Con más de 50 años de experiencia, y a pesar de la carencia de ensayos adecuados para su valoración, no hay duda de que el metotrexato (MTX) es un fármaco efectivo para el tratamiento de la psoriasis. Sin embargo, y a pesar de las innumerables guías y revisiones de uso de MTX publicadas1–12, su indicación sigue planteando para algunos cierta inseguridad ante el temor por la falta de previsión de potenciales efectos secundarios adversos, lo que lleva en la práctica diaria a variaciones individuales del prescriptor que pueden ser de consideración. Precisamente uno de esos aspectos heterogéneos es el de la utilización de la denominada «dosis de prueba» (ddp) (administración de una dosis menor que la que se espera utilizar posteriormente, en la primera toma del medicamento, para valorar un posible acontecimiento adverso agudo e inesperado).

De forma empírica, la aminopterina fue utilizada por primera vez en 1951 (Gubner R, un internista)13 para el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide. En 1958 se hace referencia a su uso de forma específica en el tratamiento de la psoriasis14. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó en 1972 por primera vez la indicación de MTX para el tratamiento de la psoriasis. Desde la aparición de la aminopterina y del MTX los dermatólogos comenzaron a valorarlos prontamente en la psoriasis. Se ensayaron dosis bisemanales de 50-75mg por vía parenteral15, dosis mínimas diarias unos días seguidos al mes (0,5-0,6mg cada 4-6 horas durante 10 días al mes)16, llegándose incluso a valorar la aplicación tópica directa en las placas de psoriasis17. Tras esta etapa inicial, en 1969 quedó fijada la utilidad de la dosis semanal18, y en 1971 se apuntó la posibilidad de partir la dosis semanal en tres tomas seguidas cada 12 horas (régimen de Weinstein)19. Dicho esquema de administración se ha intentado fundamentar en la farmacología del MTX20, en estudios de cinética celular21 y en la suposición, no demostrada, de que se evitan o reducen los acontecimientos adversos (AA) gastrointestinales. Aunque no se han establecido de forma universal las dosis mínima y máxima se aconseja como rango terapéutico eficaz en psoriasis la administración semanal de 7,5 a 25mg12.

La toxicidad por MTX depende de la concentración extracelular del fármaco alcanzada y del tiempo de exposición al mismo, por lo que para una dosis fija la toxicidad será proporcional al tiempo de exposición. Teóricamente se podría prever la toxicidad por MTX mediante la medición de niveles en sangre del fármaco (niveles superiores a 0,01 mμmol/l después de 10mg i.m. debe hacer sospechar riesgo de toxicidad)22, si bien esta medición no se realiza de forma rutinaria.

La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con el MTX a dosis baja semanal son leves (gastrointestinales y mucocutáneas), aparecen en las primeras 24-48 horas tras su administración, y normalmente no obligan a suspender el tratamiento. Pueden reducirse además en algunos casos ajustando o fraccionando la dosis, bien administrándolo por la noche, por vía subcutánea, o tomando suplementos de ácido fólico23. Un 60% de los pacientes presenta toxicidad gastrointestinal que se manifiesta como estomatitis, náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, indigestión, diarrea, anorexia y pérdida de peso23. De todos ellos, las aftas se relacionan con dosis más altas de MTX y tienen mejor evolución con el aporte de folatos24. La principal toxicidad grave asociada a MTX es órgano específica: hematológica, hepática y pulmonar, con una mortalidad asociada decreciente en ese orden25. Su aparición está asociada frecuentemente a la existencia de factores concomitantes no suficientemente valorados6, acumulación de fármaco o sobredosis, y que debemos tener muy en cuenta al hacer el cribado previo a la indicación individualizada de MTX.

Sin embargo, un perfil similar de efectos adversos pueden aparecer también con otros fármacos, en los que no se plantea ddp. En mi caso, y creo que en el de la mayoría de los dermatólogos, adoptamos la práctica clínica de la ddp de forma heredada de nuestros maestros en nuestros tiempos de residencia, que aceptamos sin ningún espíritu crítico porque, aparentemente, se ampara en la prudencia farmacológica y en el respeto al maestro. ¿Pero y porqué no hacemos ddp con ciclosporina, o con los antiinflamatorios no esteroideos (por cierto estos suelen provocar con más frecuencia efectos adversos), o con tretraciclinas, o con cualquier otro fármaco de los que utilizamos los dermatólogos habitualmente? ¿Quizá sea porque en un momento histórico determinado se empezaron a publicar reacciones de hipersensibilidad en relación con MTX, y no así con ciclosporina? En los estudios y primeras revisiones de series largas de casos no se recogen toxicidades de este tipo, sino las asociadas a dosis altas y/o insuficiencia renal, y en la mayoría de casos en forma de transaminitis transitoria que no obligaban a la suspension del fármaco1,15,16,18,26. Sin embargo, la práctica de la ddp se sigue recogiendo en la mayoría de las guías publicadas, aunque yo personalmente no he encontrado constancia documentada y/o ensayada de su utilidad.

De las toxicidades relacionadas con MTX, en mi opinión ninguna de ellas se puede considerar reacción de hipersensibilidad, salvo la neumonitis asociada a MTX. Sin embargo, esta aparece normalmente pasadas varias semanas desde el inicio de su toma (casi siempre después de la introducción de dosis plenas) y, por lo tanto, no se puede evocar una ddp como excusa para evitar esta grave aunque infrecuente toxicidad. Desde un punto de vista teórico incluso deberíamos valorar ddp más en los casos de reintroducción del MTX que en su primera indicación, ya que sería entonces cuando podría esperarse un cuadro de hipersensibilidad alérgica. Curiosamente, cuando se hace reintroducción se asume, en general, que la experiencia previa es suficiente y no se realiza ddp, cuando lo publicado mayoritariamente es la aparición de reacciones anafilactoides a dosis altas y en pacientes que ya habían sido expuestos previamente a MTX.

Las reacciones de hipersensibilidad aguda (¿anafilaxia?, ¿urticaria?, ¿hepatitis tóxica?, ¿aplasia medular?, ¿necrólisis epidérmica tóxica?; ni siquiera disponemos de un catálogo exacto de lo esperable en relación con este fármaco) se han publicado de forma esporádica en la literatura, pero prácticamente en exclusiva en pacientes oncológicos o reumatológicos, con medicación concomitante y con dosis altas de MTX administrado por vía parenteral y, en la inmensa mayoría de casos, tras haber sido expuestos previamente al fármaco27–30. Tras la primera dosis se describen escasísimos casos de estas reacciones, e igualmente en pacientes con patología de base grave distinta de psoriasis y con medicación concomitante (por cierto, con una dosis de prueba de 7,5mg, que provocó una púrpura cutánea transitoria no grave)31. Por tanto, la evidencia disponible sugiere que las reacciones de hipersensibilidad se han descrito mayoritariamente en pacientes que previamente han tomado MTX a dosis altas y que presentan alguna patología oncológica y/o reumatológica, pero no así en el ámbito de uso de MTX a dosis bajas en pacientes con psoriasis. De igual modo, las reacciones de leucopenia o pancitopenia se han descrito sobre todo en pacientes con patología asociada de base (especialmente en hemodiálisis e insuficiencia renal) o por sobredosis.

¿Con que fin se da, entonces, la ddp? En pura argumentación discursiva a su favor debería indicarse con el fin de evocar un posible AA de hipersensibilidad no dosis dependiente, que pueda ser de gravedad, y que podamos anticipar y/o aminorar al dar una dosis pequeña del fármaco. Entiendo que debe excluirse el criterio de prevenir posibles AA que guarden relación con la dosis de acumulación, dado que la ddp está indicada al inicio del tratamiento. En una encuesta que pasé a miembros del Grupo Español de Psoriasis de la AEDV cuando escribimos la Guía de uso de metotrexato en psoriasis12, preguntaba sobre la experiencia de uso de la ddp, entre otras cuestiones, siendo las respuestas muy heterogéneas: unos no la indicaban y otros lo hacían por temor a aplasia medular, temor a hepatitis aguda, a reacción urticarial aguda, «por si acaso aparece alguna reacción inesperada». Ninguno de los encuestados había experimentado ese tipo de reacciones entre sus pacientes.

En mi experiencia, las únicas reacciones inesperadas que he encontrado con el uso de MTX en la psoriasis son la erosión de las placas de psoriasis tras las primeras tomas del medicamento (¿de hipersensibilidad?), que en absoluto es una reacción grave, y cuya única peculiaridad es la de reconocer este fenómeno para no interpretar la falta de respuesta a MTX y subir la dosis tentativamente y la toxicidad aguda por sobredosis (por error de pauta).

¿Y qué dosis se considera ddp? Este es otro aspecto muy variable entre nosotros, tal como comprobé en la encuesta comentada anteriormente (2,5mg/ 5mg/ 7,5mg/ 10mg fueron las dosis elegidas). Varias guías sugieren una ddp de 5 a 10mg, o la reducen a 2,5mg en el «paciente susceptible»10,11. La ficha técnica del preparado oral recomienda realizar una dosis inicial de 7,5mg, y la del preparado inyectable la administración de una dosis de 5 a 10mg32, pero no la definen expresamente como ddp.

¡Pero es que dosis de 7,5mg o mayores ya se sitúan en rango terapéutico (7,5-25mg/semana) para la psoriasis! ¿Es 7,5mg la dosis de prueba cuando se quiere dar 15 o 20mg? ¿Y si quiero dar una dosis de 7,5mg directamente? ¿Cuál es a priori la dosis a la que se llegará? No hay estudios que orienten sobre la dosis óptima teórica, y MTX no se ajusta por peso. Esta prevención de dar dosis bajas tendría más vigencia en pacientes con riesgos basales (por comorbilidad, edad o medicación concomitante).

No se debe confundir el empezar con dosis más bajas con que se esté haciendo una ddp. La primera intención busca encontrar la dosis mínima eficaz (dme), no evitar toxicidades. No es lo mismo dme que ddp. Con la ddp lo que debería evitarse es una toxicidad aguda inmediata que pueda ser grave. Si la reacción es idiosincrásica o de hipersensibilidad, no creo que haya mucha diferencia entre dar 2,5mg, 5mg, 7,5mg o 15mg, puesto que es un problema de farmacogenética individual y de estructura molecular del fármaco. Además, cualquiera de estas dosis es muy inferior a las que se han dado en los casos referidos de hipersensibilidad. Si lo que se quiere evitar es una toxicidad dosis dependiente entonces podría hacerse el planteamiento de la necesidad de la dme. Además, ¿con solo una toma de 2,5mg se puede estar seguro y tranquilo de que no aparecerá tras las segunda, tercera o novena dosis? En el planteamiento de aceptar la ddp como práctica habitual, lo razonable sería, en mi opinión, más bien mantener una dosis baja durante varias tomas semanales, y hablar de «fase de prueba» o «fase de inducción», pero no de ddp.

Yo personalmente no doy dosis de prueba, y mi estándar de dosis inicial es de 15mg en pacientes sin comorbilidades asociadas a un aumento del riesgo asociado a MTX12. A esa dosis inicial no he encontrado toxicidades agudas graves33, y me parece una dosis óptima para valorar la eficacia esperable en la continuación de un paciente con psoriasis. Así se ha sugerido basándose en el subanálisis de los ensayos con fármacos biológicos en los que se incluye brazo comparativo con MTX (comunicación del profesor Reich en el congreso anual de la EADV, Goteborg, 2010)34.

En mi opinión, los aspectos básicos en el manejo de MTX en psoriasis, más que la dosis, son: el cribado basal del paciente y el hacer un seguimiento vigilante clínica y analíticamente tras su inicio, de forma protocolizada, como hemos propuesto12. Ya en las primeras revisiones sobre el uso de aminopterina y MTX en psoriasis se indicaba que las posibles reacciones adversas encontradas se relacionaban con la presencia de insuficiencia renal o hepática, siendo raras las de hipersensibilidad35,36. Cuando se plantea la prescripción de MTX deben valorarse cuidadosamente las contraindicaciones y precauciones especiales de empleo de este medicamento y, desde luego, la existencia en el paciente de alguna contraindicación relativa deberá influir en la elección de la dosis y/ o del esquema de seguimiento y seguridad12. Pero esto supone un manejo normalizado del MTX similar al que hacemos con otros fármacos antipsoriásicos, sin que haya que recurrir al concepto de ddp amparado en un cierto temor, no fundado ni en la experiencia ni en la evidencia.

Quizás toda la polémica radica en la falta de ensayos clínicos aleatorizados. MTX es un fármaco viejo que apareció en «otra epoca». Esta carencia de ensayos clínicos adecuados ya se denunciaba hace décadas37, sin que finalmente se hayan llevado a cabo de una forma extensa y sistematizada, como sí ha ocurrido con ciclosporina y con los biológicos. Por cierto, con estos últimos tampoco se plantea ddp, y sin embargo sí se les reconoce un potencial de AA que pueden ser muy graves.

MTX ha gozado de muchos mitos y temores infundados (grave riesgo de toxicidad hepática o pulmonar, potencial mutagénico, etc.) que se han ido desvaneciendo o aminorando tras décadas de uso de este fármaco38. En cualquier caso, la importancia del tema no radicaría tanto en la discusión sobre la dosis inicial a emplear, sino en la necesidad de valorar al paciente prontamente y evolutivamente tras la indicación de MTX, independientemente de la dosis utilizada de inicio.

En resumen, al hacer la indicación de MTX en psoriasis, en mi opinión deberían contemplarse los conceptos de rango terapéutico, cribado del paciente, dosis de ataque, dosis de mantenimiento y seguimiento del paciente; pero no de la ddp utilizada como temor a lo irreal o desconocido. El MTX ha de recibir el mismo trato médico, farmacológico y de farmacovigilancia que cualquier otro medicamento, y no estar sometido a una sombra de «culpabilidad, sin juicio».