse desde un incremento en el tamaño y número de las lesiones necróticas, hasta la muerte por fenómenos trombóticos viscerales. Más graves si cabe son las complicaciones (infartos de miocardio y cerebrales, status asmático, etc.) que se pueden derivar de la administración endovenosa de heparina en estos pacientes, fenómeno que se ha observado en ocasiones en que se utilizó esta vía de administración, tras interpretar erróneamente que la necrosis cutánea observada era el resultado de un efecto adverso local.

Abstract.--Heparin-induced skin necrosis is an uncommon adverse reaction of heparin therapy. It seems to be due to a hypersensitivity reaction with production of anti-platelet heparin-dependent antibodies. These antibodies would be responsible of platelet aggregation with secondary platelet count decrease and vascular thrombotic necrosis, producing cutaneous infarction. Some authors consider heparin-induced skin necrosis as a clinical sign of HATT syndrome (heparin associated thrombosis and thrombocytopenia) in which the presence of anti-platelet antibodies has been well recognised.

We report the case of a 78-year-old woman who developed thrombocytopenia and cutaneous necrotic lesions, after nine days of treatment with subcutaneous heparin. The pathological study of one of these lesions showed epidermal necrosis and features of thrombosis and necrosis of dermal vessels.

Heparin therapy should be stopped in all patients with heparin-induced skin necrosis, since visceral, possibly lethal thrombotic complications may develop.

Campo Voegeli A, González Castro J, Soler Carrillo J, Gómez Pradilla L, Piulachs J, Palou Aymerich J, Herrero C, Mascaró JM. Heparin-induced cutaneous necrosis: a type of possibly lethal hipersensitivity to heparin. Actas Dermosifiliogr 1998;89:613-619.

Key words: Heparin-induced skin necrosis. Adverse Reaction. Heparin induced thrombocytopenia (HIT). Syndrome of thrombocytopenia and thrombosis associated to heparin (HATT syndrome).

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