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en la primera toma del medicamento&#44; para valorar un posible acontecimiento adverso agudo e inesperado&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma emp&#237;rica&#44; la aminopterina fue utilizada por primera vez en 1951 &#40;Gubner R&#44; un internista&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> para el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide&#46; En 1958 se hace referencia a su uso de forma espec&#237;fica en el tratamiento de la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; aprob&#243; en 1972 por primera vez la indicaci&#243;n de MTX para el tratamiento de la psoriasis&#46; Desde la aparici&#243;n de la aminopterina y del MTX los dermat&#243;logos comenzaron a valorarlos prontamente en la psoriasis&#46; Se ensayaron dosis bisemanales de 50-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por v&#237;a parenteral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; dosis m&#237;nimas diarias unos d&#237;as seguidos al mes &#40;0&#44;5-0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4-6 horas durante 10 d&#237;as al mes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; lleg&#225;ndose incluso a valorar la aplicaci&#243;n t&#243;pica directa en las placas de psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Tras esta etapa inicial&#44; en 1969 qued&#243; fijada la utilidad de la dosis semanal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; y en 1971 se apunt&#243; la posibilidad de partir la dosis semanal en tres tomas seguidas cada 12 horas &#40;r&#233;gimen de Weinstein&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Dicho esquema de administraci&#243;n se ha intentado fundamentar en la farmacolog&#237;a del MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; en estudios de cin&#233;tica celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y en la suposici&#243;n&#44; no demostrada&#44; de que se evitan o reducen los acontecimientos adversos &#40;AA&#41; gastrointestinales&#46; Aunque no se han establecido de forma universal las dosis m&#237;nima y m&#225;xima se aconseja como rango terap&#233;utico eficaz en psoriasis la administraci&#243;n semanal de 7&#44;5 a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad por MTX depende de la concentraci&#243;n extracelular del f&#225;rmaco alcanzada y del tiempo de exposici&#243;n al mismo&#44; por lo que para una dosis fija la toxicidad ser&#225; proporcional al tiempo de exposici&#243;n&#46; Te&#243;ricamente se podr&#237;a prever la toxicidad por MTX mediante la medici&#243;n de niveles en sangre del f&#225;rmaco &#40;niveles superiores a 0&#44;01 m&#956;mol&#47;l despu&#233;s de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg i&#46;m&#46; debe hacer sospechar riesgo de toxicidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; si bien esta medici&#243;n no se realiza de forma rutinaria&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las reacciones adversas relacionadas con el MTX a dosis baja semanal son leves &#40;gastrointestinales y mucocut&#225;neas&#41;&#44; aparecen en las primeras 24-48 horas tras su administraci&#243;n&#44; y normalmente no obligan a suspender el tratamiento&#46; Pueden reducirse adem&#225;s en algunos casos ajustando o fraccionando la dosis&#44; bien administr&#225;ndolo por la noche&#44; por v&#237;a subcut&#225;nea&#44; o tomando suplementos de &#225;cido f&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Un 60&#37; de los pacientes presenta toxicidad gastrointestinal que se manifiesta como estomatitis&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; dispepsia&#44; dolor abdominal&#44; indigesti&#243;n&#44; diarrea&#44; anorexia y p&#233;rdida de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; De todos ellos&#44; las aftas se relacionan con dosis m&#225;s altas de MTX y tienen mejor evoluci&#243;n con el aporte de folatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La principal toxicidad grave asociada a MTX es &#243;rgano espec&#237;fica&#58; hematol&#243;gica&#44; hep&#225;tica y pulmonar&#44; con una mortalidad asociada decreciente en ese orden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Su aparici&#243;n est&#225; asociada frecuentemente a la existencia de factores concomitantes no suficientemente valorados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; acumulaci&#243;n de f&#225;rmaco o sobredosis&#44; y que debemos tener muy en cuenta al hacer el cribado previo a la indicaci&#243;n individualizada de MTX&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; un perfil similar de efectos adversos pueden aparecer tambi&#233;n con otros f&#225;rmacos&#44; en los que no se plantea ddp&#46; En mi caso&#44; y creo que en el de la mayor&#237;a de los dermat&#243;logos&#44; adoptamos la pr&#225;ctica cl&#237;nica de la ddp de forma heredada de nuestros maestros en nuestros tiempos de residencia&#44; que aceptamos sin ning&#250;n esp&#237;ritu cr&#237;tico porque&#44; aparentemente&#44; se ampara en la prudencia farmacol&#243;gica y en el respeto al maestro&#46; &#191;Pero y porqu&#233; no hacemos ddp con ciclosporina&#44; o con los antiinflamatorios no esteroideos &#40;por cierto estos suelen provocar con m&#225;s frecuencia efectos adversos&#41;&#44; o con tretraciclinas&#44; o con cualquier otro f&#225;rmaco de los que utilizamos los dermat&#243;logos habitualmente&#63; &#191;Quiz&#225; sea porque en un momento hist&#243;rico determinado se empezaron a publicar reacciones de hipersensibilidad en relaci&#243;n con MTX&#44; y no as&#237; con ciclosporina&#63; En los estudios y primeras revisiones de series largas de casos no se recogen toxicidades de este tipo&#44; sino las asociadas a dosis altas y&#47;o insuficiencia renal&#44; y en la mayor&#237;a de casos en forma de transaminitis transitoria que no obligaban a la suspension del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;16&#44;18&#44;26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la pr&#225;ctica de la ddp se sigue recogiendo en la mayor&#237;a de las gu&#237;as publicadas&#44; aunque yo personalmente no he encontrado constancia documentada y&#47;o ensayada de su utilidad&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las toxicidades relacionadas con MTX&#44; en mi opini&#243;n ninguna de ellas se puede considerar reacci&#243;n de hipersensibilidad&#44; salvo la neumonitis asociada a MTX&#46; Sin embargo&#44; esta aparece normalmente pasadas varias semanas desde el inicio de su toma &#40;casi siempre despu&#233;s de la introducci&#243;n de dosis plenas&#41; y&#44; por lo tanto&#44; no se puede evocar una ddp como excusa para evitar esta grave aunque infrecuente toxicidad&#46; Desde un punto de vista te&#243;rico incluso deber&#237;amos valorar ddp m&#225;s en los casos de reintroducci&#243;n del MTX que en su primera indicaci&#243;n&#44; ya que ser&#237;a entonces cuando podr&#237;a esperarse un cuadro de hipersensibilidad al&#233;rgica&#46; Curiosamente&#44; cuando se hace reintroducci&#243;n se asume&#44; en general&#44; que la experiencia previa es suficiente y no se realiza ddp&#44; cuando lo publicado mayoritariamente es la aparici&#243;n de reacciones anafilactoides a dosis altas y en pacientes que ya hab&#237;an sido expuestos previamente a MTX&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones de hipersensibilidad aguda &#40;&#191;anafilaxia&#63;&#44; &#191;urticaria&#63;&#44; &#191;hepatitis t&#243;xica&#63;&#44; &#191;aplasia medular&#63;&#44; &#191;necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica&#63;&#59; ni siquiera disponemos de un cat&#225;logo exacto de lo esperable en relaci&#243;n con este f&#225;rmaco&#41; se han publicado de forma espor&#225;dica en la literatura&#44; pero pr&#225;cticamente en exclusiva en pacientes oncol&#243;gicos o reumatol&#243;gicos&#44; con medicaci&#243;n concomitante y con dosis altas de MTX administrado por v&#237;a parenteral y&#44; en la inmensa mayor&#237;a de casos&#44; tras haber sido expuestos previamente al f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a>&#46; Tras la primera dosis se describen escas&#237;simos casos de estas reacciones&#44; e igualmente en pacientes con patolog&#237;a de base grave distinta de psoriasis y con medicaci&#243;n concomitante &#40;por cierto&#44; con una dosis de prueba de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; que provoc&#243; una p&#250;rpura cut&#225;nea transitoria no grave&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Por tanto&#44; la evidencia disponible sugiere que las reacciones de hipersensibilidad se han descrito mayoritariamente en pacientes que previamente han tomado MTX a dosis altas y que presentan alguna patolog&#237;a oncol&#243;gica y&#47;o reumatol&#243;gica&#44; pero no as&#237; en el &#225;mbito de uso de MTX a dosis bajas en pacientes con psoriasis&#46; De igual modo&#44; las reacciones de leucopenia o pancitopenia se han descrito sobre todo en pacientes con patolog&#237;a asociada de base &#40;especialmente en hemodi&#225;lisis e insuficiencia renal&#41; o por sobredosis&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Con que fin se da&#44; entonces&#44; la ddp&#63; En pura argumentaci&#243;n discursiva a su favor deber&#237;a indicarse con el fin de evocar un posible AA de hipersensibilidad no dosis dependiente&#44; que pueda ser de gravedad&#44; y que podamos anticipar y&#47;o aminorar al dar una dosis peque&#241;a del f&#225;rmaco&#46; Entiendo que debe excluirse el criterio de prevenir posibles AA que guarden relaci&#243;n con la dosis de acumulaci&#243;n&#44; dado que la ddp est&#225; indicada al inicio del tratamiento&#46; En una encuesta que pas&#233; a miembros del Grupo Espa&#241;ol de Psoriasis de la AEDV cuando escribimos la <span class="elsevierStyleItalic">Gu&#237;a de uso de metotrexato en psoriasis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; preguntaba sobre la experiencia de uso de la ddp&#44; entre otras cuestiones&#44; siendo las respuestas muy heterog&#233;neas&#58; unos no la indicaban y otros lo hac&#237;an por temor a aplasia medular&#44; temor a hepatitis aguda&#44; a reacci&#243;n urticarial aguda&#44; &#171;por si acaso aparece alguna reacci&#243;n inesperada&#187;&#46; Ninguno de los encuestados hab&#237;a experimentado ese tipo de reacciones entre sus pacientes&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En mi experiencia&#44; las &#250;nicas reacciones inesperadas que he encontrado con el uso de MTX en la psoriasis son la erosi&#243;n de las placas de psoriasis tras las primeras tomas del medicamento &#40;&#191;de hipersensibilidad&#63;&#41;&#44; que en absoluto es una reacci&#243;n grave&#44; y cuya &#250;nica peculiaridad es la de reconocer este fen&#243;meno para no interpretar la falta de respuesta a MTX y subir la dosis tentativamente y la toxicidad aguda por sobredosis &#40;por error de pauta&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Y qu&#233; dosis se considera ddp&#63; Este es otro aspecto muy variable entre nosotros&#44; tal como comprob&#233; en la encuesta comentada anteriormente &#40;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg fueron las dosis elegidas&#41;&#46; Varias gu&#237;as sugieren una ddp de 5 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; o la reducen a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en el &#171;paciente susceptible&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; La ficha t&#233;cnica del preparado oral recomienda realizar una dosis inicial de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; y la del preparado inyectable la administraci&#243;n de una dosis de 5 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; pero no la definen expresamente como ddp&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#161;Pero es que dosis de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o mayores ya se sit&#250;an en rango terap&#233;utico &#40;7&#44;5-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; para la psoriasis&#33; &#191;Es 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg la dosis de prueba cuando se quiere dar 15 o 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#63; &#191;Y si quiero dar una dosis de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg directamente&#63; &#191;Cu&#225;l es <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> la dosis a la que se llegar&#225;&#63; No hay estudios que orienten sobre la dosis &#243;ptima te&#243;rica&#44; y MTX no se ajusta por peso&#46; Esta prevenci&#243;n de dar dosis bajas tendr&#237;a m&#225;s vigencia en pacientes con riesgos basales &#40;por comorbilidad&#44; edad o medicaci&#243;n concomitante&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se debe confundir el empezar con dosis m&#225;s bajas con que se est&#233; haciendo una ddp&#46; La primera intenci&#243;n busca encontrar la dosis m&#237;nima eficaz &#40;dme&#41;&#44; no evitar toxicidades&#46; No es lo mismo dme que ddp&#46; Con la ddp lo que deber&#237;a evitarse es una toxicidad aguda inmediata que pueda ser grave&#46; Si la reacci&#243;n es idiosincr&#225;sica o de hipersensibilidad&#44; no creo que haya mucha diferencia entre dar 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; puesto que es un problema de farmacogen&#233;tica individual y de estructura molecular del f&#225;rmaco&#46; Adem&#225;s&#44; cualquiera de estas dosis es muy inferior a las que se han dado en los casos referidos de hipersensibilidad&#46; Si lo que se quiere evitar es una toxicidad dosis dependiente entonces podr&#237;a hacerse el planteamiento de la necesidad de la dme&#46; Adem&#225;s&#44; &#191;con solo una toma de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg se puede estar seguro y tranquilo de que no aparecer&#225; tras las segunda&#44; tercera o novena dosis&#63; En el planteamiento de aceptar la ddp como pr&#225;ctica habitual&#44; lo razonable ser&#237;a&#44; en mi opini&#243;n&#44; m&#225;s bien mantener una dosis baja durante varias tomas semanales&#44; y hablar de &#171;fase de prueba&#187; o &#171;fase de inducci&#243;n&#187;&#44; pero no de ddp&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yo personalmente no doy dosis de prueba&#44; y mi est&#225;ndar de dosis inicial es de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en pacientes sin comorbilidades asociadas a un aumento del riesgo asociado a MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; A esa dosis inicial no he encontrado toxicidades agudas graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; y me parece una dosis &#243;ptima para valorar la eficacia esperable en la continuaci&#243;n de un paciente con psoriasis&#46; As&#237; se ha sugerido bas&#225;ndose en el suban&#225;lisis de los ensayos con f&#225;rmacos biol&#243;gicos en los que se incluye brazo comparativo con MTX &#40;comunicaci&#243;n del profesor Reich en el congreso anual de la EADV&#44; Goteborg&#44; 2010&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En mi opini&#243;n&#44; los aspectos b&#225;sicos en el manejo de MTX en psoriasis&#44; m&#225;s que la dosis&#44; son&#58; el cribado basal del paciente y el hacer un seguimiento vigilante cl&#237;nica y anal&#237;ticamente tras su inicio&#44; de forma protocolizada&#44; como hemos propuesto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Ya en las primeras revisiones sobre el uso de aminopterina y MTX en psoriasis se indicaba que las posibles reacciones adversas encontradas se relacionaban con la presencia de insuficiencia renal o hep&#225;tica&#44; siendo raras las de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Cuando se plantea la prescripci&#243;n de MTX deben valorarse cuidadosamente las contraindicaciones y precauciones especiales de empleo de este medicamento y&#44; desde luego&#44; la existencia en el paciente de alguna contraindicaci&#243;n relativa deber&#225; influir en la elecci&#243;n de la dosis y&#47; o del esquema de seguimiento y seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Pero esto supone un manejo normalizado del MTX similar al que hacemos con otros f&#225;rmacos antipsori&#225;sicos&#44; sin que haya que recurrir al concepto de ddp amparado en un cierto temor&#44; no fundado ni en la experiencia ni en la evidencia&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quiz&#225;s toda la pol&#233;mica radica en la falta de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#46; MTX es un f&#225;rmaco viejo que apareci&#243; en &#171;otra epoca&#187;&#46; Esta carencia de ensayos cl&#237;nicos adecuados ya se denunciaba hace d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; sin que finalmente se hayan llevado a cabo de una forma extensa y sistematizada&#44; como s&#237; ha ocurrido con ciclosporina y con los biol&#243;gicos&#46; Por cierto&#44; con estos &#250;ltimos tampoco se plantea ddp&#44; y sin embargo s&#237; se les reconoce un potencial de AA que pueden ser muy graves&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MTX ha gozado de muchos mitos y temores infundados &#40;grave riesgo de toxicidad hep&#225;tica o pulmonar&#44; potencial mutag&#233;nico&#44; etc&#46;&#41; que se han ido desvaneciendo o aminorando tras d&#233;cadas de uso de este f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; la importancia del tema no radicar&#237;a tanto en la discusi&#243;n sobre la dosis inicial a emplear&#44; sino en la necesidad de valorar al paciente prontamente y evolutivamente tras la indicaci&#243;n de MTX&#44; independientemente de la dosis utilizada de inicio&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; al hacer la indicaci&#243;n de MTX en psoriasis&#44; en mi opini&#243;n deber&#237;an contemplarse los conceptos de rango terap&#233;utico&#44; cribado del paciente&#44; dosis de ataque&#44; dosis de mantenimiento y seguimiento del paciente&#59; pero no de la ddp utilizada como temor a lo irreal o desconocido&#46; El MTX ha de recibir el mismo trato m&#233;dico&#44; farmacol&#243;gico y de farmacovigilancia que cualquier otro medicamento&#44; y no estar sometido a una sombra de &#171;culpabilidad&#44; sin juicio&#187;&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor no reconoce ning&#250;n conflicto de intereses en relaci&#243;n con la confecci&#243;n del presente art&#237;culo de opini&#243;n&#46; Sin embargo&#44; el autor ha recibido remuneraci&#243;n econ&#243;mica por colaboraci&#243;n en conferencias&#44; investigaci&#243;n en ensayos cl&#237;nicos o asesor&#237;a cient&#237;fica de los laboratorios Novartis&#44; Leo-Pharma&#44; MSD&#44; Abbott&#44; Pfizer y Janssen-Cilag&#46;</p></span></span>"
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Artículo de opinión
Metotrexato en psoriasis: ¿es necesaria una dosis de prueba?
Methotrexate in Psoriasis: Do We Need to Give a Test Dose?
G. Carretero-Hernández
Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, España
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en la primera toma del medicamento&#44; para valorar un posible acontecimiento adverso agudo e inesperado&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma emp&#237;rica&#44; la aminopterina fue utilizada por primera vez en 1951 &#40;Gubner R&#44; un internista&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> para el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide&#46; En 1958 se hace referencia a su uso de forma espec&#237;fica en el tratamiento de la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; aprob&#243; en 1972 por primera vez la indicaci&#243;n de MTX para el tratamiento de la psoriasis&#46; Desde la aparici&#243;n de la aminopterina y del MTX los dermat&#243;logos comenzaron a valorarlos prontamente en la psoriasis&#46; Se ensayaron dosis bisemanales de 50-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por v&#237;a parenteral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; dosis m&#237;nimas diarias unos d&#237;as seguidos al mes &#40;0&#44;5-0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4-6 horas durante 10 d&#237;as al mes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; lleg&#225;ndose incluso a valorar la aplicaci&#243;n t&#243;pica directa en las placas de psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Tras esta etapa inicial&#44; en 1969 qued&#243; fijada la utilidad de la dosis semanal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; y en 1971 se apunt&#243; la posibilidad de partir la dosis semanal en tres tomas seguidas cada 12 horas &#40;r&#233;gimen de Weinstein&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Dicho esquema de administraci&#243;n se ha intentado fundamentar en la farmacolog&#237;a del MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; en estudios de cin&#233;tica celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y en la suposici&#243;n&#44; no demostrada&#44; de que se evitan o reducen los acontecimientos adversos &#40;AA&#41; gastrointestinales&#46; Aunque no se han establecido de forma universal las dosis m&#237;nima y m&#225;xima se aconseja como rango terap&#233;utico eficaz en psoriasis la administraci&#243;n semanal de 7&#44;5 a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad por MTX depende de la concentraci&#243;n extracelular del f&#225;rmaco alcanzada y del tiempo de exposici&#243;n al mismo&#44; por lo que para una dosis fija la toxicidad ser&#225; proporcional al tiempo de exposici&#243;n&#46; Te&#243;ricamente se podr&#237;a prever la toxicidad por MTX mediante la medici&#243;n de niveles en sangre del f&#225;rmaco &#40;niveles superiores a 0&#44;01 m&#956;mol&#47;l despu&#233;s de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg i&#46;m&#46; debe hacer sospechar riesgo de toxicidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; si bien esta medici&#243;n no se realiza de forma rutinaria&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las reacciones adversas relacionadas con el MTX a dosis baja semanal son leves &#40;gastrointestinales y mucocut&#225;neas&#41;&#44; aparecen en las primeras 24-48 horas tras su administraci&#243;n&#44; y normalmente no obligan a suspender el tratamiento&#46; Pueden reducirse adem&#225;s en algunos casos ajustando o fraccionando la dosis&#44; bien administr&#225;ndolo por la noche&#44; por v&#237;a subcut&#225;nea&#44; o tomando suplementos de &#225;cido f&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Un 60&#37; de los pacientes presenta toxicidad gastrointestinal que se manifiesta como estomatitis&#44; n&#225;useas&#44; v&#243;mitos&#44; dispepsia&#44; dolor abdominal&#44; indigesti&#243;n&#44; diarrea&#44; anorexia y p&#233;rdida de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; De todos ellos&#44; las aftas se relacionan con dosis m&#225;s altas de MTX y tienen mejor evoluci&#243;n con el aporte de folatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La principal toxicidad grave asociada a MTX es &#243;rgano espec&#237;fica&#58; hematol&#243;gica&#44; hep&#225;tica y pulmonar&#44; con una mortalidad asociada decreciente en ese orden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Su aparici&#243;n est&#225; asociada frecuentemente a la existencia de factores concomitantes no suficientemente valorados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; acumulaci&#243;n de f&#225;rmaco o sobredosis&#44; y que debemos tener muy en cuenta al hacer el cribado previo a la indicaci&#243;n individualizada de MTX&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; un perfil similar de efectos adversos pueden aparecer tambi&#233;n con otros f&#225;rmacos&#44; en los que no se plantea ddp&#46; En mi caso&#44; y creo que en el de la mayor&#237;a de los dermat&#243;logos&#44; adoptamos la pr&#225;ctica cl&#237;nica de la ddp de forma heredada de nuestros maestros en nuestros tiempos de residencia&#44; que aceptamos sin ning&#250;n esp&#237;ritu cr&#237;tico porque&#44; aparentemente&#44; se ampara en la prudencia farmacol&#243;gica y en el respeto al maestro&#46; &#191;Pero y porqu&#233; no hacemos ddp con ciclosporina&#44; o con los antiinflamatorios no esteroideos &#40;por cierto estos suelen provocar con m&#225;s frecuencia efectos adversos&#41;&#44; o con tretraciclinas&#44; o con cualquier otro f&#225;rmaco de los que utilizamos los dermat&#243;logos habitualmente&#63; &#191;Quiz&#225; sea porque en un momento hist&#243;rico determinado se empezaron a publicar reacciones de hipersensibilidad en relaci&#243;n con MTX&#44; y no as&#237; con ciclosporina&#63; En los estudios y primeras revisiones de series largas de casos no se recogen toxicidades de este tipo&#44; sino las asociadas a dosis altas y&#47;o insuficiencia renal&#44; y en la mayor&#237;a de casos en forma de transaminitis transitoria que no obligaban a la suspension del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;16&#44;18&#44;26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la pr&#225;ctica de la ddp se sigue recogiendo en la mayor&#237;a de las gu&#237;as publicadas&#44; aunque yo personalmente no he encontrado constancia documentada y&#47;o ensayada de su utilidad&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las toxicidades relacionadas con MTX&#44; en mi opini&#243;n ninguna de ellas se puede considerar reacci&#243;n de hipersensibilidad&#44; salvo la neumonitis asociada a MTX&#46; Sin embargo&#44; esta aparece normalmente pasadas varias semanas desde el inicio de su toma &#40;casi siempre despu&#233;s de la introducci&#243;n de dosis plenas&#41; y&#44; por lo tanto&#44; no se puede evocar una ddp como excusa para evitar esta grave aunque infrecuente toxicidad&#46; Desde un punto de vista te&#243;rico incluso deber&#237;amos valorar ddp m&#225;s en los casos de reintroducci&#243;n del MTX que en su primera indicaci&#243;n&#44; ya que ser&#237;a entonces cuando podr&#237;a esperarse un cuadro de hipersensibilidad al&#233;rgica&#46; Curiosamente&#44; cuando se hace reintroducci&#243;n se asume&#44; en general&#44; que la experiencia previa es suficiente y no se realiza ddp&#44; cuando lo publicado mayoritariamente es la aparici&#243;n de reacciones anafilactoides a dosis altas y en pacientes que ya hab&#237;an sido expuestos previamente a MTX&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones de hipersensibilidad aguda &#40;&#191;anafilaxia&#63;&#44; &#191;urticaria&#63;&#44; &#191;hepatitis t&#243;xica&#63;&#44; &#191;aplasia medular&#63;&#44; &#191;necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica&#63;&#59; ni siquiera disponemos de un cat&#225;logo exacto de lo esperable en relaci&#243;n con este f&#225;rmaco&#41; se han publicado de forma espor&#225;dica en la literatura&#44; pero pr&#225;cticamente en exclusiva en pacientes oncol&#243;gicos o reumatol&#243;gicos&#44; con medicaci&#243;n concomitante y con dosis altas de MTX administrado por v&#237;a parenteral y&#44; en la inmensa mayor&#237;a de casos&#44; tras haber sido expuestos previamente al f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a>&#46; Tras la primera dosis se describen escas&#237;simos casos de estas reacciones&#44; e igualmente en pacientes con patolog&#237;a de base grave distinta de psoriasis y con medicaci&#243;n concomitante &#40;por cierto&#44; con una dosis de prueba de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; que provoc&#243; una p&#250;rpura cut&#225;nea transitoria no grave&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Por tanto&#44; la evidencia disponible sugiere que las reacciones de hipersensibilidad se han descrito mayoritariamente en pacientes que previamente han tomado MTX a dosis altas y que presentan alguna patolog&#237;a oncol&#243;gica y&#47;o reumatol&#243;gica&#44; pero no as&#237; en el &#225;mbito de uso de MTX a dosis bajas en pacientes con psoriasis&#46; De igual modo&#44; las reacciones de leucopenia o pancitopenia se han descrito sobre todo en pacientes con patolog&#237;a asociada de base &#40;especialmente en hemodi&#225;lisis e insuficiencia renal&#41; o por sobredosis&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Con que fin se da&#44; entonces&#44; la ddp&#63; En pura argumentaci&#243;n discursiva a su favor deber&#237;a indicarse con el fin de evocar un posible AA de hipersensibilidad no dosis dependiente&#44; que pueda ser de gravedad&#44; y que podamos anticipar y&#47;o aminorar al dar una dosis peque&#241;a del f&#225;rmaco&#46; Entiendo que debe excluirse el criterio de prevenir posibles AA que guarden relaci&#243;n con la dosis de acumulaci&#243;n&#44; dado que la ddp est&#225; indicada al inicio del tratamiento&#46; En una encuesta que pas&#233; a miembros del Grupo Espa&#241;ol de Psoriasis de la AEDV cuando escribimos la <span class="elsevierStyleItalic">Gu&#237;a de uso de metotrexato en psoriasis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; preguntaba sobre la experiencia de uso de la ddp&#44; entre otras cuestiones&#44; siendo las respuestas muy heterog&#233;neas&#58; unos no la indicaban y otros lo hac&#237;an por temor a aplasia medular&#44; temor a hepatitis aguda&#44; a reacci&#243;n urticarial aguda&#44; &#171;por si acaso aparece alguna reacci&#243;n inesperada&#187;&#46; Ninguno de los encuestados hab&#237;a experimentado ese tipo de reacciones entre sus pacientes&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En mi experiencia&#44; las &#250;nicas reacciones inesperadas que he encontrado con el uso de MTX en la psoriasis son la erosi&#243;n de las placas de psoriasis tras las primeras tomas del medicamento &#40;&#191;de hipersensibilidad&#63;&#41;&#44; que en absoluto es una reacci&#243;n grave&#44; y cuya &#250;nica peculiaridad es la de reconocer este fen&#243;meno para no interpretar la falta de respuesta a MTX y subir la dosis tentativamente y la toxicidad aguda por sobredosis &#40;por error de pauta&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Y qu&#233; dosis se considera ddp&#63; Este es otro aspecto muy variable entre nosotros&#44; tal como comprob&#233; en la encuesta comentada anteriormente &#40;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg fueron las dosis elegidas&#41;&#46; Varias gu&#237;as sugieren una ddp de 5 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; o la reducen a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en el &#171;paciente susceptible&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; La ficha t&#233;cnica del preparado oral recomienda realizar una dosis inicial de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; y la del preparado inyectable la administraci&#243;n de una dosis de 5 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; pero no la definen expresamente como ddp&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#161;Pero es que dosis de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o mayores ya se sit&#250;an en rango terap&#233;utico &#40;7&#44;5-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#41; para la psoriasis&#33; &#191;Es 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg la dosis de prueba cuando se quiere dar 15 o 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#63; &#191;Y si quiero dar una dosis de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg directamente&#63; &#191;Cu&#225;l es <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> la dosis a la que se llegar&#225;&#63; No hay estudios que orienten sobre la dosis &#243;ptima te&#243;rica&#44; y MTX no se ajusta por peso&#46; Esta prevenci&#243;n de dar dosis bajas tendr&#237;a m&#225;s vigencia en pacientes con riesgos basales &#40;por comorbilidad&#44; edad o medicaci&#243;n concomitante&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se debe confundir el empezar con dosis m&#225;s bajas con que se est&#233; haciendo una ddp&#46; La primera intenci&#243;n busca encontrar la dosis m&#237;nima eficaz &#40;dme&#41;&#44; no evitar toxicidades&#46; No es lo mismo dme que ddp&#46; Con la ddp lo que deber&#237;a evitarse es una toxicidad aguda inmediata que pueda ser grave&#46; Si la reacci&#243;n es idiosincr&#225;sica o de hipersensibilidad&#44; no creo que haya mucha diferencia entre dar 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; puesto que es un problema de farmacogen&#233;tica individual y de estructura molecular del f&#225;rmaco&#46; Adem&#225;s&#44; cualquiera de estas dosis es muy inferior a las que se han dado en los casos referidos de hipersensibilidad&#46; Si lo que se quiere evitar es una toxicidad dosis dependiente entonces podr&#237;a hacerse el planteamiento de la necesidad de la dme&#46; Adem&#225;s&#44; &#191;con solo una toma de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg se puede estar seguro y tranquilo de que no aparecer&#225; tras las segunda&#44; tercera o novena dosis&#63; En el planteamiento de aceptar la ddp como pr&#225;ctica habitual&#44; lo razonable ser&#237;a&#44; en mi opini&#243;n&#44; m&#225;s bien mantener una dosis baja durante varias tomas semanales&#44; y hablar de &#171;fase de prueba&#187; o &#171;fase de inducci&#243;n&#187;&#44; pero no de ddp&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yo personalmente no doy dosis de prueba&#44; y mi est&#225;ndar de dosis inicial es de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en pacientes sin comorbilidades asociadas a un aumento del riesgo asociado a MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; A esa dosis inicial no he encontrado toxicidades agudas graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; y me parece una dosis &#243;ptima para valorar la eficacia esperable en la continuaci&#243;n de un paciente con psoriasis&#46; As&#237; se ha sugerido bas&#225;ndose en el suban&#225;lisis de los ensayos con f&#225;rmacos biol&#243;gicos en los que se incluye brazo comparativo con MTX &#40;comunicaci&#243;n del profesor Reich en el congreso anual de la EADV&#44; Goteborg&#44; 2010&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En mi opini&#243;n&#44; los aspectos b&#225;sicos en el manejo de MTX en psoriasis&#44; m&#225;s que la dosis&#44; son&#58; el cribado basal del paciente y el hacer un seguimiento vigilante cl&#237;nica y anal&#237;ticamente tras su inicio&#44; de forma protocolizada&#44; como hemos propuesto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Ya en las primeras revisiones sobre el uso de aminopterina y MTX en psoriasis se indicaba que las posibles reacciones adversas encontradas se relacionaban con la presencia de insuficiencia renal o hep&#225;tica&#44; siendo raras las de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Cuando se plantea la prescripci&#243;n de MTX deben valorarse cuidadosamente las contraindicaciones y precauciones especiales de empleo de este medicamento y&#44; desde luego&#44; la existencia en el paciente de alguna contraindicaci&#243;n relativa deber&#225; influir en la elecci&#243;n de la dosis y&#47; o del esquema de seguimiento y seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Pero esto supone un manejo normalizado del MTX similar al que hacemos con otros f&#225;rmacos antipsori&#225;sicos&#44; sin que haya que recurrir al concepto de ddp amparado en un cierto temor&#44; no fundado ni en la experiencia ni en la evidencia&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quiz&#225;s toda la pol&#233;mica radica en la falta de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#46; MTX es un f&#225;rmaco viejo que apareci&#243; en &#171;otra epoca&#187;&#46; Esta carencia de ensayos cl&#237;nicos adecuados ya se denunciaba hace d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; sin que finalmente se hayan llevado a cabo de una forma extensa y sistematizada&#44; como s&#237; ha ocurrido con ciclosporina y con los biol&#243;gicos&#46; Por cierto&#44; con estos &#250;ltimos tampoco se plantea ddp&#44; y sin embargo s&#237; se les reconoce un potencial de AA que pueden ser muy graves&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MTX ha gozado de muchos mitos y temores infundados &#40;grave riesgo de toxicidad hep&#225;tica o pulmonar&#44; potencial mutag&#233;nico&#44; etc&#46;&#41; que se han ido desvaneciendo o aminorando tras d&#233;cadas de uso de este f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; la importancia del tema no radicar&#237;a tanto en la discusi&#243;n sobre la dosis inicial a emplear&#44; sino en la necesidad de valorar al paciente prontamente y evolutivamente tras la indicaci&#243;n de MTX&#44; independientemente de la dosis utilizada de inicio&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; al hacer la indicaci&#243;n de MTX en psoriasis&#44; en mi opini&#243;n deber&#237;an contemplarse los conceptos de rango terap&#233;utico&#44; cribado del paciente&#44; dosis de ataque&#44; dosis de mantenimiento y seguimiento del paciente&#59; pero no de la ddp utilizada como temor a lo irreal o desconocido&#46; El MTX ha de recibir el mismo trato m&#233;dico&#44; farmacol&#243;gico y de farmacovigilancia que cualquier otro medicamento&#44; y no estar sometido a una sombra de &#171;culpabilidad&#44; sin juicio&#187;&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor no reconoce ning&#250;n conflicto de intereses en relaci&#243;n con la confecci&#243;n del presente art&#237;culo de opini&#243;n&#46; Sin embargo&#44; el autor ha recibido remuneraci&#243;n econ&#243;mica por colaboraci&#243;n en conferencias&#44; investigaci&#243;n en ensayos cl&#237;nicos o asesor&#237;a cient&#237;fica de los laboratorios Novartis&#44; Leo-Pharma&#44; MSD&#44; Abbott&#44; Pfizer y Janssen-Cilag&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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2018 Marzo 2 20 22
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